дексаметазон при лучевой терапии мозга для чего делают

Комплексное лечение метастазов рака легкого в головной мозг

Опубликовано в сборнике Новое в терапии рака легкого (Москва, 2003) Михина З. П., Бычков М. Б., Насхлеташвили Д. Р.

За последние годы все больше появляется публикаций о росте частоты метастазов немелкоклеточного рака легкого в головной мозг, особенно в группах больных, у которых современными методами лечения удается увеличить продолжительность жизни.

Burkes с соавт. (4) предоставил данные исследования, где 65 больных с гистологически верифицированной IIIА (N2) стадией НМРЛ, получали MVP (митомицин С, Винбластин и цисплатин) с последующей операцией. Среди пациентов с рецидивом заболевания у 42% выявлены метастазы в головной мозг, причем у 32% они были единственным проявлением прогрессирования.

Таблица 1
Результаты исследований различных режимов химиотерапии при метастатическом поражении головного мозга у больных НМРЛ

Выживаемость в мес.

Однако в связи с тем, что при мелкоклеточном раке легкого с 80 годов разрабатывается проблема профилактического облучения головного мозга, а появившиеся метастазы высокочувствительны к лучевой и химиотерапии, большее число исследований до настоящего времени осуществляется при данной форме рака (13, 14, 27).

Отличительной особенностью метастазов в головной мозг является их расположение в замкнутом объеме черепной коробки. Рост опухоли с сопутствующим отеком вследствие повышения внутричерепного давления может вызвать смещение ствола мозга и вклинение его в большом затылочном отверстии, приводя к нарушению наиболее важных функций организма (дыхания, сердечно-сосудистой и регуляторной деятельности). Отсутствие лимфатической системы приводит к плохому дренажу мозга, а наличие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) служит «убежищем» для опухолевых клеток и предохраняет их от различных воздействий, что, как считалось ранее, обуславливало неэффективность почти всех химиотерапевтических препаратов (17, 18).

Причина отека головного мозга вторична и обусловлена повышением проницаемости сосудов с последующим выходом жидкости в межклеточное пространство белого вещества.

Дексаметазон предпочтительнее преднизолона и метилпреднизолона из-за его низкой минералкортикоидной активности, пролонгированного действия и быстрого эффекта.

На основании эмпирических данных чаще всего применяется дексаметазон в дозах 10-16 мг в день, но при отсутствии эффекта доза может быть повышена. В идеальном случае, только больные, ответившие на кортикостероиды, могут продолжать их прием длительное время. После исчезновения или смягчения клинических симптомов назначается поддерживающая доза дексаметазона 2-4 мг в сутки. Важно поддерживать уровень доз по возможности наименьшим, так как потенциальными побочными эффектами являются инфекционные осложнения, гипергликемия, системные отеки, кушингоподобное состояние, диспепсия, увеличение веса, миопатия, остеопороз и различные неврологические симптомы (22).

Продолжительность жизни больных при использовании кортикостероидов увеличивается по сравнению с нелеченными пациентами в среднем на один месяц (22, 23).

В результате рандомизированных испытаний создалось мнение, что ПОМ уменьшало частоту метастазов в мозг, но не влияло на выживаемость, и увеличивало число больных с серьезными неврологическими изменениями, которые связывали с лучевым методом. В течение последних лет, роль и риск ПОМ были частично разъяснены двумя крупномасштабными рандомизированными испытаниями и одним мета анализом (27, 29, 30). Эти исследования позволили сделать следующие комментарии:

1) Частота метастазов в мозг без ПОМ увеличилась с увеличением времени наблюдения за больными и достигала 67%;

2) ПОМ уменьшало частоту поражения мозга от 67 % до 40 % при наблюдении за больными 2 года;

3) За этот же срок не отмечено значительных неврологических повреждений от ПОМ, оцененных по РКТ или при неврологических исследованиях и наблюдении за больными;

4) Большинство больных имели неврологические нарушения перед началом ПОМ;

5) Пациенты с полной регрессией первичной опухоли и ПОМ имели увеличение выживаемости на 5,4 % при наблюдении 3 года. Улучшение выживаемости отмечено у больных, у которых метастазы в мозг были единственным местом прогрессирования (31).

