дроспиренон что это такое
Дроспиренон (Drospirenone)
Гестаген. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенной и слабой антиминералокортикоидной активностью. Дроспиренон лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности, что обеспечивает фармакологический профиль, очень близкий к профилю естественного гормона прогестерона.
В клинических исследованиях получены данные, указывающие на то, что слабые антиминералокортикоидиые свойства приводят к достижению незначительного антиминералокортикоидного эффекта.
Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.
После приема внутрь дроспиренон всасывается быстро и почти полностью. C max действующего вещества в сыворотке крови составляет 38 нг/мл и достигается через 1-2 ч после однократного приема. Биодоступность составляет 76-85%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.
Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или с глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). Всего 3-5% общей сывороточной концентрации дроспиренона существует в виде свободных стероидов. Индуцированное этинилэстрадиолом увеличение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с сывороточными белками. Средний кажущийся V d дроспиренона составляет 3.7±1.2 л/кг.
Во время одного цикла лечения C ss max дроспиренона в плазме крови составляет около 70 нг/мл, достигается после 8 дней лечения. Концентрации дроспиренона в сыворотке крови увеличиваются приблизительно в 3 раза вследствие соотношения конечного T 1/2 и интервала дозирования.
Т 1/2 дроспиренона с соответствующим снижением его концентрации в сыворотке крови после приема внутрь составляет 31 ч. Почечный клиренс метаболитов дроспиренона в сыворотке крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении около 1.2:1.4. T 1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 ч.
C ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек. У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью как легкой, так и средней степени. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови.
В исследовании однократного применения клиренс при пероральном приеме у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести был снижен примерно на 50% по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении содержания калия в сыворотке крови. Даже при сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения содержания калия в сыворотке крови выше ВГН. Можно сделать вывод о том, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс В шкале по Чайлд-Пью).
Принимают внутрь в составе фиксированных комбинаций с этинилэстрадиолом по специальной схеме.
Разовая доза дроспиренона при приеме в составе фиксированных комбинаций с этинилэстрадиолом составляет 3 мкг.
Побочные реакции зарегистрированы при применении в составе комбинированных комбинаций дроспиренон/этинилэстрадиол.
Противопоказания для применения комбинации дроспиренон/этинилэстрадиол: наличие факторов риска возникновения венозной тромбоэмболии; наличие факторов риска развития артериальной тромбоэмболии; тяжелое заболевание печени (в т.ч. в анамнезе) до нормализации показателей функции печени; опухоль печени (в т.ч. в анамнезе); тяжелая хроническая почечная недостаточность или острая почечная недостаточность; известные или предполагаемые гормонозависимые злокачественные опухоли (в т.ч. половых органов или молочной железы); кровотечения из влагалища неясной этиологии; беременность; период лактации (грудного вскармливания).
Противопоказания: тяжелое заболевание печени (в т.ч. в анамнезе) до нормализации показателей функции печени; опухоль печени (в т.ч. в анамнезе).
Противопоказания: острая почечная недостаточность, тяжелая хроническая почечная недостаточность.
Преимущества гормональной контрацепции следует оценивать индивидуально для каждой женщины и обсуждать с ней перед началом применения гормональных контрацептивов.
В случае предполагаемой или установленной венозной или артериальной тромбоэмболии прием комбинированных гормональных контрацептивов необходимо прекратить. В случае начала антикоагулянтной терапии следует начать адекватную альтернативную контрацепцию во избежание тератогенного действия антикоагулянтной терапии (кумаринов).
Применение любого комбинированного перорального контрацептива увеличивает риск венозной тромбоэмболии.
Результаты эпидемиологических исследований позволили связать применение комбинированных гормональных контрацептивов с повышенным риском развития артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушением мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальные тромбоэмболические осложнения могут приводить к смертельному исходу.
В некоторых эпидемиологических исследованиях отмечался повышенный риск развития рака шейки матки у женщин, получающих комбинированные пероральные контрацептивы более 5 лет. Однако нет единой точки зрения о степени влияния на это заболевание сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека.
У женщин с гипертриглицеридемией или наследственной предрасположенностью к таковой может быть увеличен риск возникновения панкреатита при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.
Хотя небольшое повышение АД отмечалось у многих женщин, принимавших комбинированные пероральные контрацептивы, клинически значимое повышение случалось редко. Только в этих редких случаях обосновано немедленное прекращение приема комбинированных пероральных контрацептивов. Если при приеме комбинированных пероральных контрацептивов у пациенток с сопутствующей артериальной гипертензией постоянно увеличивается АД или значительно повышенное давление нельзя скорректировать антигипертензивными препаратами, прием комбинированных пероральных контрацептивов следует прекратить. После нормализации АД с помощью антигипертензивных препаратов прием комбинированных пероральных контрацептивов можно возобновить.
