Иммунная химиотерапия при онкологии что это
Иммунотерапия
Благодаря развитию генетики, молекулярной биологии в онкологии разрабатываются и внедряются новые методы лечения, которые помогают бороться с разными видами и стадиями рака, даже с такими видами, при которых ранее прогноз был не очень хорошим. Иммунотерапия относится к таким современным методам. Мы побеседовали с врачом-онкологом Текеевой Асият Иссаевной и выяснили, в чем заключается суть иммунотерапии, при каких локализациях опухоли она показана и по какой схеме проводят лечение.
Расскажите, пожалуйста, как в целом развивалась онкология и как появилась иммунотерапия?
Опухолевые заболевания занимают 2 место в структуре общей заболеваемости по всему миру (на первом месте — сердечно-сосудистые заболевания). До недавнего времени лечение онкологических заболеваний ограничивалось химиотерапией и таргетной терапией:
Более 100 лет ученые пытались подтолкнуть иммунную систему к борьбе со злокачественными заболеваниями. И только в 2000-х годах, блокирование иммунных контрольных точек – оказалась эффективной при различных вариантах рака.
Иммунные контрольные точки являются специальными белками, которые действуют на иммунную систему как тормоз, позволяя иммунитету работать, когда нужно и сколько нужно.
Лечение с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек заставляет иммунную систему бороться с раковыми клетками. С того момента, как в 2011 году ингибиторы иммунных контрольных точек показали удивительный эффект при распространенной меланоме, исследования в этой области стали развиваться необыкновенно быстро, и на сегодняшний день иммунотерапия показала свою эффективность в лечении более 12 злокачественных заболеваний.
В чем отличие этих методов?
При химиотерапии высок риск побочных эффектов. В некоторых случаях мы вынуждены прерывать лечение, останавливаться на каком-то этапы: проводить терапию бесконечно невозможно.
Таргетная терапия имеет свои особенности: кардиотоксичность, кожная токсичность. Проводится более или длительно: до признаков непереносимости данного препарата, или до признаков прогрессирования заболевания, когда нужно искать другие методы лечения.
Прорывом в онкологии стала иммунотерапия. Об эффективности иммунотерапии говорят следующие данные: при меланоме 5-летняя выживаемость раньше составляла 15%. Сегодня, когда мы имеет возможность применять иммуноонкологические препараты, этот показатель равен 60%.
В чем заключается иммунотерапия?
Ответ иммунной системы на опухоль представляет собой цепь реакций, где дефект одного звеньев блокирует весь цикл. Клетки опухоли экспрессируют антигены, которые в различной степени отличают опухоль от нормальной ткани, далее эти антигены захватываются и обрабатываются антигенпрезентирующими клетками (такими как дендритные клетки), далее антиген представляется (презентуется) клеткам иммунной системы, непосредственно Т- и В-лимфоцитам. Иммунная система узнает и отвечает на эти антигены, в особенности за счет выработки цитотоксических Т-клеточных антигенспецифических реакций и развития иммунологической памяти (благодаря этой функции при повторной встрече с антигеном, иммунные клетки уничтожают этот антиген). Цитотоксические эффекторные Т-клетки перемещаются к опухоли и атакуют клетки, экспрессирующие антиген.
Однако опухолевые клетки адаптируются и меняются путем своего естественного развития, чтобы ускользнуть от иммунного ответа. Это вторая проблема, которая активно изучается.
Кто снимает этот блок?
Анти PD-1, PDL-1, CTLA-4 ингибиторы — это группа иммуноонкологических препаратов, которые снимают блок с этого «рукопожатия». Передача сигнала, который подавляет активность T-лимфоцитов, прекращается. Иммунная система снова начинает распознавать и атаковать опухоль.
Какие иммуноонкологические препараты используются в России?
Чаще всего микросателлитная нестабильность встречается при раке желудка, колоректальном раке, раке эндометрия.
Какой препарат в каких случаях применяется?
Иммунотерапия не может назначаться вслепую и всем подряд.
Нет лабораторных и молекулярно-генетических методов определения чувствительности к какому-то конкретному препарату. При назначении руководствуемся клиническими рекомендациями, в которых прописано, в каком случае какой препарат назначать.