Несмотря на положительную оценку роли ПОМ в настоящее время, ряд вопросов все еще остаются нерешенными: оптимальный выбор времени проведения ПОМ, суммарные дозы и возможные лучевые повреждения мозга через 5 лет. Данные мета-анализа и исследования (30, 31) позволили предложить более раннее начало ПОМ и в более высоких дозах, что повысило результативность лечения. Вопрос, касающийся суммарной дозы ПОМ, решается действующим Европейским исследованием.

Продолжаются поиски оптимальных режимов фракционирования и в лечении выявленных метастазов в головной мозг (25, 32, 33, 34, 35). Считается, что причинами недостаточной эффективности и рецидивов метастазов в большинстве случаев (50-75%) являются низкие суммарные дозы, используемые при облучении всего головного мозга.

В последние годы вопрос о совместном действии лекарственного и лучевого метода у больных МРЛ решается не только для первичной опухоли, но и относительно отдаленных метастазов, особенно внутримозговых.

Первые имеющиеся сведения об эффективности различных химиопрепаратов были зачастую противоречивы (36, 37). Применение эндоксана, фторафура и циклофосфана не показало у больных сколько-нибудь заметной регрессии неврологической симптоматики, однако использование винкристина, метотрексата, производных нитрозомочевины и препаратов платины способствовало достижению ремиссии у части больных (38, 39). К тому же такие препараты, как винбластин, 5-фторурацил, циклофосфан, блеомицин, цисплатин, митоксантрон и этопозид обнаруживались в метастатической опухолевой ткани в достаточно высокой концентрации, тогда как их содержание в окружающих нормальных тканях было минимальным. Этот факт позволил предположить, что опухоль каким-то образом позволяет «обходить» ГЭБ, возможно путем неоваскуляризации (Ushio с соавт., 1977). При изучении конкретных препаратов стало ясно, что чувствительность опухоли к препарату более важна, чем его способность проникать в ткани мозга. Исследованиями (38, 40) установлено, что внутримозговые метастазы не отличаются от других метастазов по чувствительности к полихимиотерапии, поэтому желательно определить наиболее эффективные схемы химиотерапии.

В настоящее время проходят клинические испытания ингибиторы топоизомеразы I (топотекан и иринотекан) и таксаны (Таксотер и Таксол). Приводятся сведения об активности топотекана при метастазах МРЛ в головной мозг (50, 51).

Glantz с соавт. (1999), изучали эффективность совместного применения облучения головного мозга (36 Гр за 12 сеансов) и паклитаксела (250 мг/м2 в неделю № 3) по сравнению с только лучевой терапией у 86 пациентов. Пациенты в I группе имели лучшую одногодичную выживаемость (9,6%), но и более высокую токсичность, в основном в виде периферической нейропатии (52).

Таблица 2
Результаты исследований различных режимов химиотерапии при метастатическом поражении головного мозга у больных МРЛ

Источник

Материалы конгрессов и конференций

X РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ И КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАЗОВ
В ГОЛОВНОЙ МОЗГ: ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ, ПЕРСПЕКТИВЫ

З.П. Михина, С.И. Ткачев, О.П. Трофимова, В.С. Данилова, О.П. Извекова,
В.А. Горбунова, М.Б Бычков, Р.Б. Карахан, В.Б. Крат
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Метастатическое поражение головного мозга – серьезное осложнение течения опухолевого процесса, которое отмечается примерно у 50% онкологических больных и чаще всего встречается при раке легкого (34–66%), молочной железы (10–33%), почки, колоректальном раке, меланоме. Пик метастазов приходится на возрастную группу 55-65 лет. В детском возрасте метастазы в мозг возникают чаще при саркоме Юинга, рабдомиосаркоме, нейробластоме и остеогенной саркоме (1, 2).

При подозрении или выявлении метастазов в головной мозг должно проводиться полное общее обследование, и оно особенно показано пациентам с поражением мозга без выявленной первичной опухоли и больным с известным первичным диагнозом рака, у которых была некоторое время ремиссия. Начальная оценка состояния больного с поражением ЦНС должна проводиться с использованием шкалы Карновского или системы ВОЗ. Обе системы позволяют количественно определить функциональное состояние больного, прогнозировать качество и время жизни, определять объем обследования.