Во время приема комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось усугубление эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита.
Основные метаболиты дроспиренона в плазме крови человека образуются без вовлечения ферментов системы цитохрома Р450. Таким образом, ингибиторы этой ферментной системы не влияют на метаболизм дроспиренона.
Основываясь на результатах исследований ингибирования in vitro и исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркеров-субстратов, влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других действующих веществ маловероятно.
У пациентов с нормальной функцийе почек одновременное применение дроспиренона и ингибитора АПФ или НПВП не оказывает существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови.
Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.
ДРОСПИРЕНОН (DROSPIRENONE) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Гестаген. В терапевтической дозе дроспиренон также обладает антиандрогенной и слабой антиминералокортикоидной активностью. Дроспиренон лишен какой-либо эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности, что обеспечивает фармакологический профиль, очень близкий к профилю естественного гормона прогестерона.
В клинических исследованиях получены данные, указывающие на то, что слабые антиминералокортикоидиые свойства приводят к достижению незначительного антиминералокортикоидного эффекта.
Вследствие своей небольшой антиминералокортикоидной активности дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови.
Фармакокинетика
После приема внутрь дроспиренон всасывается быстро и почти полностью. C max действующего вещества в сыворотке крови составляет 38 нг/мл и достигается через 1-2 ч после однократного приема. Биодоступность составляет 76-85%. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.
Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки крови и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) или с глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). Всего 3-5% общей сывороточной концентрации дроспиренона существует в виде свободных стероидов. Индуцированное этинилэстрадиолом увеличение ГСПГ не влияет на связывание дроспиренона с сывороточными белками. Средний кажущийся V d дроспиренона составляет 3.7±1.2 л/кг.
Во время одного цикла лечения C ss max дроспиренона в плазме крови составляет около 70 нг/мл, достигается после 8 дней лечения. Концентрации дроспиренона в сыворотке крови увеличиваются приблизительно в 3 раза вследствие соотношения конечного T 1/2 и интервала дозирования.
Т 1/2 дроспиренона с соответствующим снижением его концентрации в сыворотке крови после приема внутрь составляет 31 ч. Почечный клиренс метаболитов дроспиренона в сыворотке крови составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. Дроспиренон экскретируется только в следовых количествах в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся через кишечник и почками в соотношении около 1.2:1.4. T 1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 ч.
C ss дроспиренона в плазме крови у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 50-80 мл/мин) была сравнима с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек. У женщин с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) концентрация дроспиренона в плазме крови была в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Терапия дроспиреноном хорошо переносилась женщинами с почечной недостаточностью как легкой, так и средней степени. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на содержание калия в сыворотке крови.
В исследовании однократного применения клиренс при пероральном приеме у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести был снижен примерно на 50% по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. Отмеченное снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с печеночной недостаточностью средней степени тяжести не приводит к каким-либо значимым различиям в отношении содержания калия в сыворотке крови. Даже при сахарном диабете и сопутствующем применении спиронолактона (два фактора, которые могут спровоцировать гиперкалиемию у пациента) не отмечалось увеличения содержания калия в сыворотке крови выше ВГН. Можно сделать вывод о том, что дроспиренон хорошо переносится пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс В шкале по Чайлд-Пью).
Микродозированная оральная контрацепция с дополнительными возможностями
Представлена эффективность использования микродозированного комбинированного орального контрацептива, содержащего в своем составе дроспиренон. Использование данного препарата расширяет возможности применения гормональной контрацепции. Рассматриваются отли
The effectiveness of the microdose hormonal contraceptive containing drospirenone is described. Use of this drug enhances potential of hormonal contraception application. The distinctive features of the drug: reduction in severity of side effects; positive effects were considered.
Гормональная контрацепция в настоящее время — это не только один из путей сохранения репродуктивного здоровья женщины, но и средство профилактики и лечения ряда гинекологических заболеваний.
Что, помимо высокой контрацептивной эффективности, хорошей переносимости, улучшения общего самочувствия, простоты применения, молодые женщины XXI века ожидают от современных оральных контрацептивов (ОК)? Отсутствие повышения веса — 69,9%; профилактику дисменореи, мастодинии, предменструального синдрома (ПМС) и предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) — 57,1%; положительное влияние на кожу, себорею и вульгарные угри — 49,7%; хороший контроль цикла — 55,0% [1].
