для клинических исследований что это значит

Что представляет собой клиническое исследование

Клиническое исследование — метод оценки эффективности и безопасности новых медикаментозных и хирургических способов лечения. Их основная цель — сравнить созданное лекарство или метод с уже применяющимися на практике и определить, насколько эффективнее окажется разработка. Помимо этого, большое внимание уделяется безопасности нового медикамента, особенностям его накопления в организме, распределения, выведения, взаимодействия с другими препаратами. Вся информация, которую мы видим в официальных инструкциях к любому лекарству, получена именно в ходе клинических исследований.

Исследования на людях проводятся только с их добровольного согласия, под строжайшим контролем специалистов. До этого момента кандидат на участие в процедуре проходит полноценное обследование, которое позволяет минимизировать вероятность неблагоприятных реакций и исключить из исследования людей, не подходящих по тем или иным параметрам. Новый препарат до начала испытаний на добровольцах тщательно изучается на лабораторных животных. Поэтому к началу экспериментального применения ученые уже имеют представление о допустимых дозировках, основных побочных эффектах и профиле безопасности лекарства. Средства, которые с высокой степенью вероятности могут быть опасными для людей, к клиническим исследованиям не допускаются.

Фазы клинических испытаний

Изучение свойств новых препаратов производится в 4 этапа:

Вероятность успешного запуска нового препарата в практику составляет около 25-30 %. Иногда в I или II фазе исследования обнаруживаются эффекты, которые отличаются от ожидаемых, но позволяют бороться с другими заболеваниями. Например, так произошло с препаратом «Силденафил», который предназначался для лечения легочных болезней, однако сегодня применяется в борьбе с эректильной дисфункцией.

Чем слепой метод исследования отличается от двойного слепого

При исследовании основных клинических свойств препарата очень важно избежать субъективной оценки его эффективности пациентом, а также умышленной или неумышленной подгонки результатов лечащим врачом. С целью объективизации процедуры применяется «ослепление» или двойное «ослепление» участников.

Какие преимущества получает пациент, принимающий участие в клинических исследованиях

Все пациенты исследования новых лекарств и методов, получают ряд преимуществ:

Источник

Клинические исследования

Направление пациентов на бесплатные консультации, обследования и лечение в рамках клинических исследований по изучению инновационных лекарственных препаратов

Доступ к инновационным препаратам

Наблюдение в процессе лечения

Что надо знать о клинических исследованиях?

Что такое клинические исследования

Фазы клинических исследований

Прежде чем препарат допускается к клиническим исследованиям, ему всегда предшествует процесс изучения в лабораториях в пробирках, или на лабораторных животных. Если в ходе доклинических исследований получены положительные результаты по безопасности и эффективности, препарат допускается на стадию клинических исследований.
Клинические исследования проходят в несколько фаз.

Проведение Исследований

В протоколе исследования описан подробный план проведения исследования. В нем указывается продолжительность исследования, критерии включения и исключения участников, расписание приема препаратов. В протоколе обязательно указывается перечень и расписание обследований и анализов, которые должен пройти и сдать пациент. Чтобы исследование могло начаться, протокол сначала должен пройти этическую экспертизу и получить одобрение Минздрава России, где «Совет по этике» осуществляют контроль за безопасностью пациентов, которые участвуют в исследовании на всём его протяжении. В ходе исследования с Комитетом по этике согласовываются все изменения в протоколе, а также в документах, которые предназначены для пациентов.

Рекомендации пациенту

Чтобы стать участником клинического исследования пациент должен ознакомиться со всеми аспектами этого процесса. В случае своего согласия пациент подписывает «Форму информированного согласия», после чего врач включает его в исследование. В течении всего исследования пациенты должны чётко следовать предписаниям протоколов: регулярно, в строго установленное время приходить в клинику для сдачи анализов, обследований и осмотров врачом. Это необходимо для более эффективной и безопасной оценки нового препарата. Врач в протоколе исследований устанавливает необходимый для лечения алгоритм посещений, что в обязательном порядке фиксируется в протоколе исследования. График визитов к врачу и все проводимые процедуры и обследования описываются в информированном согласии. Подписывая этот документ, пациент соглашается со всеми предложенными процедурами и графиком визитов.

Возможные риски и польза

Польза: качественно разработанные и проведенные клинические исследования для пациентов, соответствующих критериям для участия, позволяют получить доступ к инновационным препаратам и методам лечения, до того, как они станут широко доступными; получать высококвалифицированную медицинскую помощь в ведущих учреждениях здравоохранения в период проведения исследования; помочь другим, внося свой вклад в медицинские исследования.
Риски: существуют риски, связанные с клиническими исследованиями могут потребовать дополнительного времени и внимания по сравнению с обычным лечением, включая более частые визиты к врачу исследовательского центра, дополнительные приемы препаратов, пребывание в центре, ведение дневников приема препаратов или сложные схемы приема препаратов.

Также экспериментальное лечение может быть неэффективным для участника, могут возникать побочные эффекты экспериментального лечения. Перед участием в исследовании пациенту следует поговорить с врачом, оценить потенциальные риски и пользу, связанные с участием, однако, если всё удовлетворяете критериям отбора в исследование, окончательное решение об участии пациент должен принять самостоятельно.