Клинический осмотр больного должен включать тщательную пальпацию всех периферических лимфатических узлов, щитовидной железы, молочных желез, выслушивание легких, обследование брюшной и тазовой области, включая яички, ректальное исследование, осмотр всей кожи для выявления меланомы. Следует выяснить жалобы на боли в костях, потому что метастазы в кости и мозг нередко встречаются вместе.

Тщательная неврологическая оценка часто показывает дефициты, которые пациент не сознавал, особенно локальную слабость и умственные изменения. Следует исследовать зрение, которое отражает кортикальную функцию и внутричерепное давление. До 25% больных с метастазами в мозг имеют отек диска зрительного нерва, изолированный паралич VI (отводящего) нерва может быть неправильно истолкован как локальный симптом, хотя он отражает внутричерепную гипертензию.

При подозрении или установления диагноза метастаза в мозг у онкологического больного следует начать терапию с учетом степени тяжести неврологических симптомов. При выраженном внутричерепном давлении с признаками, предполагающими наличие вклинения мозга, или при эпилептическом состоянии показан маннитол 1 г/кг внутривенно и дексаметазон от 32 до 64 мг внутривенно струйно. Поддерживающие дозы маннитола (0.5-2 г/кг) и дексаметазона (4-10 мг в/в) вводятся, разделенные на 4 дозы. При эпилептическом статусе последовательно вводятся противосудорожные препараты: лоразепам от 1 до 4 мг в/в, далее фосфенитоин 20 мг/кг, в/в, фенобарбитал, пропофол, вплоть до общей анестезии, если нет стойкого эффекта.

Дексаметазон – глюкокортикоид, наиболее часто используемый для уменьшения отека мозга. Уменьшение отека с последующим клиническим улучшением обычно наблюдается в пределах 1-2 дней. Стандартный подход у больных с симптомами заключается в подведении высокой начальной дозы, от 16 до 32 мг в/в или в/м с последующим снижением дозы до 4-8 мг в/в или per os. При наступлении устойчивого клинического улучшения следует начать медленное снижение доза дексаметазона до самой низкой эффективной, например, по 2 мг каждые 5-7 дней. Следует не забывать, что длительное использование кортикостероидов связано с высокой частотой побочных эффектов, таких как кандидоз полости рта, повышение кислотности желудка, язвенная болезнь, условно-патогенные инфекционные процессы, отсутствие толерантности к глюкозе или свершившийся диабет, артериальная гипертензия, кушингоидные изменения, нарушения сна, личности, остеопороз, аваскулярный некроз, риск тромбоза глубоких вен. Не рекомендуется использовать кортикостероиды у пациентов с отсутствием или минимальными симптомами (1, 2).

Облучение всего головного мозга в самостоятельном варианте используется у больных с милиарной диссеминацией метастазов, с множественным или ограниченным числом очагов (2-4), но при неблагоприятном прогнозе. Весь мозг облучается при метастазах лимфосарком, мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), герминогенных опухолей, при которых хирургическое лечение проводить нецелесообразно, но лучевая терапия обязательно дополняется химиотерапией, к которой опухоли данных локализаций высоко чувствительны.

WBRT проводится с профилактической целью после хирургического удаления одиночных метастазов или при МРЛ, аденокарциноме легкого, лейкозах, учитывая высокий потенциал интракраниального метастазирования при указанных формах первичной опухоли.

Параллельно с лучевой терапией у больных с одиночными метастазами использовался хирургический метод в самостоятельном варианте. При числе метастазов 2-3 хирургическое лечение считалось противопоказанным (3).

После представленных итогов возникли вопросы относительно роли лучевой терапии: необходима ли вообще лучевая терапия после «полной» резекции одиночного метастаза, должна ли послеоперационная лучевая терапия быть локальной или ее следует проводить в виде WBRT.

Ретроспективные исследования, которые изучали роль послеоперационной лучевой терапии при одном метастазе, не сумели ответить на этот вопрос из-за противоречивых результатов. Четко отмечалась меньшая частота рецидива в зоне операции и в других отделах мозга при использовании WBRT, не было единого мнения о пользе для выживаемости, оставалась высокая вероятность развития поздних лучевых повреждений мозга, снижающих качество жизни больных.