Этим требованиям соответствовала эволюция прогестинов в составе ОК от препаратов первого, второго и третьего поколения до уникального прогестина XXI века, препарата четвертого поколения, отвечающего основным требованиям: отсутствие глюкокортикоидных и андрогенных эффектов.
Гестагены, являющиеся производными различных соединений, включают в себя большой диапазон стероидов с прогестероноподобным действием [2]. В большинстве ОК гестаген, применяемый в соответствующей дозировке, предотвращает наступление беременности путем подавления овуляции. Кроме этого локальные изменения вязкости шеечной слизи препятствуют проникновению сперматозоидов через цервикальный канал. За последнее десятилетие были синтезированы новые гестагены для использования в составе ОК [3]. Главной целью было создание гестагена, который сочетал бы в себе преимущества прогестерона с более эффективным прогестагенным и антиэстрогенным воздействием на эндометрий вместе с выраженным антигонадотропным влиянием и без какого-либо взаимодействия с андрогенными, эстрогенными или глюкокортикоидными рецепторами для предотвращения нежелательных лекарственных реакций [4]. В итоге за полувековую историю развития гормональной контрацепции [16, 17] наиболее важный прогресс в эволюции ОК был достигнут благодаря введению новых более современных прогестинов.
Дросперинон (ДРСП) — новый прогестаген, входящий в состав монофазного микродозированного ОК. Это — антиминералокортикоидный гестаген, произодное спиронолактона [5–7]. Благодаря своей антиминералокортикоидной активности этот гестаген способен контролировать уровень повышения ангиотензиногена, обусловленный действием этинилэстрадиола (ЕЕ), когда обе эти молекулы объединены в противозачаточном препарате. Предотвращая трансактивацию минералокортикоидных рецепторов (МР), сочетание ДРСП и ЕЕ приводит к выведению воды и натрия и небольшому уменьшению массы тела по сравнению с классическими оральными контрацептивами предыдущих поколений, содержащими комбинацию ЕЕ и левоноргестрела или его производных [8]. ДРСП также проявляет антиандрогенную активность, хотя и меньшую, чем ципротерона ацетата (ЦПА), однако достаточную, чтобы быть полезной женщинам с акне [9]. ДРСП в комбинации с ЕЕ вызывает высокий рост глобулинов, связывающих половые гормоны (ГСПГ). Поэтому, кроме использования в контрацепции, сочетание ДРСП и ЕЕ оказалось полезным в лечении умеренно выраженной угревой сыпи, оказывающей значительное негативное влияние на качество жизни подростков и возникающей в результате жирной кожи и расширения пор. Антиандрогенный эффект дроспиренона обусловлен тем, что он переносится альбуминами и не вытесняет тестостерон из связи с ГСПГ, снижает синтез андрогенов яичниками, блокирует андрогенные рецепторы кожи и волосяных фолликулов, не препятствует повышению синтеза ГСПГ, вызванного эстрогенами.
Дроспиренон — единственный прогестагенный компонент ОК, утвержденный для лечения эмоциональных и физических симптомов ПМДР. Эффективность доказана в двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях (параллельная и перекрестная модели) [1, 10]. Также в проведенных ранее исследованиях было отмечено положительное влияние на кровяное давление и индекс массы тела [11, 12]. У женщин, принимавших ОК, в состав которых входил ДРСП, не было выявлено отрицательного влияния на фертильность [13, 11].
Идеальная фармакокинетика двух компонентов препарата обеспечивает быстрое достижение максимальной концентрации в сыворотке крови после введения: этинилэстрадиол — 1,5 часа, дроспиренон — 1,7 часа [14].
_575.gif "дроспиренон что это такое. Смотреть фото дроспиренон что это такое. Смотреть картинку дроспиренон что это такое. Картинка про дроспиренон что это такое. Фото дроспиренон что это такое")
При приеме первых высокодозированных средств стероиды не выводились полностью из организма в течение 7-дневного перерыва, и поэтому выработка фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) была подавлена и во время перерыва в приеме комбинированных оральных контрацептивов (КОК). В этом причина успеха «старого» режима. Прогрессивное снижение доз этинилэстрадиола и прогестинов в КОК способствовало появлению опасений, связанных с возможным увеличением частоты нарушений цикла и снижением эффективности в случае типичного применения таких низких доз в режиме 21/7, да еще и с возможными «ошибками пользователя». Микродозированный ОК с ДРСП применяется с первого дня менструального цикла в режиме 24 + 4 (24 — активные + 4 — плацебо).