По какой схеме проводится иммунотерапия при меланоме?
При меланоме не требуется определения трех предикторных маркеров. Иммунотерапия назначается в послеоперационном периоде, когда есть пораженные лимфоузлы.
При 1 линии — когда пациент приходит на прием, процесс распространенный, имеются метастазы, лечения никакого не было, в том числе хирургического — назначаем 1 линию терапии. Это первая схема, которую он вообще получает. Предпочтительно назначать комбинацию ипилимумаб + ниволумаб, потому что эффективность этой комбинации препаратов значительно выше, чем ниволумаба в монорежиме.
А при других локализациях рака?
Как проводят иммунотерапию?
Вторые и последующие курсы иммунотерапии — вводятся в течение 30 минут. После процедуры отпускаем домой. Если нужно наблюдение, оставляем на вторые сутки.
Как определяется эффективность?
Оценка эффективности лечения проводится каждые 3 месяца при моноиммунотерапии; комбинированной иммуно-химиотерапии – оценка эффекта каждые 2 месяца. При назначении иммунотерапии и при оценке эффекта необходимо учитывать феномен « псевдопрогрессирования », при котором вследствие активизации иммунитет а, Т- лимфоциты «инфильтируют» раковые клетки, увеличивается количество Т-лимфоцитов, и, следовательно, объем(размеры) опухоли.
К первому контролю эффективности лечения, дифференциальную диагностику между псевдопрогрессированием и истинной прогрессией возможно провести, основываясь прежде всего на инструментальной картине, а также сопоставляя с клинической картиной, данными лабораторных обследований.
Какие методы диагностики используются?
Сколько проводить иммунотерапию?
При метастатическом онкологическом процессе, комбинированная иммунотерапия (Ипилимумаб+Ниволумаб) проводится до 4 курсов суммарно, далее продолжается в поддерживающем монорежиме (Ниволумаб) до прогрессирования заболевания или до признаков непереносимой токсичности.
После радикального хирургического вмешательства иммунотерапия в адъювантном (профилактическом) режиме показана в течение 1 года.
Применяется ли иммунотерапия при метастатической форме рака?
Да, конечно. Иммунотерапия проводится при метастатической форме колоректального рака, гепатоцеллюлярного рака,рака желудка, немелкоклеточном и мелкоклеточном раке легкого, при раке головы и шеи, уротелиальном раке, Лимфоме Ходжкина, раке шейки матки, при меланоме, при тройном-негативном раке молочной железы, при почечно-клеточном раке.
В каких случаях не используется иммунотерапия?
Иммунотерапия на сегодняшний день не применяется при лечении первичных опухолей головного мозга, сарком мягких тканей, рака предстательной железы, гормончувствительных опухолей молочной железы, но несмотря на это, клинические исследования ведутся, и мы очень надеемся на позитивные результаты.
Как пациенты могут попасть к вам на консультацию?
На консультацию можно записаться по телефону +7 (495) 212-10-72
Адрес: Московская область, г. Химки, ул. Панфилова 21/2, Клиник и Лядова.
Иммунная химиотерапия при онкологии что это
Иммунотерапия в онкологии
Развитие основных методов — хирургического удаления опухоли, химиотерапии и лучевой терапии — определяет успех в лечении ряда онкологических заболеваний, но значительная часть онкологии остается проблемой, требующей новых подходов. Одним из перспективных направлений, за последние два десятилетия все больше проникающих в онкологическую клинику, является иммунотерапия рака. Внедрению в практику новых методов лечения предшествовало бурное развитие относительно новой фундаментальной науки — онкоиммунологии (cancer immunology).
История направления
Александр Мелешко, заведующий лабораторией генетических биотехнологий РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат биол. наук. Новое направление начиналось со стихийных клинических экспериментов. Еще в 19-м веке два немецких врача Вильгельм Буш и Фридрих Фелейзен независимо друг от друга заметили регресс опухолей у онкологических больных после случайного заражения рожей и определили Streptococcus pyogenes как возбудителя рожи.