Patchell и соавт. опубликовали результаты рандомизированного исследования, определяющего важность включения WBRT. Больные в общем состоянии >70 баллов по шкале Карновского были рандомизированы после полного удаления единичного метастаза в головном мозге. Для увеличения эффекта и снижения возможного нейрокогнитивного ухудшения использовалась классическая лучевая терапия (СОД 50,4 Гр; РОД 1,8 Гр). Анализа данных показал достоверное уменьшение частоты рецидивов (18% против 70%) и причин смерти от неврологической болезни (14% против 44%) у больных с WBRT после хирургического удаления по сравнению с хирургией в самостоятельном варианте. Однако пользы для выживаемости или функциональной независимости больных отмечено не было. Авторы рекомендовали применять WBRT для уменьшения частоты локальных или новых метастазов в головном мозге и снижения вероятности смерти по неврологическим причинам.

WBRT обычно назначается всем пациентам после резекции 2-3 метастазов, даже, когда послеоперационные исследования (КТ и МРТ) не показывают наличие болезни. Высокая вероятность появления новых метастазов в мозге оправдывает применение WBRT после операции, не смотря на потенциальный риск постлучевых изменений. В настоящее время окончательное решение принимается с учетом полноты резекции очагов, чувствительности опухоли к облучению, наличия экстракраниальных метастазов и прогнозирования длительности выживания.

Оценка больших клинических материалов показала, что приблизительно 50% пациентов с метастазами в мозг умирают от неврологических причин (4). Было высказано предположение, что если подводить к метастазам бoльшие дозы, выживаемость может быть увеличена. Были проверены стратегии по увеличению доз облучения с использованием ускоренной гиперфракционной радиотерапии, брахитерапии, фракционированной стереотаксической радиохирургии и стереотаксической радиохирургии (SRS) в виде одной дозы. В последнем десятилетии наиболее активно использовалась SRS с подведением к опухоли всей дозы за один сеанс с минимальной дозой в нормальной ткани мозга.

SRS радиохирургия использует множество мелких, хорошо коллимированых пучков ионизирующего излучения линейного ускорителя или «гамма-ножа» для уничтожения внутричерепных очагов. Анализ 40 нерандомизированных исследований, включавших 2,697 пациентов и 3,922 метастатических очагов, выявил среднюю частоту непосредственного эффекта в 81% случае при использовании SRS.

Активное внедрение в ряде стран SRS для лечения интракраниальных метастазов позволило высказать сомнения в целесообразности использовании WBRT у пациентов с несколькими метастазами.

В настоящее время продолжаются или уже опубликованы предварительные результаты ряда рандомизированных исследований, касающихся более детальной и ясной оценки роли WBRT в сочетании с радиохирургией. Исследование Aoyama и соавт. (5) было проведено в Японии с участием больных с 1-4 метастазами, состоянием ≥70 баллов по шкале Карновского, размерами метастазов по МРТ ≤3 см, получивших радиохирургию в сочетании или без WBRT. Проведено сравнение в группах в зависимости от числа метастазов (1 против 2-4), вида первичной опухоли (легкое против других опухолей), состояния экстракраниальной болезни (есть – нет). WBRT проводилась по схеме 30 Гр за 10 фракций, дозы SRS уменьшались на 30-40% на краях метастазов в группе WBRT+SRS. Первично изучалась выживаемость, вторично – сохранение системных функций (KRS ≥70%), сохранение неврологического статуса (RTOG, стадия ≤2), время, свободное от новых интракраниальных метастазов, поздние неблагоприятные последствия, причины смерти по определению Patchell, частота локального контроля в области поражения.

Начиная с 80 гг., с внедрением новых диагностических методов (КТ, МРТ), основное внимание уделялось совершенствованию методов диагностики внутримозговых метастазов, определению прогностических групп, разработке методов лечения с учетом прогноза. На основе изучения прогностических факторов 1176 больных исследователи RTOG, используя статистический метод, названный рекурсивным парциальным анализом (RPA), выделили три подгруппы (классы). Рекурсивный класс I включал пациентов до 65 лет, в общем состоянии по шкале Карновского ≥70%, излеченной или контролируемой основной опухолью и отсутствием внечерепных метастазов. Эта группа составляла меньше 20% от общей численности пациентов с метастазами в мозг. Класс III включал пациентов в общем состоянии по шкале Карновского 90% пациентов с метастазами в мозг до лучевой терапии всего черепа имелиcь нарушения познавательной функции, которые в значительной степени зависели от объема опухоли, но не от числа метастазов, и исходный уровень этой функции был значительным прогностическим признаком выживаемости, помимо обычных используемых показателей прогноза.