Обоснованиями сокращения безгормонального интервала являются следующие положения: неблагоприятные симптомы значительно ярче выражены в течение 7 безгормональных дней, чем в течение 21 дня терапии активными таблетками при стандартном режиме 21 + 7; низкие дозы этинилэстрадиола и прогестина в современных ОК меньше подавляют овариальную активность, чем высокодозированные ОК в течение стандартного 7-дневного безгормонального интервала, — нет риска синдрома гиперторможения функции гипофиза; повышение уровня ФСГ в течение безгормонального интервала приводит к росту фолликулов и выработке эстрадиола — прорывным кровотечениям; основной синтез андрогенов происходит в 7-дневный перерыв — снижение эффективности лечения дерматопатий.
Необходимо отметить, что, несмотря на пропущенные в начале цикла таблетки, более выраженное подавление овариальной активности наблюдалось при приеме комбинации 20 мкг этинилэстрадиола с дроспиреноном в режиме 24 + 4 по сравнению с использованием низкодозированных (30 мкг ЕЕ) ОК в режиме 21/7. Подавление овариальной функции при применении режима 24 + 4 после плановых ошибок приема препарата было таким же, как в группе режима 21/7 при регулярном безошибочном приемe [15]. Откорректированный индекс Перля составляет 0,44. Микродозированный ОК с ДРСП обеспечивает хороший контроль менструального цикла, такой же, как другие 20 мкг и 30 мкг оральные контрацептивы.
Известно, что себорея и вульгарные угри оказывают значительное негативное влияние на качество жизни молодых женщин. Aнтиандрогенная активность дроспиренона обеспечивается тем, что нет противодействия повышению под возможным влиянием этинилэстрадиола уровня ГСПС, снижается секреция андрогенов в яичниках, происходит антагонистическое влияние на андрогенные рецепторы в коже. Благодаря антиандрогенному и антиминералокортикоидному эффекту дроспиренона уменьшаются изменения голоса, связанные с гормональными колебаниями в течение менструального цикла. Кроме этого, благодаря снижению уровня тестостерона, на фоне дроспиренона + 20 мкг EE отмечается стабильность характеристик вибрации голосовых связок. Не прибавляется и даже снижается масса тела [10].
Таким образом, на фоне приема нового ОК с современным режимом использования, созданного на основе дроспиренона — уникального прогестина четвертого поколения и микродозы ЕЕ, суммарная частота нежелательных лекарственных реакций ничтожна. При этом микродозированный ОК с ДРСП обладает высокой контрацептивной эффективностью, хорошо переносится, имеет ряд преимуществ, таких как уменьшение выраженности симптомов ПМДР, угревой сыпи, акне, себореи при практическом отсутствии влияния на массу тела у молодых женщин.
Литература
А. Л. Тихомиров, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
Дроспиренон – надежная контрацепция и неконтрацептивные эффекты
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Планирование семьи в течение многих десятилетий является важной медико–социальной проблемой. В России этот вопрос стоит наиболее остро, поскольку количество абортов продолжает оставаться высоким. Каждый второй аборт (даже без осложнений) впоследствии приводит к бесплодию, что значительно снижает репродуктивный потенциал нации. Особенно это касается подросткового возраста, когда еще не сформировалась функция репродуктивной системы. Известно, что период полового созревания является критическим в жизни женщины и влияние различных факторов (в частности, прерывание беременности) способствует нарушениям овариальной функции и эндокринному бесплодию.
Планирование беременности – неотъемлемая часть охраны репродуктивного здоровья женщин. Благодаря современным высокоэффективным методам контрацепции появилась реальная возможность предотвращать незапланированную беременность и снижать риск материнской смертности, связанной с абортами. Однако только этим не ограничивается влияние контрацепции на репродуктивное здоровье. Как показывают результаты многочисленных исследований, гормональные контрацептивы обладают в том числе и неконтрацептивными профилактическими и лечебными эффектами. Прием гормональных контрацептивов приводит к уменьшению объема менструальной кровопотери, снижению болевых ощущений во время менструации, положительно влияет на состояние кожи, снижает риск анемии, внематочной беременности, воспалительных заболеваний органов малого таза, доброкачественных и злокачественных новообразований яичников, рака эндометрия. Более того, контрацепция улучшает качество жизни [1,2].
Во второй половине прошлого столетия произошел значительный пересмотр роли женщины в обществе и семье. Связанные с этим существенные изменения образа жизни женщины повлекли соответствующую трансформацию системы медицинской помощи в области акушерства и гинекологии и в здравоохранении в целом. Одной из причин этого является тот факт, что некоторые физиологические особенности организма, считавшиеся ранее нормальными и естественными, нуждаются в изменении их медицинского толкования и подхода к ним.