В 1891 году американский хирург Уильям Коли начал длительное исследование, выполняя инъекции термоинактивированных бактерий (токсинов Коли) пациентам с неоперабельным раком и наблюдая развитие болезни. Было пролечено более 1000 пациентов, главным образом с саркомами, и обнаружен хороший ответ вплоть до регрессии опухоли у части из них.
Неспособность удовлетворить требования «хорошей медицинской практики», этические проблемы и другие требования созданных в начале 20-го века регуляторных агентств ограничили применение токсинов Коли, а появление химиотерапии и лучевой терапии окончательно вытеснило их из клиники.
Как в предшествующий период, так и в настоящее время многие онкологи были и остаются весьма скептично настроенными в отношении иммунотерапии. Даже Фрэнк Бернет, автор теории «иммунного надзора» над опухолью, опубликованной в 1967 году, предсказавший вероятность иммунотерапии рака, не был уверен в возможности ее клинического использования («There is little ground for optimism about cancer»).
Действительно, свидетельства активной иммунной защиты от сформированной опухоли исключительно редки. С другой стороны, разрушительную силу иммунной системы хорошо демонстрирует трансплантология: быстрое отторжение аллогенного трансплантата обусловлено исключительно иммунными механизмами.
Постепенное накопление экспериментальных данных, развитие иммунологии доказывает теорию «иммунного надзора», а также объясняет неудачу иммунологической защиты при формировании опухоли и открывает огромные возможности для медицины.
В настоящее время иммунотерапия проходит период становления: известно множество провалов и неудач, есть несколько успешных и даже сенсационных примеров, но большая часть технологий все еще находится на уровнях доклинических и клинических испытаний.
Мы рассмотрим основные типы иммунотерапии, которые используются в клинике в настоящее время.
Пассивная иммунотерапия моноклональными антителами
Препараты моноклональных (таргетных) антител первыми были зарегистрированы для клинического применения и наиболее широко вошли в стандарты лечения, поэтому наиболее часто под иммунотерапией рака понимают именно их. С точки зрения иммунолога, антитела относятся скорее к таргетной терапии, чем к истинной иммунотерапии.
В 1997 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) утвердило первый препарат — ритуксимаб (мабтера, ритуксан) для лечения В-клеточных лейкозов и лимфом, что стало существенным прорывом в онкологии. Сейчас зарегистрировано более сотни антител. В Беларуси, например, для лечения карцином применяются трастузумаб, пертузумаб, цетуксимаб и ряд других.
Производство антител было расширено на их производные, иммунотоксины, включающие токсичное вещество или радиоактивный изотоп, присоединенные к антителу, для их адресного накопления в опухоли, например, брентуксимаб ведотин — антитело к CD30, соединенное с токсином MMAE. В целом подход таргетов приближается к пределу своей эффективности, ограниченной рядом недостатков.
Антитела — ингибиторы иммунологического чекпоинта
Иммунологические контрольные точки (ИКТ, англ. Immunological checkpoints) — общее название рецепторов лимфоцитов, подавляющих иммунный ответ на его поздней стадии, т. е. выполняющих нормальные регуляторные функции. Повышение экспрессии ИКТ на лимфоцитах ведет к «фенотипу истощения», анергии и гибели клеток от апоптоза. Известен ряд таких рецепторов: CTLA-4, PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, B7/H3 и другие.
Оказалось, что моноклональные антитела, блокирующие эти рецепторы или их лиганды, снимают ингибирование и могут активировать незаметный прежде противоопухолевый иммунный ответ. За это открытие ученые Джеймс Эллисон из США и Тасуку Хондзе из Японии получили в 2018 году Нобелевскую премию. Из первых зарегистрированных антител этого ряда — ипилимумаб, блокатор CTLA-4, пембролизумаб и ниволумаб — ингибиторы PD-1.
Блокаторы других рецепторов находятся на этапах испытаний и регистрации. Они показали неожиданно хороший результат в лечении ряда злокачественных опухолей, например, ниволумаб выводит в ремиссию 87 % пациентов с лимфомой Ходжкина.
Для других опухолей процент клинического ответа ниже, но позволяет достичь успеха с рядом химиорезистентных опухолей. Это связано с тем, что такие лекарства не поражают и вообще не связывают опухоль, а снимают блокаду с противоопухолевого иммунитета в том случае, когда он есть — такие опухоли называют «горячие». «Холодные» опухоли требуют дополнительной иммунотерапии до использования ИКТ.