Список клинических исследований в МНИОИ имени П.А. Герцена – филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Проводится набор пациентов для лечения в рамках протоколов клинических исследований МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
Урологическое отделение
Главный исследователь Проф. Алексеев Борис Яковлевич

Компания «Янссен Фармацевтика». Код протокола: 42756493BLC3001 Фаза: III

Терапия 2-ой линии.
Пациенты с прогрессированием распространенного уротелиального рака, характеризующегося определенными аберрациями гена FGFR, после одной предшествующей линии терапии (химиотерапия в сочетании с препаратами группы PD-(L)1 или без них).
Лечение (группы открыты):
Оценка эффективности эрдафитиниба по
сравнению с химиотерапией или пембролизумабом

Урологическое отделение
Главный исследователь Проф. Алексеев Борис Яковлевич

Компания «Янссен Фармацевтика НВ». Код протокола: 56021927РСR3011. Фаза: III

Пациенты с локализованной или местно-распространённой формой рака предстательной железы высокого риска, которым показано проведение радикальной простатэктомии
Лечение (группы заслеплены): Апалутамид или плацебо.

Компания Ferring Код протокола 000108. Фаза: III

Больные раком предстательной железы при наличии сердечно-сосудистых заболеваний.
Лечение (группы открыты ): дегареликс или лейпролид.

Компания «Мерк». Код протокола: MK-3475-921; Фаза: III

Терапия 2-ой линии.
пациенты с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной
железы (мКРРПЖ), ранее не получавшие химиотерапии при наличии прогрессирования заболевания после терапии абиратерон/энзалутамид
Лечение (группы заслеплены): Пембролизумаб /плацебо в комбинации с доцетакселом доцетаксел.

Отделение лекарственной терапии
Главный Исследователь Феденко Александр Александрович

Компания «Мерк». Код протокола: MK-3475-671

Исследование III фазы с целью сравнения комбинации пемпролизумаба с химиотерапией и комбинации плацебо с химиотерапией препаратами платины в качестве неоадьювантной терапии, и сравнения пемпролизумаба с плацебо как адювантной терапии у пациентов с немелкоклеточным операбельным раком легкого стадии II, IIIA и IIIB (T3-4N2) стадии.

Компания «Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.». Код протокола: BO40336

исследование III фазы для оценки эффективности и безопасности алектиниба в качестве адъювантной терапии в сравнении с адъювантной химиотерапией препаратами платины у пациентов с немелкоклеточным раком легкого стадии Ib (опухоли > 4 см) – IIIa, положительным по киназе анапластической лимфомы, с полной резекцией опухоли»

Компания «AstraZeneca plc.». Код протокола:D933QC00001

Исследование III фазы дурвалумаба или комбинации дурвалумаба с тремелимумабом в качестве консолидирующей терапии у пациентов с локализованным мелкоклеточным раком лёгкого I-III стадии, у которых не произошло прогрессирование после одновременной химиолучевой терапии (ADRIATIC)»

Компания«Takeda Pharmaceutical Company Limited».Код протокола: Brigatinib-3001

Исследование фазы 3 применения Бригатиниба в сравнении с Алектинибом у пациентов с распространенным ALK-позитивным немелкоклеточным раком легких, у которых возникла прогрессия заболевания на фоне применения Кризотиниба.

Местно-распространенный или метастатический ALK+ НМРЛ

Компания «Мерк». Код протокола: MK-7339-006

Исследование III фазы для оценки комбинированной терапии пембролизумабом в сочетании с пеметрекседом / препаратом платины (карбоплатином или цисплатином) с последующим приёмом пембролизумаба и поддерживающей терапии олапарибом в сравнении с поддерживающей терапией пеметрекседом в качестве первой линии лечения у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого неплоскоклеточного типа»

Компания «Мерк». Код протокола: MK-7339-008

Исследование III фазы для оценки комбинированной терапии пембролизумабом в сочетании с карбоплатином / таксаном (паклитакселом или наб-паклитакселом) c последующим приемом пембролизумаба в сочетании с поддерживающей терапией олапарибом или без нее, в качестве первой линии лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) плоскоклеточного типа»,

Компания «Мерк». Код протокола: MK-7902-006

Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы с контролем оценки безопасности и эффективности терапии Пеметрексед плюс химиотерапия препаратом платины плюс Пембролизумаб в комбинации с Ленватинибом (препарат E7080/MK-7902) или без него в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого (LEAP-006)»

Отделение лекарственной терапии
Главный исследователь Феденко Александр Александрович

Компания «Bristol-Myers Squibb» Код протокола: СО-338-087 (ATHENA)

Название протокола Многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование III фазы с целью оценки поддерживающей терапии рукапарибом и ниволумабом после ответа на платиносодержащую химиотерапию первой линии при раке яичника Группы лечения Рукапариб; Ниволумаб (BMS-936558)

Отделение лекарственной терапии
Главный исследователь Феденко Александр Александрович

Компания «Мерк». Код протокола: MK-7339-002

Исследование II фазы для изучения монотерапии олапарибом у ранее получавших лечение пациентов с распространенными злокачественными опухолями, позитивными по мутациям генов, задействованных в репарации путем гомологичной рекомбинации (HRRm), или с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD)

Список клинических исследований в МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Компания «АстраЗенека Фармасьютикалз». Код протокола: D419JC00001. Фаза III

«Международное многоцентровое открытое рандомизированное исследование III фазы терапии препаратом Дурвалумаб в комбинации с вакциной Бациллы Кальметта-Герена в сравнении с монотерапией БЦЖ у пациентов с мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря с высоким риском и ранее не получавшим терапию вакциной БЦЖ (POTOMAC)»

«Открытое, рандомизированное, несравнительное исследование 2-й фазы, в котором оценивается препарат NKTR-214 в комбинации с ниволумабом и химиотерапия у пациентов с местно-распространённым или метастатическим уротелиальным раком c низкой экспрессией PD-L1, которые не подходят для лечения цисплатином».