В начале XXI века группа известных ученых и врачей опубликовала концепцию о том, что ежемесячные овуляция и менструация не являются необходимыми, а в определенных случаях, ввиду значительных колебаний уровней гормонов, представляют риск для здоровья женщины. Общеизвестно, что расстройства, связанные с менструацией, и нарушения менструального цикла являются одной из лидирующих причин гинекологической заболеваемости в мире. В первую очередь это обусловлено возникновением у женщин репродуктивного возраста таких заболеваний, как анемия, артриты, бронхиальная астма, дисменорея, эндометриоз, миома матки, предменструальный синдром (ПМС) и др., которые могут быть обусловлены или ассоциированы с менструальным циклом. Систематическая овуляция повышает частоту пролиферативных заболеваний гениталий, хирургических вмешательств и, соответственно, стоимость лечения [1,10].
Анализ популяционных данных свидетельствует о значительных изменениях функционирования репродуктивной системы женщины на протяжении последних 30–40 лет. Например, в 70–80–х годах прошлого столетия средний возраст наступления менархе составлял 15,5 года, половую жизнь девушки начинали не раньше 18 лет, и, как правило, это совпадало со вступлением в брак и, соответственно, первая беременность наступала в возрасте 19–20 лет. В современной популяции возраст менархе составляет 12–13 лет, отмечается раннее начало половой жизни – в возрасте 14–15 лет. Несмотря на это, современные молодые женщины не спешат с вступлением в брак и рождением детей, и в большинстве случаев первая беременность, как правило, планируемая, наступает в возрасте 25–30 лет и даже позже.
К сожалению, значительно снизился процент лактирующих женщин: если раньше до 85% женщин кормили грудью, то в настоящее время этот показатель составляет не более 20%. Помимо этого, увеличился средний возраст наступления менопаузы с 40–45 лет несколько десятков лет назад до 50–55 лет в настоящее время. Все это свидетельствует о значительном увеличении периода активного функционирования яичников у современной популяции женщин, что, как уже было сказано, может повышать риск гинекологических заболеваний [1,2].
Гормональная контрацепция предоставляет современной женщине уникальную возможность сохранения репродуктивного здоровья, поскольку по сути заменяет собой природный механизм подавления овуляции, подобно тому, как это происходит во время беременности и лактации. Благодаря этому гормональные контрацептивы обеспечивают не только контрацепцию, но и лечебный и протективный эффекты, что является весомым фактором при принятии решения о методе предупреждения беременности [2,3].
Несомненно, что актуальность контрацепции будет возрастать и в дальнейшем. В последние несколько десятилетий в различных регионах и в целом в мире наблюдалось снижение коэффициента фертильности, то есть числа родов на одну женщину в течение жизни. С другой стороны, продолжает оставаться высокой частота незапланированных беременностей и абортов. В России частота беременностей, завершающихся абортами, по–прежнему превышает частоту родов. Каждый десятый аборт выполняется у юных женщин [2].
Комбинированные гормональные контрацептивы, в состав которых входят аналоги женских гормонов эстрадиола и прогестерона, являются наиболее часто применяемыми средствами предохранения от беременности. Остается актуальной проблема влияния эстрогенов и прогестагенов не только на органы–мишени репродуктивной системы, но и на функцию других систем организма женщины. Поэтому, назначая больным гормональные средства, врач должен хорошо представлять себе их воздействие на весь организм в целом [3,5,13,16].
Несмотря на эффективность, доступность и удобство применения оральных контрацептивов, многие женщины не соблюдают схемы приема препаратов или полностью отказываются от них. В результате этого доля нежелательных беременностей составляет около 20% общего числа (3,5 млн) ежегодных нежелательных беременностей в США, а связанные с этим затраты составляют 2,6 млрд долларов. К факторам, которые приводят к отказу от приема оральных контрацептивов или их неправильному использованию, относятся побочные эффекты, недостаточный контроль менструального цикла, увеличение массы тела и страхи, вызванные ложной информацией о гормональных препаратах. Негативное отношение женщин к комбинированным оральным контрацептивам (КОК) может быть связано с их влиянием на уровень альдостерона и побочными эффектами, связанными с задержкой жидкости в организме [5,6,11]. Выработка альдостерона в организме регулируется главным образом ренин–ангиотензин–альдостероновой системой (РААС). Экзогенные эстрогены стимулируют выработку ангиотензиногена, увеличивая тем самым уровни ренина и ангиотензина II, которые в свою очередь стимулируют выработку альдостерона в коре надпочечников. Посредством этого косвенного воздействия эстрогены способствуют задержке натрия, потере калия и, как следствие этого, задержке воды. У чувствительных женщин это может вызвать незначительное повышение артериального давления, напряжение и болезненность молочных желез и увеличение массы тела [16].