Противоопухолевые вакцины
Несколько сотен вакцин находятся на разных стадиях клинических испытаний. Общей особенностью вакцин является их высокий профилактический (в данном случае — противорецидивный) потенциал и относительно низкий терапевтический, хотя стали известны способы их усиления, в том числе путем комбинации с другими видами иммунотерапии.
Клеточная иммунотерапия
Один из первых подходов иммунотерапии, который приобрел новые перспективы в связи с развитием технологий. Сюда можно отнести и ex vivo вакцины на основе дендритных клеток, но чаще всего подразумевается терапия с использованием натуральных киллерных клеток (NK) и лимфоцитов, обладающих прямой противоопухолевой активностью.
Один из подходов клеточной терапии — инфузия ex vivo экспансированных NK-клеток — в течение нескольких лет развивается в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии.
Наибольшей сложностью метода являются особые условия культивирования NK-клеток — пациента вместе со специальной линией фидерных клеток, обеспечивающих многократный прирост и сильную активацию NK-клеток, достаточную для эффективной терапевтической дозы. Данный подход хорошо применим и используется для лечения миелоидного лейкоза, позволяет достигать клинического ответа без высокой токсичности.
Клеточные и молекулярно-биологические механизмы иммунотерапии рака.
CAR-T-терапия
Самым перспективным вариантом клеточной терапии является получение лимфоцитов, генетически модифицированных для приобретения ими химерного антигенного рецептора, распознающего мишень на поверхности опухолевых клеток, — так называемая CAR-T-терапия. Это самая сенсационная иммунотерапия рака: первые испытания показали вплоть до 90 % ответа у пациента с рецидивом рефрактерного лимфобластного лейкоза, причем половина пациентов полностью излечивается от этого неизлечимого иначе заболевания.
Первый аутологичный клеточный продукт был зарегистрирован в США в 2017 году, на сегодня их уже 5, из которых 4 таргетируют CD19 для лечения В-клеточных лейкозов и лимфом, и один таргетирует другой В-клеточный антиген BCMA для лечения множественной миеломы. Сотни вариантов CAR-T-терапии множества онкологических заболеваний проходят клинические испытания.
Таким образом, основной успех CAR-T-терапии достигнут в онкогематологии, но не в лечении солидных опухолей. Здесь метод встречает ряд ограничений, связанных с повреждением лимфоцитов пациента проводимой химиотерапией, ограниченным хоумингом лимфоцитов в опухоль и иммуносупрессивным микроокружением опухоли, что требует модификации метода.
В настоящее время большой коллектив ученых из РНПЦ ДОГИ, РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова совместно с институтами биоорганической химии и физиологии НАН Беларуси работает над CAR-T-терапией нового поколения для лечения солидных опухолей.
Онколитические вирусы и бактерии
Подход, ведущий начало от токсинов Коли, продолжает развитие на более научной основе. Терапевтическое действие микроорганизмов может состоять в прямом уничтожении опухолевых клеток, но также включает адъювантный, вакциноподобный эффект, связанный с активацией противоопухолевого иммунитета. Именно так действует один из самых успешных вирусных препаратов T-VEC на основе вируса герпеса против меланомы, зарегистрированный FDA в 2015 году. Отечественных разработок в этом направлении пока не ведется.
Адъювантная иммунотерапия
Расширяется спектр методов, направленных на преодоление опухоль-опосредованной иммуносупрессии, помимо антител ингибиторов ИКТ. Сюда относят использование цитокинов и иммуномодуляторов. В том числе агонисты Toll-like receptor (TLR), вещества, сильно стимулирующие локальный и системный воспалительный и иммунный ответ.
Из множества кандидатов три зарегистрированы FDA для лечения рака: BCG (аттенуированный штамм микобактерий), известный также как вакцина от туберкулеза, monophosphoryl lipid A (MPL) и имиквимод. Такие адъюванты обычно применяют локально путем нанесения на поверхность кожи, введения внутрь опухоли или внутрь пузыря, как BCG для лечения рака мочевого пузыря и т. д. На стадии клинических испытаний находится линейка препаратов другого класса — ингибиторов IDO, фермента, подавляющего иммунный ответ в опухоли.