Компания «Нектар Терапьютикс», США Код протокола: 17-214-09/CA045002. Фаза III

«Открытое, рандомизированное исследование 3-й фазы, в котором препарат NKTR-214 в комбинации с ниволумабом сравнивается с выбранным по усмотрению исследователя сунитинибом или кабозантинибом у пациентов с распространённым почечноклеточным раком, которые ранее не получали лечения»

Компания «Кованс Клиникал энд Периэппрувал Сервисиз Лимитед». Код протокола: 16996. Фаза IV

“Долгосрочное наблюдательное исследование фазы 4 для оценки профиля безопасности препарата радия-223 дихлорид”

Отделение лучевых и комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний
Главный исследователь проф. Крикунова Людмила Ивановна
Тел. 8(484) 39 93028

Компания МЕРК ШАРП И ДОУМ КОРП представительство ООО «МСД Фармасьютикалс». Протокол № 7339-001-00/ENGOT-ov43 (договор 2019/78). Фаза III

Рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование III Фазы с целью сравнения комбинации химиотерапии c применением и без применения пембролизумаба, с последующим поддерживающим лечением олапарибом или плацебо в качестве первой линии терапии у пациенток с распространённым эпителиальным раком яичника без мутации гена BRCA.

Лечение (группы открыты):
Оценка эффективности стандартной химиотерапии по сравнению химиотерапии с препаратами пембролизумаб и олапариб.

Отделение лучевых и комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний
Главный исследователь проф. Крикунова Людмила Ивановна
Тел. 8(484) 39 93028

Компания ООО «Инвентив Хелс Клиникал». Протокол № R2810-ONC-1676/GOG-3016 (дог.б/н). Фаза III.

Открытое рандомизированное клиническое исследование фазы 3 препарата REGN2810 по сравнению с химиотерапией, выбранной исследователем, у пациентов с рецидивирующей или метастазирующей карциномой шейки матки, рефрактерной к препаратам платины.

Лечение (группы открыты):
Оценка эффективности стандартной химиотерапии по сравнению химиотерапии с препаратом REGN2810.

Отделение радиохирургического лечения закрытыми радионуклидами
Главный исследователь д.м.н. Исаев Павел Анатольевич
Тел. 8(484) 39 93089

Компания «Эксиликсис, Инк./Exelixix. Inc.» XL 184-311. Фаза III.

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 3 фазы препарата Кабозантиниб (XL184) у пациентов с дифференцированной карциномой щитовидной железы, устойчивой к терапии радиоактивный йодом, и прогрессированием заболевания после предшествующей VEGFR-таргетной терапии

Отдел лекарственного лечения злокачественных новообразований
Ответственный (главный исследователь): Фалалеева Н.А.
Координатор исследований Екатерина Тел. 8 (910) 520-46-08

Компания: Ф. Хоффман Ля Рош, Код протокола: BO40747 Фаза исследования: III

Пациенты: на ранних стадиях HER2- позитивного рака молочной железы
Лечение (набор пациентов длится): Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности атезолизумаба или плацебо в комбинации с неодьювантной терапией доксорубицином+циклофосфамидом с поcледующим применением паклитаксела +трастузумаба+пертузумаба на ранних стадиях HER2- позитивного рака молочной железы

Компания: ООО «К-Ресерч»/Транслейшнл Ресерч Ин Онколоджи Код протокола: CLEEE011O12301C Фаза исследования: III

Пациенты: с гормон рецептор-положительным, HER2- отрицательным ранним раком молочной железы
Лечение (набор пациентов длится): Многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование 3 фазы по оценке эффективности и безопасности рибоциклиба с эндокринной терапией как адъювантная терапия у пациентов с гормон рецептор-положительным, HER2- отрицательным ранним раком молочной железы (Новое Адъювантное Исследование с Рибоциклибом LEE011: NATALEE)

Отдел лекарственного лечения злокачественных новообразований
Ответственный (главный исследователь): Фалалеева Н.А.
Координатор исследований Екатерина Тел. 8 (910) 520-46-08

Пациенты: с нерезектабельной или метастатической меланомой
Лечение (новый набор состоится ориентировочно в марте 2020г. ): Международное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности терапии препаратом BCD-217 (анти-CTLA-4 и анти-PD-1) с продолжением терапии препаратом BCD-100 (анти-PD-1) в сравнении с монотерапией препаратом BCD-100 в качестве первой линии терапии пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

Отдел лекарственного лечения злокачественных новообразований
Ответственный (главный исследователь): Фалалеева Н.А.
Координатор исследований Екатерина Тел. 8 (910) 520-46-08

Компания: ЗАО «БИОКАД» Код протокола: BCD-100-5/FERMATA Фаза исследования: III

Пациенты: c распространенным раком шейки матки, c гистологически верифицированным плоскоклеточным раком шейки матки.
Лечение (набор пациентов длится): Международное рандомизированное двойное слепое клиническое исследование BCD-100 в комбинации с платиносодержащей химиотерапией с бевацизумабом или без него в сравнении с плацебо в комбинации с платиносодержащей химиотерапией с бевацизумабом или без него у пациенток с распространенным раком шейки матки.

Отделение лучевого и хирургического лечения заболеваний торакальной области
И.о. главного исследователя Усачев Владимир Сергеевич
Тел. 8(484) 39 93148

Компания «AstraZenecaplc». Код протокола:D933QC00001. Фаза III.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое международное исследование III фазы дурвалумаба или комбинации дурвалумаба с тремелимумабом в качестве консолидирующей терапии у пациентов с локализованным мелкоклеточным раком лёгкого I-III стадии, у которых не произошло прогрессирование после одновременной химиолучевой терапии (ADRIATIC).