Поздние изменения мозга после WBRT имеют особый интерес, поскольку они включают возможность появления деменции. Важно, что деменции, частота которой с течение первого года после WBRT составляла 11%, была выявлена только у пациентов, леченных большими ежедневными фракциями (больше 3 Гр). В то же время приведены веские доводы в пользу того, что лечение крупными фракциями позволяет быстрее получить эффект с улучшением неврологических симптомов и уменьшить время приема поддерживающих лекарств. Кроме того, больные с неблагоприятным прогнозом имеют небольшую выживаемость, и у них не успевает развиться такое серьезное осложнение как деменция. Однако выживаемость у части больных растет, и при хорошем прогнозе больные могут дожить до поздних повреждений, что заставляет изучать факторы, определяющие позднюю нейротоксичность.

Таблица 2.
Лучевые осложнения после облучения черепа.

В заключение следует отметить, что решение клинической проблемы должно основываться на оценке прогностических показателей. Это позволяет разделить больных на благоприятные, промежуточные, и неблагоприятные категории и предложить методы лечения (резекцию, облучение, радиохирургию, химиотерапию), которые разработаны в конкретном учреждении и доступны больным.

В странах с большим опытом применения стереотаксической радиохирургии до конца не определено место метода в лечении метастазов: должна ли радиохирургия использоваться в сочетании с WBRT для предупреждения рецидивов и новых метастазов или во время рецидива после WBRT, или использоваться самостоятельно, резервируя WBRT для облучения обширных мозговых рецидивов. В России только набирается опыт лечения с использованием гамма-ножа, нет пока исследований по обоснованному сочетанию радиохирургии с различными методами лечения. В связи с этим общее облучение мозга проводится практически всем больным (после операции, самостоятельно), и при показаниях добавляется локальное облучение отдельных очагов на линейных ускорителях. Дальнейшие исследования должны обязательно включать оценку реакций на облучение всего мозга с изучением познавательной функции путем анкетирования больных с различными первичными новообразованиями, имеющими шанс прожить более 3 мес.

1. Evaluation and management of brain metastases. /Mehta M., Tremont-Lukats I.W Educational Lection of the 38th ASCO Annual Meeting 18-21 May, 2002, Orlando, FL, USA — 2002. — P.375—82.

2. Treatment of brain metastases. / Patchell R.A. Educational Lection of the 38th ASCO Annual Meeting 18-21 May, 2002, Orlando, FL, USA — 2002. — P. 383—91.

3. Management of cerebral metastases: the role of surgery/ Lang F.F., Wildrick D.M., Sawaya R. — Cancer Control. — 1998, Mar. — Vol. 5. — No. 2. — P.124—9.

4. Focal management of single or multiple brain metastasis without whole-brain radiotherapy. / Kleinberg L.R Educational Lection of the 42nd ASCO Annual Meeting, 2006 — P. 93—9.

5. Interim report of the JROSG99-1 multi-institutional randomized trial, comparing radiosurgery alone vs. radiosurgery plus whole brain irradiation for 1-4 brain metastases. /Aoyama H, Shirato H, Nakagawa K, et al. J Clin Oncol.—2004—22 (suppl; abstr 1506)14s.

6. Phase II trial of radiosurgery for one to three newly diagnosed brain metastases from renal cell carcinoma, melanoma, and sarcoma. / Manon R, O’Neill A, Knisely J, et al. An Eastern Cooperative Oncology Group study (E 6397). J Clin Oncol.— 2005. —23. — P. 8870-8876.

7. Clinical practice guideline on the optimal radiotherapeutic management of brain metastases/ Tsao M.N., Lloyd N.S., Wong R.K.S. and the Supportive Care Guidelines Group of Cancer Care Ontario’s Program in Evidence-based Care. — BMC Cancer. — 2005. — Vol. 5 — P.34.

8. Neurocognitive sequelae оf whole-brain radiotherapy in patients with brain metastase. /Jeffrey S. Educational Lection of the 42nd ASCO Annual Meeting, 2006 — P.100—4.

Источник