Развитие этого направления идет и в РНПЦ ДОГИ, в рамках фундаментальных исследований, в перспективе для лечения неоперабельных сарком, путем введения внутрь опухоли ДНК вакцины, индукторов интерферона и интерлейкина-12.
При обобщении результатов многочисленных клинических испытаний вырисовывается картина комплексной иммунотерапии онкологических заболеваний включающей разные методы, рационально совмещенные с таргетной и лучевой терапией.
Иммунотерапия опухолей: принцип действия, показания и возможные осложнения
Иммунотерапия: как всё начиналось
Иммунотерапию можно назвать старейшим видом лечения злокачественных новообразований. И в античных, и в средневековых источниках описывались случаи, когда злокачественные опухоли, как правило, локализующиеся на видимых участках тела, значительно уменьшались после явного воспаления с лихорадкой или каких-то других воспалительных заболеваний, перенесённых человеком.
Одним из примеров такого исцеления можно назвать чудо, произошедшее с итальянским святым Пеллегрино Лациози (1265-1345) у которого после сильной лихорадки регрессировала опухоль правой ноги. То есть произошёл сильный запуск местного иммунитета, который привёл к самоизлечению злокачественного процесса.
Научные изыскания в сфере влияния иммунитета на злокачественные новообразования ведутся с 70-80-х годов XX века. И сегодня, на наших глазах, произошло прорывное событие в онкологии и в лекарственной терапии злокачественных опухолей – разработана и внедрена в клиническую практику иммуноонкологическая терапия.
Создатели современного метода иммунотерапии: Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзо в 2018 году были удостоены Нобелевской премии – открытый ими принцип положил начало иммуноонкологическим препаратам.
В настоящее время это направление активно развивается – расширяется список онкологических заболеваний, при которых показано и эффективно лечение иммунными препаратами, применяемыми в клинической практике. Используются различные комбинации иммуноонкологических препаратов, они сочетаются либо с другими иммуноонкологическими, либо с таргетными или химиотерапевтическими препаратами.
Действующие сегодня стандарты лечения предполагают применение иммуноонкологической терапии в лечении пациентов после хирургического вмешательства, в рамках так называемой адъювантной, то есть поддерживающей терапии. Сейчас изучается возможность лечения иммуноонкологическими препаратами пациентов с ранними стадиями онкологических заболеваний перед хирургическим вмешательством – в неоадъювантном режиме. То есть стандарты использования этой группы препаратов, скорее всего, будут пересмотрены, а применение расширено.
Как работает иммунная система, и каким образом на неё действует иммунотерапия
Иммунная система человека неоднородна. Нельзя воспринимать её как одного «стража», который обеспечивает защиту организма от чего угодно. Это большое «войско», целая система различных молекул и клеток, которые взаимодействуют между собой. Одна их часть активна, вторая находится в состоянии покоя, третья – в стадии активации. Какая-то группа этих клеток чем-то подавлена, какая-то – вырабатывает то, что борется с патологическими процессами или, наоборот, то, что их запускает.
По функциям их можно условно разделить, например, на «солдат», которые обеспечивают защиту; «спецназ», выполняющий особые задания; «полицейских», которые все контролируют; «учителей», ответственных за обучение и др. Этот список можно продолжить, так как иммунные клетки играют много различных ролей.
Иммунитет – особая биологическая система в пределах нашего организма, которая работает по своим сложным алгоритмам. Она обладает способностью активироваться при любом инфекционном, воспалительном процессе, в то же время у неё есть и собственные подавляющие механизмы.
Когда опухолевые клетки только зарождаются в организме человека в результате генетических мутаций, влияния канцерогенных факторов и др., иммунная система их уничтожает. Но на каком-то этапе вдруг наступает сбой, и происходит её торможение. На самом деле, это нормальная, непатологическая функция иммунитета, которая включается и у здорового человека.