Компания «Novartis». Код протокола: CACZ885T2301. Фаза II/III.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности канакинумаба по сравнению с плацебо в качестве адъювантной терапии у взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) II-IIIA и IIIB (T>5 cм и N2) стадии по классификации AJCC/UICC, версия 8, после полной резекции (R0).

Компания «AstraZenecaplc». Код протокола: D933YC00001. Фаза III.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование III фазы для изучения дурвалумаба в качестве консолидирующей терапии у пациентов с местнораспространённым нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (III стадии) без прогрессирования заболевания после радикальной химиолучевой терапии на основе препаратов платины (PACIFIC 5).

Компания «HelsinnHealthcareSA». Код протокола: ANAM-17-20. Фаза III.

Многоцентровое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы, проводимое с целью оценки эффективности и безопасности анаморелина гидрохлорида, применяемого для восполнения дефицита массы тела и лечения анорексии, развившихся на фоне распространенного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов.

Отделение новых медицинских технологий с группой лечения заболеваний молочной железы
Главный исследователь д.м.н. Киселева Марина Викторовна
Тел. 8(484) 39 93354

Компания «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.». КОД ПРОТОКОЛА: BIG 16-05/AFT-27/WO39391. ФазаIII

Пациенты со II−III стадией рака молочной железы с тройным негативным фенотипом (TNBC).

Лечение (группы открыты): терапия атезолизумабом в комбинации с паклитакселом с последующим применением атезолизумаба, введением через сокращенные интервалы доксорубицина или эпирубицина (по выбору исследователя) или циклофосфамида (далее — атезолизумаб + T-AC/EC) по сравнению с применением паклитаксела с последующим введением через сокращенные интервалы доксорубицина или эпирубицина (по выбору исследователя) или циклофосфамида (далее — T-AC/EC).

Тема: Многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование III фазы атезолизумаба (антитело к PD-L1) в комбинации с адъювантной химиотерапией на основе антрациклина/таксана в сравнении только с химиотерапией у пациентов с операбельным трижды негативным раком молочной железы

Компания «ЭйрДженикс Инкорпорэйтед». Тайвань, Китайская республика КОД ПРОТОКОЛА:EGC002. ФазаIII

Неоадъювантная терапия пациентов с HER2 – положительным раком молочной железы ранней стадии

Лечение (группы заслеплены): препарат EG12014(трастузумаб «ЭйрДженикс» или Герцептин в комбиниции с препаратами антрациклинового ряда и паклитаксела.

Тема: Многоцентровое рандомизированное, двойное слепое, сравнительное исследование эффективности и безопасности препарата EG12014 (трастузумаба «ЭйрДженикс») и Герцептина® при проведении неоадъювантной терапии пациенткам с HER2-положительным раком молочной железы ранней стадии в сочетании с системной терапией на основе препарата антрациклинового ряда и паклитаксела (III фаза клинических испытаний).

Источник

Последняя проверка

Как устроены клинические исследования новых лекарств?

Несмотря на все достижения современной науки, невозможно предсказать, как новый лекарственный препарат подействует на организм человека, опираясь только на данные экспериментов на животных. Опыты на биологических моделях дают приблизительное представление о безопасности изучаемого лекарства. Клинические исследования (КИ) на людях-добровольцах — единственный инструмент получения доказательств эффективности и безопасности новых лекарств.

Сегодня кажется, что проверять лекарства на людях, соблюдая строгие правила, естественно и разумно. Но так было не всегда. Совместно с биотехнологической компанией BIOCAD рассказываем, когда КИ стали краеугольным камнем фармакологии, как их проводят и кто контролирует — и попытаемся представить, какое будущее ожидает клинические испытания в XXI веке.

Как талидомидовая трагедия изменила мир

Талидомид «открывали» дважды. В 1952 году действующее вещество (фталимидоглутаримид) разработали в швейцарской фармкомпании Ciba (сейчас она входит в концерн Novartis), но сочли бесперспективным. Два года спустя сотрудники немецкой компании Grünenthal случайно синтезировали его снова — как побочный продукт при поиске противовирусного препарата. На сей раз вещество все-таки запатентовали и начали исследовать его свойства.

Будущее лекарство протестировали по множеству показаний: от местного обезболивающего до антиконвульсанта. В итоге выяснилось, что лучше всего талидомид работает как успокоительное средство. Оставалось только подтвердить безопасность препарата, чтобы затем наконец выпустить его на рынок.

В середине XX века клинические испытания на людях уже проводились. Первое полноценное клиническое испытание по протоколу, очень похожему на современный, провели в 1954 году — тогда испытывали вакцину против полиомиелита, больше известную как вакцина Солка. Однако в 1950-1960-х «проверка на людях» еще не была обязательным этапом, который должен был преодолеть новый препарат, прежде чем попасть на рынок.

Разработчики талидомида решили, что для подтверждения безопасности вполне достаточно испытаний на самых популярных лабораторных животных: по одним данным это были мыши, по другим — крысы. Этого оказалось достаточно, чтобы в 1956 году немецкие власти одобрили новое успокоительное лекарство, в том числе для беременных женщин. Сомнений ни у кого не возникло: в то время считалось, что лекарственные препараты из материнской крови не могут попасть к плоду.