В то же время известно, что только 70% женщин продолжают прием комбинированных оральных контрацептивов более года. Исследования комплаентности (то есть соблюдения режима приема) показали, что многие женщины нарушают правила приема таблетированных контрацептивов. По данным М. Lachowsky и соавт. (2002), при приеме препаратов в течение 3–х циклов 27%, а в течение 6 циклов только 5,2% женщин ни разу не забыли вовремя принять таблетку. Пролонгированные методы контрацепции – внутриматочные средства и субдермальные импланты – через год продолжают использовать от 80 до 90% женщин [4,5].
Побочные эффекты гормональных контрацептивов являются частой причиной отмены или замены метода контрацепции. При опросе более чем 3 тыс. женщин 66% указали на смену гормональных контрацептивов в связи с побочными эффектами [9,14]. Среди основных требований, которые женщины предъявляют к методу контрацепции, на первый план выходят простота в применении, безопасность, эффективность и отсутствие побочных эффектов.
Основной целью усовершенствования контрацептивов является повышение их приемлемости для большинства женщин. В последние годы появились комбинированные оральные контрацептивы с прогестагенами, обладающими особыми фармакологическими и клиническими свойствами, и альтернативные оральным препаратам новые средства гормональной контрацепции. Преимущества новых контрацептивных технологий, связанные с новыми прогестагенами, другими способами введения гормонов, позволяют повысить комплаентность гормональной контрацепции, уменьшить частоту побочных эффектов, получить дополнительные неконтрацептивные преимущества [9].
К настоящему времени сформировался некий «идеал» контрацептива, сочетающий в себе надежное противозачаточное действие при минимуме побочных и максимуме благоприятных неконтрацептивных эффектов. Приближение к этому «идеалу» является целью разработки новых контрацептивных средств. В современных клинических исследованиях переносимость пероральных контрацептивов оценивается по общей частоте побочных эффектов (мастодиния, увеличение массы тела, головная боль, тошнота и др.), а безопасность – по изменениям показателей углеводного обмена (толерантность к глюкозе и уровень инсулина) и липидного профиля крови [16].
Любой пероральный комбинированный контрацептив содержит два компонента: этинилэстрадиол (ЭЭ) и синтетический прогестаген. Оба компонента участвуют в подавлении овуляции, что является основным механизмом противозачаточного действия, и с этой точки зрения современные контрацептивы практически не различаются. Совершенствование КОК шло по пути уменьшения дозы ЭЭ до минимума, достаточного для контрацептивного эффекта и поддержания пролиферативной активности эндометрия с целью предотвращения межменструальных кровянистых выделений («контроль цикла»).
Различия в переносимости пероральных контрацептивов определяются в основном прогестагенным компонентом. Синтетические прогестагены существенно различаются по спектру фармакологических эффектов и вследствие этого по влиянию на метаболические процессы и переносимости. Единственным общим свойством прогестагенов, которое объединяет их в одну фармакологическую группу, является их способность взаимодействовать с гестагенными рецепторами и оказывать гестагенный эффект. Помимо того, прогестагены характеризуются еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной, что зависит от их способности ингибировать или активировать соответствующие рецепторы.
Очевидно, что наиболее близким к идеалу компонентом КОК является гестаген, который по своим характеристикам будет максимально соответствовать свойствам природного прогестерона [7,8]. Естественный прогестерон оказывает минимальное влияние на обмен веществ, поскольку является высокоселективным гестагеном, то есть преимущественно связывается со специфическими рецепторами и оказывает гестагенный эффект (секреторные изменения эндометрия). Помимо того, эндогенный прогестерон обладает слабым антиандрогенным и антиминералокортикоидным действием.
Основные клинические различия современных КОК – индивидуальная переносимость, частота побочных реакций, особенности влияния на метаболизм, лечебные эффекты – обусловлены свойствами входящих в них прогестагенов. Химически синтезированные прогестагены являются стероидами.
Характеристика каждого прогестагена помимо гестагенного эффекта дается еще по четырем видам активности: андрогенной, антиандрогенной, антиминералокортикоидной и глюкокортикоидной [1,2].
Синтетические гестагены, так же как и естественный прогестерон, вызывают секреторную трансформацию стимулированного эстрогеном (пролиферативного) эндометрия. Этот эффект реализуется при взаимодействии синтетических прогестагенов с прогестероновыми рецепторами эндометрия. Эндометрий является не единственным органом–мишенью для синтетических прогестагенов, которые действуют также и на другие органы–мишени прогестерона [9]. Естественный прогестерон и синтетические прогестины имеют следующие отличия:
• Синтетические гестагены обладают более высоким сродством к прогестероновым рецепторам гипоталамо–гипофизарной системы, благодаря чему в низких дозах они вызывают эффект отрицательной обратной связи и блокируют выброс гонадотропинов и овуляцию, что лежит в основе их контрацептивного эффекта.