В чём её назначение? Известен целый ряд аутоиммунных (ревматических) заболеваний, при которых иммунная система начинает вырабатывать антитела и бороться с собственными клетками. Это происходит при системной волчанке, ревматоидных артритах и ряде других заболеваний. У пациентов с такими диагнозами здоровые суставы и мышцы поражаются собственной иммунной системой. В организме здоровых людей этому препятствуют специальные механизмы торможения/блокировки. Развиваясь, злокачественный процесс их запускает, и они блокируют иммунный ответ. Опухоль набирает силу. Наступает процесс равновесия, когда иммунная система ещё контролирует патологические клетки, но справляется с ними уже с трудом. Потом происходит ускользание, иммунная система перестаёт распознавать опухоль, которая начинает бесконтрольно расти и распространяться по всему организму.
Однако, страдает только противоопухолевый иммунитет, а все остальные виды иммунитета, например, противоинфекционный, работают. Можно сказать, что «обыденный» иммунитет, продолжает стоять на страже здоровья онкологического пациента и защищать его, например, от вирусов.
Необходимо очень тонко воздействовать на противоопухолевый иммунитет с помощью современных имунноонкологических препаратов, чтобы снять все возникшие факторы торможения.
Цель иммунотерапии – помочь собственной иммунной системе бороться с опухолью. Это единственное направление современной лекарственной терапии, которое не предполагает введения ядовитых веществ – молекул, которые влияют на биологию опухоли. Иммунотерапия разблокирует собственную иммунную систему человека, заставляет её снова активно уничтожать патологические клетки. Ведь работают не чужеродные лекарственные препараты, а собственная иммунная система пациента.
Ингибиторы иммунных точек контроля: как работают, когда наступает эффект и как долго он длится
Воздействие на иммунную систему может производиться разными путями. Одно из направлений – это лекарственные препараты, которые активируют иммунную систему организма, противоопухолевый иммунитет, специалисты называют их ингибиторы иммунных точек контроля.
Постоянно расширяется перечень опухолей с доказанной эффективностью лечения блокаторами иммунных точек контроля. Сегодня это не только пигментная опухоль (меланома), это и опухоль лёгкого, лимфопролиферативные заболевания (лимфома Ходжкина), опухоль почки, мочевого пузыря, печени и т.д.
Принцип применения этого вида иммунотерапии – универсальность. Используется один препарат, который работает при многих опухолях, в отличие от химиопрепаратов, которые специализируются на тех или иных видах опухолей: при опухоли молочной железы работают одни агенты, при опухоли кишки – другие. В иммунотерапии используется один препарат – ингибитор PDL-1, который работает и при опухоли желудка, и опухоли кишки, и опухоли лёгкого и т.д. Он влияет не на опухоль, а на иммунную систему, с помощью этого антитела разблокируются её клетки.
Результат от химиотерапевтического лечения наблюдается через 2-3 недели после введения препарата. Если оно эффективно для пациента, то отмечается уменьшение размеров опухоли, то есть оно начинает действовать довольно быстро. При иммунотерапии, как правило, временной интервал больше, эффект может быть через 1-1,5 месяца. Хотя зачастую это случается быстрее. По клиническим наблюдениям специалистов НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, результат иммунотерапевтического лечения можно наблюдать уже в течение 2-3 недель после начала лечения. Для этой группы препаратов характерен длительный и устойчивый эффект. То есть если противоопухолевый иммунитет удалось «разбудить», то он уже просто работает и контролирует опухолевый процесс. Поэтому результат длится месяцами, годами и т.д.
Клиническое применение иммуноонкологических препаратов за рубежом началось в 2000-х, то есть за многими клиническими случаями, конкретными пациентами, врачи наблюдают на протяжении 10 лет с того момента окончания лечение. Многие из них живы, они считаются излеченными. То есть речь идёт даже уже не о пятилетней ремиссии, при наличии которой пациенты считаются излеченными, а о десятилетней выживаемости без признаков заболевания.
Несмотря на то что иммунотерапия, как и все другие виды лечения не панацея, отвечают на неё 20-30% пациентов, но она способна полностью излечить от заболевания, позволить контролировать его длительное время.
Специалистам НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова также встречались клинические случаи, когда выраженный регресс опухоли происходил довольно быстро – на протяжении трёх месяцев.