К 1960 году талидомид продавался уже в 46 странах — причем примерно в таких же объемах, как современный аспирин. Итог известен: 40 тысяч пострадавших от полинейропатии (поражения периферических нервов) и примерно 10 тысяч детей, которые родились с фокомелией (тяжелыми дефектами конечностей). Из этих детей выжило чуть больше половины. Все они остались инвалидами.

Талидомидная катастрофа полностью изменила методы тестирования лекарств. После этой истории выход новых препаратов на рынок перешел под контроль государства. Были разработаны правила проведения клинических исследований, единые для всех фармацевтических компаний. Важную роль в создании этих правил сыграла сотрудница Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), доктор Фрэнсис Келси. Невзирая на давление фармкомпании и работодателя, с 1957 по 1962 год она не пускала талидомид в США. Именно ее «анти-талидомидные» статьи стали основой требований к современным клиническим испытаниям лекарств.

Талидомидовый скандал внес коррективы и в доклинические испытания препаратов. Исследования, проведенные уже после отзыва лекарства с рынка, показали, что животные разных видов могут по-разному реагировать на одно и то же действующее вещество. По до сих пор не до конца понятной причине мыши оказались менее чувствительными к талидомиду, чем приматы и кролики. Именно поэтому современные доклинические испытания должны включать проверку действующего вещества и на клеточных культурах «в пробирке», и на животных нескольких видов.

Дизайны клинических исследований: как разрабатываются и какими бывают

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), клиническое испытание (КИ) — это любая научно-исследовательская работа, в ходе которой проспективно (то есть в соответствиями с критериями, изложенными в протоколе исследования — прим. ред.) набранные люди или группы людей подвергаются одному или нескольким вмешательствам, связанным со здоровьем, для оценки воздействия этих вмешательств на состояние здоровья.

По типу дизайна большую часть клинических исследований можно разделить на две большие группы: обсервационные (наблюдательные) и экспериментальные.

Во время обсервационных исследований исследователи активно не вмешиваются и только собирают данные, наблюдая за естественным развитием процесса. Такие исследования часто используют для анализа — они помогают понять, есть ли причинно-следственная связь между воздействием (например, лекарством) и результатом (например, выздоровлением).

Для изучения новых препаратов в подавляющем большинстве случаев используют экспериментальные исследования. Однако не все клинические исследования направлены только на изучение свойств препарата. Так, например, поисковые исследования (exploratory studies) позволяют получить общие данные по какому-либо предмету и служат базой для формирования гипотезы — которая, в свою очередь, будет проверена в ходе дальнейших более специфических испытаний. Поисковые исследования проводятся не чтобы доказать, что лекарство работает — а если требуется информация, критически важная для планирования дальнейшей клинической разработки препарата и проведения исследования в целом.

В этой статье мы будем описывать экспериментальные клинические исследования — так можно назвать любой эксперимент, в котором специально отобранных участников разделяют на две группы: экспериментальную, которая получает лекарство, и контрольную, которая получает либо плацебо — похожий по внешнему виду препарат, но без действующего вещества, либо другой лекарственный препарат с известными параметрами безопасности и эффективности.

Клинические исследования позволяют оценить эффект лекарства на здоровье. При этом все экспериментальные исследования отличаются друг от друга в зависимости от поставленных целей и задач. Это значит, что у них нет единого протокола клинического испытания — для каждого эксперимента план и дизайн проведения приходится создавать заново.

О чем фармкомпании говорят с учеными

Консультации с научным сообществом — важный этап планирования клинических исследований. Такие обсуждения проводятся до начала исследования еще на этапе подготовки документов. Без специалистов сотрудники фармацевтических компаний не смогут учесть важные нюансы из конкретной терапевтической области.

Специалисты могут подсказать, какие именно факторы необходимо учесть при стратификации, как часто нужно оценивать тот или иной показатель для формирования адекватных выводов, что именно важно в терапии для пациентов. Сотрудники фармакологических компаний обязательно спрашивают у экспертов, какие плюсы или минусы те отмечают для уже применяющихся лекарственных средств.

Протокол исследования — документ, который помогает экспериментатору планировать и анализировать этапы клинического испытания. Фактически это заранее сформированный и утвержденный план исследования, который помогает планировать время и бюджет на каждом этапе. Согласно Федеральному закону от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», без правильно составленного протокола исследования нельзя получить разрешение на проведение клинического испытания. А поскольку уже утвержденный протокол без серьезных оснований менять запрещено, нужно очень тщательно его продумать.

В протоколе исследования прописывают:

В протоколе прописаны важнейшие характеристики эксперимента: будет ли исследование слепым или открытым, рандомизированным или нерандомизированным, контролируемым или неконтролируемым. Каждая из этих характеристик помогает минимизировать «человеческий фактор» — то есть уменьшить предвзятость со стороны экспериментаторов и участников исследования.

Слепой метод подразумевает, что ни врачам, ни пациентам-участникам исследования неизвестно, какое именно лечение получали участники эксперимента. «Заслеплять» можно участников исследования, врачей и ученых, которые будут анализировать результаты.

Рандомизация — случайное и бессистемное распределение пациентов на группы. Рандомизация гарантирует, что каждый участник с одинаковой вероятностью может получить исследуемый препарат или контроль. «Заслепление» и рандомизация защищают эксперимент от искажений, связанных с личными предпочтениями врача-исследователя.

Вместе с рандомизацией может выполняться стратификация — уравновешивание контрольной и экспериментальной групп. Стратификация позволяет определить совместный эффект двух (и более) экспериментальных воздействий — это нужно, если, например, в процессе экспериментального лечения предполагается давать пациентам таблетки и ставить капельницы. Такой подход позволяет понять, что работало лучше — только таблетки, только капельницы или и то и другое одновременно.