• Помимо гестагенного эффекта синтетические прогестагены имеют «остаточные» (парциальные, или частичные) эффекты, обусловленные их взаимодействием с рецепторами других стероидных гормонов – андрогенов, минерало– и глюкокортикоидов.
Благоприятными эффектами прогестагенов при использовании оральных контрацептивов являются антиандрогенный и антиминералокортикоидный, нежелательным – андрогенное действие гестагенов [2,3]. Остаточный андрогенный эффект может проявиться в появлении андрогензависимых симптомов – акне, себореи, увеличении массы тела, лабораторно – в снижении толерантности к углеводам, изменении спектра липопротеидов в сторону преобладания фракций низкой и очень низкой плотности в связи с тормозом синтеза аполипопротеинов в печени.
Реализация андрогенного эффекта синтетических прогестагенов обусловлена повышением свободного тестостерона в крови, что связано со следующими механизмами:
1) связыванием и активацией рецепторов к андрогенам из–за структурного сходства с тестостероном;
2) вытеснением тестостерона из связи с транспортным белком – глобулинсвязывающим половым стероидом (ГСПС);
3) угнетением синтеза ГСПС в печени (эффект, противоположный влиянию эстрогена), снижением его уровня в крови и повышением уровня свободного тестостерона.
Дроспиренон–прогестаген – производное 17a–спиронолактона, спектр эффектов которого – прогестагенный, антиминералокортикоидный и антиандрогенный, свойственен натуральному прогестерону. Антиминералокортикоидная активность дроспиренона в 8 раз выше, чем у спиронолактона (диуретика с антиминералокортикоидной активностью). Результатами этого свойства препарата являются уменьшение массы тела и снижение систолического и диастолического артериального давления. Вызываемая дроспиреноном потеря натрия в организме не приводит к клинически значимому повышению концентрации калия, что позволяет применять его даже у женщин с нарушением функции почек.
Как прогестерон дроспиренон обладает высоким сродством к прогестероновым и минералокортикоидным рецепторам и имеет низкое сродство к андрогеновым рецепторам. Однако (в отличие от прогестерона) дроспиренон не связывается с глюкокортикоидными и эстрогеновыми рецепторами. Исследования показали, что и прогестерон, и дроспиренон являются полными антагонистами прогестероновых рецепторов, сильными антагонистами минералокортикоидных рецепторов и минимальными антагонистами минералокортикоидных рецепторов [8]. Степень антагонизма по отношению к прогестерону и минералокортикоиду была почти одинакова у обоих стероидов. По отношению к андрогеновому рецептору оба стероида являются полными антагонистами [15]. Прогестерон является слабым антагонистом глюкокортикоидных рецепторов, в то время как дроспиренон, не обладающий связывающими свойствами, неактивен и не является антагонистом глюкокортикоида.
До появления дроспиренона в качестве гестагенного компонента КОК обычно использовали производные 19–тестостерона или 17–гидроксипрогестрона. Дроспиренон является аналогом спиронолактона, а также обладает антиминералокортикоидными свойствами, сходными с эндогенным прогестероном. Идеальный синтетический гестаген по своим фармакологическим свойствам должен быть как можно ближе к природному прогестерону, поэтому современные исследования сосредоточены на разработке более избирательно действующих гестагенов с полезными (прогестероноподобными) свойствами, которые реже вызывают или не вызывают нежелательные андрогенные и минералокортикоидные эффекты.
Дроспиренон в большей степени, чем любой другой синтетический гестаген, сходен с эндогенным прогестероном и так же, как и прогестерон, способен нейтрализовать вызываемую эстрогеном стимуляцию выработки альдостерона [12]. Благодаря этому свойству дроспиренон может предотвратить неприятные симптомы, являющиеся следствием задержки натрия и воды, которые часто служат основными причинами отказа женщин от приема КОК: нагрубание молочных желез, увеличение массы тела. Наряду с этим благодаря антиандрогенной активности дроспиренон может эффективно уменьшить тяжесть угревой сыпи, себореи и гирсутизма.