В иммунотерапии важен опыт врача, поскольку опухолевая масса элиминируется (гибнет) в организме, необходимо провести процесс её выведения без интоксикации продуктами распада, без повышенной реакции со стороны иммунной системы.
Часто злокачественные опухоли дают метастазы в головной мозг, это всегда отягощает течение заболевания, требует проведения лучевой терапии или операции, поскольку это действительно очень серьёзное проявление заболевания. Иммунотерапия работает и при поражении головного мозга.
Пока механизм действия иммунной системы остаётся загадкой, которую в полной мере ещё не разгадали, но полученные сегодня результаты воодушевляют.
Даёт ли иммунотерапия осложнения?
Как и любой другой вид лечения, иммунотерапия даёт осложнения. Они непохожи на осложнения при химиотерапии или гормонотерапии ни по своим проявлениям, ни по схемам их лечения.
Важно, чтобы пациенты понимали механизмы всех осложнений, знали, на что обращать внимание, как быстро нужно обращаться к врачу при их возникновении, чтобы они не достигли степени, когда будет сложно с ними бороться.
Осложнения иммунотерапии связаны с тем, что иммунитет сильно активируется и начинает бороться не только с опухолевыми клетками, но и с любыми собственными тканями. Чем больше мы лечим иммуноонкологическими препаратами, тем более редкие осложнения встречаем. Это, например, изолированное поражение языка – воспаление, уплотнение, сложности с речью или реакция со стороны органов зрения – конъюнктивит или иридоциклит.
Почему важно, чтобы врач и пациент знали, что любой орган системы может быть поражён именно воздействием иммунной системы? Чтобы пациент, например, при конъюнктивите не пошёл сразу на приём к офтальмологу, который, скорее всего, пропишет ему капли от сезонного конъюнктивита, а на самом деле, это будет осложнение иммунотерапии, и лечить его нужно определённым способом. Перечисленные выше осложнения были успешно вылечены по протоколу стандартного лечения осложнений, связанных с гиператакой иммунной системы против собственного организма.
Примерные сроки проявления осложнений
Сроки появления осложнений могут быть разными: как в ближайшее время после введения иммунного препарата, так и через несколько лет. Описаны случаи, когда осложнения возникали через пять лет после завершения терапии, поэтому необходимо всегда быть начеку. Как правило, более ранние осложнения – со стороны кожных покровов, более поздние – со стороны печени, и эндокринной системы.
Если пациент отмечает какие-либо непонятные неприятные изменения в своём состоянии: высыпания, расстройство стула, то не надо заниматься самолечением, а необходимо срочно обратиться к своему лечащему врачу-химиотерапевту. Он уже определит, нужно ли подключать дополнительно узких специалистов или назначит лечение, которое, как правило, будет успешным в плане коррекции возникших осложнений.
Многие осложнения могут представлять угрозу для жизни, например, очень выраженное расстройство стула способно привести к обезвоживанию, нарушению электролитного обмена и работы сердца. К лечащему врачу-онкологу необходимо обращаться на самых ранних этапах возникновения осложнений.
Наиболее частые осложнения иммунотерапии
Чаще всего страдают кожа, желудочно-кишечный тракт, печень, эндокринная система, нервная система, дыхательная система. Список можно продолжить, потому что появляются данные, что могут поражаться и миокард (сердечная мышца), и почки, наверное, нет органа, который не может быть поражён гиперактивной иммунной системой.
При использовании препаратов первого поколения, например, Ипилимумаба, наблюдается довольно высокая частота осложнений кишечника и кожи, реакция со стороны кожи может быть примерно у каждого второго пациента. Препараты более позднего поколения обладают меньшей токсичностью, потому что они действуют не на уровне лимфатического узла, где иммунная система в начале активации, а уже на этапе взаимодействия иммунной клетки и опухоли. То есть, «точка приложения» препарата находится в конце иммунного пути, поэтому на другие органы и ткани действие оказывается в меньшей степени.