Контролируемое клиническое испытание — исследование, при котором группу, получившую изучаемый препарат, сравнивают с контрольной группой. Как правило, люди, попавшие в группу контроля, получают уже применяемый в клинике лекарственный препарат с изученными свойствами — ведь речь идет о реальных пациентах, оставлять которых без лечения неэтично. Это может быть препарат аналогичного класса, разрешенный для применения у целевой популяции. А если его не существует — стандарт терапии, или (иногда) плацебо.

Какой именно контроль подойдет для конкретного исследования, зависит от особенностей пациентов с различными заболеваниями. Это определяется рекомендациями, которые создают регуляторные органы в сотрудничестве с ведущими врачами-экспертами по интересующему заболеванию. Рекомендации содержат указания, какой именно дизайн и контроль требуется использовать, а также какие именно параметры необходимо оценивать при определенной патологии.

На сегодняшний день стандартом испытаний для финального доказательства безопасности и эффективности лекарственного средства является рандомизированное, двойное слепое, контролируемое клиническое исследование. Только такой эксперимент позволяет достоверно установить, что между приемом лекарства и выздоровлением существует причинно-следственная связь.

Итак, чтобы зарегистрировать препарат и вывести его на рынок, требуется определенный план доказательства эффективности и безопасности препарата. Реализация этого плана требует времени. Полный цикл клинической разработки препарата, включая клинические испытания, в среднем занимает более 10 лет. Тем не менее, из каждого правила бывают исключения: в некоторых обстоятельствах возможна ускоренная регистрация препарата.

В 1992 году FDA разработала требования для ускоренной регистрации лекарственныхсредств. Согласно этим требованиям, ускоренная регистрация возможна для препаратов, предназначенных для терапии тяжелых заболеваний с дефицитом вариантов терапии. Чаще всего «ускоряют» регистрацию онкологических препаратов. Один из недавних и широко известных примеров — препарат пембролизумаб для лечения меланомы, который ускоренно одобрили по семи показаниям. При этом в России похожий препарат — пролголимаб — был зарегистрирован по стандартной процедуре..

Однако процесс ускоренной регистрации не отменяет необходимости исследования параметров, которые в норме должны изучаться на поздних фазах клинических исследований. В случае процедуры регистрации на условиях, которая предусмотрена Правилами регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденными решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78, регулятором может быть в качестве одного из дополнительных требований предусмотрено проведение пострегистрационных исследований. Если их результаты оказываются неудовлетворительными, регистрацию могут отменить.

Левилимаб — человеческое (не искусственное) моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (ИЛ-6). ИЛ-6 — это провоспалительный цитокин, то есть вещество, играющее ключевую роль в «запуске» некоторых аутоиммунных заболеваний. Именно поэтому препарат первоначально предназначался для лечения ревматоидного артрита. Клинические исследования первой и второй фазы доказали его безопасность и эффективность.

Однако интерлейкин-6 не только играет важную роль в патогенезе ревматоидного артрита, но и является ключевым агентом угрожающего жизни состояния — «цитокинового шторма». Так называется осложнение новой коронавирусной инфекции — тяжелая гипервоспалительная реакция, которую вирус провоцирует в организме некоторых людей.

Препарат для лечения осложнений коронавируса необходим срочно, поэтому сотрудники компании BIOCAD решили пересмотреть клиническую разработку препарата Илсира® (МНН: левилимаб) и чтобы препарат как можно быстрее попал в клиники и пациентам, решили инициировать дополнительное клиническое исследование 3 фазы, в которое включили пациентов с тяжелым течением COVID-19. Исследование на настоящий момент продолжается. В мае 2020 препарат Илсира® (МНН: левилимаб) зарегистрировали по новому показанию: в качестве средства для экстренной помощи при угрожающем жизни остром респираторном дистресс-синдроме, сопровождающемся повышенным высвобождением цитокинов.

Дизайн клинического испытания: препарат Эфлейра®

Что за лекарство: BCD-085 (торговое наименование — Эфлейра®), или моноклональное антитело к интерлейкину 17. МНН — нетакимаб.

Интерлейкин-17 — это провоспалительный цитокин, то есть «провокатор» воспаления, которое сопровождает аутоиммунные заболевания, в том числе спондилит. Исследователи предположили, что моноклональные антитела к этому веществу будут «отключать» воспаление — а, значит, и лечить аутоиммунные (иммуно-воспалительные) заболевания.

Код клинического исследования: BCD-085-5/ASTERA

Важнейшие характеристики клинического исследования: Международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата BCD-085 (ЗАО «БИОКАД», Россия). Этот тип дизайна лучше всего отвечает рекомендациям и правилам проведения клинических исследований.

Цель исследования: Доказать эффективность и безопасность препарата BCD-085 (нетакимаб) для лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом.

Место и время проведения исследования: Российская Федерация: 19 государственных клиник; Республика Беларусь: 2 государственные клиники. Если в исследовании участвует несколько клиник, легче набрать нужное число участников, которые четко соответствуют критериям включения пациентов.

Размер выборки: 228 участников: 114 пациентов в опытной группе и столько же — в контрольной группе. Достаточный размер выборки рассчитывался специально для данного исследования.

Критерии включения пациентов: В исследование включались пациенты мужского и женского пола в возрасте 18-65 лет, с подтвержденным диагнозом «анкилозирующий спондилит» (согласно модифицированным критериям Нью-Йоркской классификации (1984 г.),) установленным не менее чем за три месяца до подписания информированного согласия. Заболевание должно было быть в активной форме (согласно индексу BASDAI и оценке боли в спине: четыре и более балла). Четкие критерии включения пациентов позволяют убедиться, что лекарство получали именно те люди, для которых оно предназначено.