Клиническая фармакодинамика дроспиренона была изучена in vitro и in vivo в эксперименте, а также у здоровых женщин репродуктивного возраста [9]. Доказано, что дроспиренон по способности связываться с рецепторами к различным гормонам очень напоминает прогестерон, но обладает менее выраженной антиандрогенной активностью при отсутствии у него глюкокортикоидной активности. Экспериментальные исследования показали, что in vivo гестагенная активность дроспиренона была сходна с активностью норэтистерона ацетата, по антиминералокортикоидной активности (измеренной по отношению экскреции Na+/K+) дроспиренон превышает спиронолактон в 8 раз, а антиандрогенная активность у дроспиренона выражена в 5–10 раз выше, чем у прогестерона, но ниже, чем у ципротерона ацетата [8].
Антиминералокортикоидные свойства дроспиренона, выявленные в доклинических исследованиях, позднее были подтверждены в клинических исследованиях на здоровых женщинах: в группе здоровых женщин, получавших дроспиренон, по сравнению с получавшими плацебо, отмечено увеличение кумулятивной экскреции натрия на 84 ммоль одновременно с повышением уровня альдостерона в плазме и экскреции альдостерона с мочой, что свидетельствовало о том, что РААС пыталась активно компенсировать антиминералокортикоидные свойства дроспиренона. Прямые антиминералокортикоидные свойства дроспиренона все же преобладали над минералокортикоидным действием альдостерона, в результате чего наблюдалась общая потеря натрия и воды. И наоборот, между группой дроспиренона и группой плацебо не было различий по экскреции с мочой калия и по уровню калия в сыворотке крови.
Исследования, проведенные Qelkers и соавт. по подбору доз, показали, что дроспиренон достоверно повышает активность ренина в плазме крови, причем этот эффект не зависит от дозы препарата. Вместе с тем у женщин, которые в течение одного менструального цикла (21 день) принимали 0,5–3 мг дроспиренона в сутки, отмечен дозозависимый эффект возрастания концентрации альдостерона в плазме крови.
Эти данные свидетельствуют о том, что дроспиренон в составе КОК способен эффективно противодействовать эстрoгензависимой задержке натрия и жидкости. Дроспиренон является также антагонистом андрогенных рецепторов. КОК, угнетая секрецию андрогенов яичниками, оказывают положительное влияние на уменьшение угревой сыпи и себореи. Кроме того, ЭЭ вызывает повышение концентрации глобулина, связывающего половые стероиды, который уменьшает свободную фракцию андрогенов в плазме крови. Выраженность андрогенного эффекта прогестагена, входящего в состав комбинированных препаратов, существенно влияет на эффекты ЭЭ, такие как повышение ГСПС и антиатерогенные изменения спектра липопротеидов. Дроспиренон не снижает уровень ГСПС [15] и имеет антиатерогенное влияние на липидный обмен [16].
Применение комбинированных эстроген–гестагенных препаратов, содержащих дроспиренон, для контрацепции и заместительной гормональной терапии позволяет получить дополнительные преимущества, связанные с фармакологическими и клиническими особенностями этого прогестагена. Современные гормональные контрацептивы дают реальную возможность регулировать сроки наступления беременности и таким образом снижать риск материнской смертности, связанной с абортами. Несомненно, что актуальность гормональной контрацепции будет возрастать и в дальнейшем.
До настоящего времени в России были зарегистрировано только два дроспиренонсодержащих КОК. В 2011 г. в клинической практике появился новый препарат под названием Мидиана, содержащий 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола. Многочисленными исследованиями было показано, что препарат обладает высокой контрацептивной эффективностью (индекс Перля 0,7), хорошо переносится и благодаря содержанию в нем дроспиренона обладает вышеперечисленными эффектами.
Таким образом, небольшая частота побочных эффектов на фоне приема нового ОК Мидиана свидетельствует о его хорошей переносимости и высокой контрацептивной эффективности, что обусловлено прогестагеном (дроспиренон), по структуре максимально приближенным к эндогенному прогестерону. Как было отмечено, ОК XXI века имеют дополнительные преимущества, в частности, положительное влияние на состояние кожи и симптомы ПМС, которые оказывают отрицательное действие на психоэмоциальную сферу, снижая качество жизни. Поэтому, исходя из свойств дроспиренона, интерес представляет влияние ОК Мидиана на состояние кожи (угревую сыпь) и симптомы ПМС.
Таким образом, можно сделать вывод, что новый ОК Мидиана является высокоэффективным контрацептивом; содержит новый прогестаген – дроспиренон, максимально приближенный к эндогенному прогестерону и обладающий антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Именно дроспиренон способствует поддержанию стабильного веса, хорошей переносимости с минимальными побочными эффектами. Дополнительные преимущества – уменьшение симптомов ПМС и угревой сыпи, делают ОК Мидиана в настоящее время препаратом первого выбора.