Кишечные осложнения
Кишечные осложнения проявляются не очень специфично, то есть если у пациента многократный жидкий стул с примесью крови или слизи, боли в животе, повышение температуры, пациент может подумать или неопытный врач решить, что это пищевое отравление. Но, к сожалению, это проявление агрессии иммунной системы в отношении здорового кишечника. В этой ситуации обязательно используются высокие дозы кортикостероидов, при этом пациент должен быть госпитализирован. Всё, что связано с кишечником, это, безусловно, уже серьёзные осложнения, которые требуют наблюдения в условиях стационара.
Как правило, врач, который проводит лечение, снабжает пациента памяткой, где указаны все основные проявления, которые могут возникнуть при проведении данного лечения, моменты, на которые нужно обратить внимание, и особенности диеты, которая назначается при том или ином осложнении.
У многих пациентов возникает вопрос: зачем после получения иммуностимулирующего препарата использовать иммуносупрессрующий, т.е. подавляющий иммунную систему (в эту группу входят кортикостероиды). Не скажется ли это на эффективности лечения?
Доказано, что использование кортикостероидов для лечения осложнений не сказывается на эффекте иммунотерапевтического лечения. При этом очень важно их применение в назначенных врачами дозах. По имеющимся данным, наличие осложнений, то есть проявление гиперактивности иммунной системы, это косвенный признак эффективности лечения.
Кожные осложнения
Со стороны кожи наблюдаются самые различные осложнения. Как правило, это высыпания, локализующиеся в первую очередь в подмышечных впадинах, подколенных ямках, локтевых сгибах. Они могут покрывать практически всю поверхность тела. Это уже серьёзно: если кожные покровы повреждены сильно, то происходит инфицирование. Воспаление кожных покровов – элемент выраженной интоксикации, поэтому при первых появлениях высыпаний нужно обязательно обратиться к врачу.
Осложнения на печень
Изменения со стороны печени часто протекают бессимптомно, чтобы их выявить, перед очередным введением препарата необходимо сделать биохимический анализ крови. Аутоиммунную реакцию со стороны печени можно определить по повышению трансаминазы, печёночных ферментов, билирубина. Бывает, что при иммунотерапевтическом лечении значение трансмаминазы у пациента – 1500 единиц (при максимально допустимом – 35-50 единиц). При этом нет жалоб и других симптомов. Это основание для того, чтобы отменить очередное введение иммуноонкологического препарата, назначить большие дозы кортикостероидов и иное лечение.
Осложнения со стороны эндокринной системы
Чаще всего страдает щитовидная железа, чуть реже – гипофиз, который находится в головном мозге, а также надпочечники. Симптомы при этом очень неспецифические, это может быть слабость, сухость кожи, потливость, сильное сердцебиение.
Осложнения на дыхательную систему
Осложнения со стороны дыхательной системы могут быть серьёзными: пульмониты, пневмониты, лёгочная ткань может стать отёчной и не фильтроваться, может произойти отёк висцеральной ткани лёгкого. Этот может стимулировать присоединение инфекции. Поэтому о любых изменениях со стороны дыхательной системы пациент должен рассказать своему доктору.
Токсическое действие иммунотерапии на лёгочную ткань может не иметь клинических проявлений и быть выявленным только на КТ.
Осложнения могут иметь рецидивирующее волнообразное течение. Это случается, как правило, если курс лечения кортикостероидами проведён не полностью, например, через одну или две недели после начала он прерван пациентом или доктором по неопытности. В этом случае иммунная система вновь становится активной и с большей степенью тяжести воздействует на тот же поражённый орган. Так что длительное лечение осложнений должно быть обязательным, при этом даже интервалы между введениями иммунных препаратов могут быть большими.
Пациенты должны помнить, что все осложнения иммунотерапии требуют специального лечения: самолечение здесь недопустимо! Необходимо поддерживать контакт со своим лечащим врачом и следовать его рекомендациям, а для лечения ряда осложнений может потребоваться и госпитализация в стационар.
Авторская публикация:
Семенова А. И.
Старший научный сотрудник
НМИЦ онкологии им Н.Н. Петрова,
врач-онколог, химиотерапевт, доцент
Доклад подготовлен:
Новик А. В.
Старший научный сотрудник
НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова,
врач-онколог, трансфузиолог, аллерголог, иммунолог