Критерии исключения пациентов: Пациенты с тотальным анкилозом позвоночника (то есть пациенты, у которых все позвонки срослись друг с другом) и с серьезными сопутствующими соматическими или инфекционными заболеваниями вроде ВИЧ-инфекции, гепатита В, С, сифилиса и туберкулеза, или которые которые принимают препараты, способные исказить эффект BCD-085. Четкие критерии исключения пациентов позволяют убедиться, что лекарство не будут получать люди, которым оно точно не поможет.

Какие процедуры использовали: И препарат, и плацебо вводились пациентам в виде инъекций — причем и исследуемый, и контрольный препарат поступали в больницу в одинаковой упаковке. Это обеспечивает надежное заслепление: ни пациенты, ни врачи не смогут отличить контроль от опыта.

Этапы клинических исследований

Клинические исследования — многолетний процесс, который разбивают на разные этапы (иногда этапы называют фазами). Фазы клинических испытаний отличаются по целям и задачам, причем количество участников и время, отведенное на этап клинического исследования, увеличивается от фазы к фазе. Это необходимо, чтобы обеспечить безопасность — ведь эффективный препарат может обладать очень серьезными побочными эффектами, так что вред от его применения будет превышать пользу.

Выделяют четыре фазы клинических испытаний, из которых три являются обязательными для того, чтобы новый препарат в принципе разрешили применять у человека (то есть зарегистрировали, произвели и отправили в клиники или в аптеки).

Фаза I. Цель этапа — убедиться, что препарат можно применять у людей. Ведь даже при успешном завершении доклинических исследований на животных невозможно точно предугадать, какой эффект новое средство окажет на человека. На этом же этапе дополнительно оценивают фармакокинетические и фармакодинамические свойства лекарственного средства — то есть пытаются понять, как лекарство ведет себя в человеческом организме, и насколько оно безопасно.

Как правило, на первой фазе испытаний препарат применяется впервые. Самыми первыми препарат «пробуют» люди из небольшой группы здоровых добровольцев. Обычно это 20-200, но в некоторых случаях — всего 15-30 человек. Пациенты с реальным заболеванием в I фазе испытаний участвуют реже. Первая фаза испытаний длится несколько месяцев.

Фаза II. Цель этапа — дополнительно оценить безопасность лекарства и выяснить, работает ли препарат. На этой фазе иногда выбирают схему лечения или уточняют терапевтическую дозу исследуемого препарата — на этот раз с точки зрения его эффективности.

Во II фазе испытаний участвуют до 300 пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается применять исследуемый препарат. Длится вторая фаза от нескольких месяцев до двух лет.

Результаты II фазы клинических испытаний позволяют сделать только предварительные выводы об эффективности лекарства. Чтобы сделать окончательный вывод об эффективности и безопасности нового лекарства, нужно больше участников и времени.

Результаты клинического испытания: препарат Эфлейра®

Препарат успешно прошел I, II и III фазы клинических испытаний. В нашей стране лекарство зарегистрировано не только как препарат против спондилита, но и в качестве средства лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза и псориатического артрита. Два последних показания подтвердили результаты еще двух клинических исследований II и III фазы: BCD-085-2 и BCD-085-7 (PLANETA).

Фаза III. Цель этапа — сравнить новый препарат со стандартным лечением. На этой фазе уже используют двойные слепые испытания и оценивают вероятность дальнейшей регистрации препарата.

В III фазе клинических испытаний участвует 300-3000 пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается применять исследуемый препарат. Длится фаза в среднем от года до четырех лет.

Если препарат подтверждает эффективность, установленную на II этапе, а выявленные побочные эффекты оказываются переносимыми, разработчики препарата начинают собирать документы для его регистрации.

Фаза IV называется постмаркетинговой — этот этап клинического испытания начинается, когда готовое лекарство уже поступает в продажу. Часто такие клинические рекомендации проводятся «независимо», то есть такие испытания не финансируются фармацевтическими компаниями. В случае с процедурой условной регистрации, а также положением 61-ФЗ, четвертой фазой могут выступать КИ, проведение которых обязательно по заказу разработчика. Это очень важный этап, особенно если речь идет о препарате, который прошел процедуру условной регистрации. Но даже если лекарство зарегистрировали «по всем правилам», IV фаза все равно важна — именно она позволяет выявить краткосрочные и долгосрочные побочные эффекты и редкие противопоказания.

В IV фазе клинических испытаний обычно участвуют тысячи пациентов. Длятся такие испытания много лет. Иногда их продолжат проводить, даже если препарат давным-давно вошел в клиническую практику. Чаще всего это происходит в ситуации, когда «старое» лекарство планируют использовать по новым показаниям. Иногда в результате таких испытаний «новую жизнь» получают уже забракованные лекарства.

Так произошло и с талидомидом. В 1964 году израильский дерматолог Яков Шескин нашел упаковку уже запрещенного к тому времени препарата, и назначил его пациенту с лепрозной узловатой эритемой — крайне болезненным кожным проявлением лепры (проказы). К удивлению доктора, страдавший от бессонницы пациент наконец-то смог проспать 20 часов, а потом впервые за долгое время поднялся с постели без посторонней помощи. В 1998 году FDA зарегистрировала талидомид в качестве средства от лепрозной узловатой эритемы.

Этика клинических испытаний: информированное согласие

Мы уже писали, что в клиническом испытании препаратов принимают участие только пациенты или добровольцы, подписавшие информированное согласие на участие в исследовании. В основе информированного согласия, которое подписывает каждый пациент, лежат этические принципы, отраженные в Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (ВМА).

Хельсинкская Декларация гласит: «При проведении любого исследования с участием людей в качестве субъектов каждый потенциальный субъект исследования должен быть надлежащим образом проинформирован о целях, методах, ожидаемой пользе и возможном риске исследования, а также о неудобствах, которые могут быть вызваны экспериментом. Участники исследования должны быть проинформированы о том, что они имеют неограниченное право отказаться от участия в исследовании и в любое время взять назад согласие на участие. Врач должен получить такое согласие — свободное и информированное — от субъекта исследования, желательно в письменном виде».

В реальной международной практике «устное» согласие пациента на эксперимент давно недопустимо. Информированное согласие пациента обязательно нужно задокументировать — с помощью подписанной и датированной формы Информированного Согласия (ИС), которое описано в стандарте GCP (ICH Harmonized Tripartite Guideline for GCP).

Фактически, ИС — это упрощенное описание/содержание протокола исследования, в который добавили важную информацию, без которой согласие нельзя считать по-настоящему «информированным». В нем описаны цели эксперимента, процедуры, которым будут подвергать участников, предполагаемые риски и польза, время эксперимента, условия возмещения возможных расходов и вознаграждения за участие (если, конечно, это предусмотрено). Само собой, пациентам сообщают, что у них есть вероятность попасть в группу контроля — и в принципе не получить никакого лекарства (в случае плацебо), или получить стандартную терапию при исследуемом заболевании.

Очень важно, чтобы пациенты подписали ИС до начала любых действий, которые предусматривает клиническое испытание — если, конечно, с этого действия не начинается любое стандартное обследование. О любых изменениях в порядке проведения испытаний пациента тоже обязаны предупредить. Сделать это нужно своевременно — то есть за некоторое время до того, как изменения вступят в силу.

Что такое этический комитет, и зачем он нужен?

Информированное согласие должна одобрить не только компания-производитель исследуемого лекарства, но и официальные органы страны, в которой проходит клиническое исследование. Проверять, насколько правильно составлено ИС, должны члены этического комитета (ЭК).

К сожалению, в нашей стране пока не существует единого этического комитета, который бы полностью отвечал международным нормативным требованиям и в который могли бы обращаться все компании, которые занимаются разработкой лекарств. Если бы такой орган появился, это бы могло ускорить начало и старт клинических испытаний.

В России за соблюдение этики клинических испытаний отвечают локальные клинические комитеты (ЛЭК-и). Один из таких комитетов действует при Сеченовском Университете.

«Сеченовский» ЛЭК создали еще в 1993 году. Его задача — обеспечение прав, безопасности и благополучия добровольцев и пациентов, которые участвуют в клинических испытаниях, организованных на базе Сеченовки. Без разрешения этой организации отдел доклинических и клинических испытаний не имеет права начать клинические испытания препарата, предоставленного фармкомпанией-заказчиком.

Кто и как контролирует проведение клинических испытаний

Контроль со стороны фармкомпаний. «Над тем, чтобы клинические испытания прошли с соблюдением всех требований, в фармацевтической компании работают две структуры: департамент клинических исследований и департамент клинической разработки, — рассказывает Екатерина Докукина. — Сотрудники этих департаментов следят за соблюдением всех нормативных требований и рекомендаций, разрабатывают и готовят документацию о клиническом исследовании, отвечающую всем необходимым требованиям. В их задачу входит своевременный сбор и предоставление качественных и достоверных данных, которые нужны для регистрационного досье».

Как контролируют клинические испытания препарата Эфлейра® Сотрудники компании BIOCAD контролируют качество проведения исследования на двух уровнях:

На всех этапах предусмотрены независимые аудиты клинических центров и документации исследования. Независимый аудит подтверждает, что сотрудники клиник, в которых проводятся исследования, точно выполняют все требования, которые были предусмотрены в протоколе клинического испытания.

Контроль со стороны государства. Если фармацевтическая компания предоставит недостоверные данные о результатах клинических исследований, это может стоить здоровья (а порой и жизни) пациентов, которые будут принимать новое лекарство. Допуская лекарственный препарат на рынок и выдавая на него регистрационное удостоверение, государственный орган гарантирует, что данный препарат не только безопасен, но и эффективен. Поэтому, прежде чем зарегистрировать лекарство, государственные регуляторы стремятся убедиться, что клинические испытания проведены по определенным правилам.

Эти правила называются стандартами GCP (от «Good Clinical Practice» — надлежащая клиническая практика). Они описывают порядок проведения клинических исследований лекарственных средств — это международные правила планирования и проведения исследований с участием пациентов или здоровых добровольцев (в терминологии стандарта — субъектов исследования). Соблюдение стандарта GCP гарантирует соблюдение прав субъектов исследования и качество, и достоверность полученных в результате исследования данных.

В нашей стране требования к клиническим исследованиям закреплены в положениях нормативных актов, регламентирующих проведение указанных исследований — в частности, 7 глава Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Кроме того, в России применяются и нормативные акты ЕАЭС, в частности правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза, утв. Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 N 79.

Будущее клинических испытаний

«Вероятно, в дальнейшем все больше внимания будет уделяться изучению социально-значимых параметров, таких как качество жизни и его изменение на фоне терапии, — рассказывает директор департамента клинических испытаний компании BIOCAD Екатерина Докукина, — Это нужно не только для того, чтобы учитывать большее число параметров, связанных с самочувствием пациентов, но и увеличит вес этих данных при интерпретации результатов клинического исследования».

Источник