Иммунофан или риботан что лучше для кошек
Иммуномодуляторы в ветеринарной практике: применение и противоречия (Продолжение 1)
Автор: А.В. Санин, А.Н. Наровлянский, С.В. Ожерелков, А.В. Пронин, В.Ю. Санина ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, г. Москва.
Опубликовано: 29 ноября 2015
Применение ИМД при вирусных инфекциях.
Поскольку вирусные инфекции практически всегда сопровождаются иммуносупрессией, актуальны поиск и применение тех ИМД, которые способны не только повышать естественную резистентность организма (стимулируя фагоцитоз и выработку антител, усиливая цитотоксическую активность лимфоцитов, индуцируя синтез ИФ и других цитокинов), но и оказывать прямой противовирусный эффект. В наибольшей степени этим требованиям удовлетворяют Фоспренил и Гамапрен. Такие препараты, сочетающие в себе свойства ИМД и антивирусного средства, можно рекомендовать для лечения и профилактики вирусных инфекций, сопровождающихся иммунодефицитным состоянием.
Таким образом, в инкубационном периоде и в первые 1 – 2 дня клинической стадии вирусного заболевания целесообразно назначать ИМД, стимулирующие продукцию ИФН, а также других факторов естественной резистентности организма (например: ИЛ-12, ФНО, ИЛ-1). Объективным критерием эффективности указанных ИМД может служить восстановление выработки ранних цитокинов, синтез которых подавлен вирусами (6). Так, Фоспренил после введения в организм при вирусной инфекции стимулирует раннюю продукцию ИФ-γ, ФНОα и ИЛ-6 и ИЛ-12 в сыворотке (12, 13), что, по-видимому, является одним из ключевых механизмов противовирусной активности препарата при его использовании в качестве профилактического средства или на самых ранних стадиях инфекционного процесса. Вирусы обладают способностью нарушать сбалансированное развитие Th1/Th 2 иммунного ответа, необходимое для формирования эффективного противовирусного иммунитета, а Фоспренил, судя по всему, способен восстанавливать этот необходимый баланс, в частности, благодаря стимуляции продукции ключевых цитокинов, обеспечивающих сбалансированное формирование Th1 (ИЛ-12, ИФ-γ,) и Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) иммунного ответа при вирусном инфекционном процессе (13, 15). Это свойство Фоспренила в сочетании с прямым противовирусным действием, по-видимому, и обеспечивает защиту животных от вирусной инфекции.
При лечении тяжелых инфекций следует отдавать предпочтение ИМД природного происхождения (из тимуса, дрожжей, бактериальных клеток, растений), которые, как правило, не оказывают побочных эффектов. В настоящее время чаще рекомендуют применять индукторы ИФН — интерфероногены, а не препараты самих ИФН, в том числе рекомбинантные (сейчас из препаратов на основе ИФН при лечении вирусных инфекций еще применяют разве что Кинорон, более эффективный на ранних стадиях заболевания). Это связано, в частности, с тем, что, во-первых, экзогенный ИФН после введения в организм способен подавить синтез эндогенного ИФН по принципу механизма обратной связи и вызвать дисбаланс в системе ИФН. Во-вторых, рекомбинантные ИФН быстро инактивируются. Напротив, индукторы ИФН (Максидин, Фоспренил, Достим, Риботан, Камедон, Сальмозан и др.) стимулируют синтез эндогенного ИФН (что физиологично, да и активность эндогенного ИФН сохраняется дольше), а также, в большинстве случаев, запускают синтез и продукцию других цитокинов, прежде всего, именно Th1 ряда. Кроме того, в раннем противовирусном процессе активно участвуют неспецифические естественные киллеры (ЕКК). Эти клетки после активации и пролиферации синтезируют и секретируют противовоспалительные цитокины, которые запускают каскад сигналов, способствующих прерыванию цикла репродукции вируса в инфицированной клетке. Ввиду этого, при лечении вирусных инфекций целесообразно применение ИМД, стимулирующих ЕКК, а именно Фоспренила, Максидина, Ронколейкин (его активность закономерно возрастает в сочетании с Фоспренилом). К сожалению, из ветеринарной практики изъят очень эффективный ИМД — циклоферон, который способен индуцировать секрецию ИФН всех типов. Напротив, следует приветствовать, что ветеринарные специалисты практически перестали использовать в качестве ИМД Левамизол (Декарис), который не только довольно токсичен, но также (при применении в малых дозах) избирательно стимулирует супрессорные (регуляторные) Т-клетки (4). ИМД на основе цитокинов (в том числе рекомбинантных) при введении в организм способны восполнить дефицит растворимых иммунорегуляторных факторов, что особенно важно при тяжелых поражениях иммунной системы, когда ее компенсаторные возможности нарушены. С другой стороны, необоснованное назначение подобных препаратов (при отсутствии серьезных показаний) может привести к дисбалансу в иммунной системе за счет блокирования синтеза гомологичных эндогенных молекул по принципу механизма обратной связи. Большое значение имеет сочетание ИМД на основе рекомбинантных цитокинов с другими препаратами. Очевидно, например, что эффективность Ронколейкина (рекомбинантного ИЛ-2) возрастает, если перед его введением в организм повысить уровень экспрессии соответствующих рецепторов с помощью препаратов, усиливающих секрецию ИЛ-1. Это подтверждено на практике в экспериментах по комплексному применению Ронколейкина с Фоспренилом или с Гамавитом (в состав последнего входит нуклеинат натрия — эффективный индуктор ИЛ-1 и ИФН) — эти ИМД существенно повышают активность самого Ронколейкина.
Следует остановиться на возможности сочетанного применения ИМД, различающихся между собой по спектру воздействия на лимфоидные клетки-мишени. В частности, сочетание Достима или Сальмозана (более активно воздействующих на В-клетки, чем на Т-клетки) с противовирусными ИМД (например: с Фоспренилом или Гамапреном) может, при своевременно начатом лечении, предотвратить развитие вторичных инфекций и, следовательно, снизить потребность в антибиотикотерапии. В серии экспериментальных исследований на модели острой клинически выраженной инфекции, вызываемой вирусом клещевого энцефалита (ВКЭ) у мышей, был выявлен эффект взаимного усиления активности Фоспренила и Максидина (12). В результате одновременного совместного введения мышам этих двух ИМД протективный эффект возрастал в 2 – 2,5 раза, по сравнению с эффектом от введения какого-либо одного препарата. Эти данные легли в основу клинических испытаний при лечении собак с диагнозом чума плотоядных и кошек с диагнозом панлейкопения. В результате оказалось, что при тяжелом течении чумы плотоядных, а также при вирусных инфекциях кошек сочетанное применение Фоспренила и Максидина дает положительный эффект: оба препарата, обладая различными механизмами противовирусного действия, дополняют друг друга. Их совместное применение ускоряет сроки лечения и предотвращает рецидивы заболевания, а также позволяет значительно (более чем вдвое) снизить разовые дозы препаратов, уменьшая тем самым стоимость лечения животных (21).
Полученные экспериментальные данные научно обосновывают применение ИМД на различных стадиях инфекционного вирусного процесса. При этом показано, что Фоспренил как ИМД комплексного действия, может использоваться не только на ранних, но и на более поздних клинически выраженных этапах вирусной инфекции, так как он обладает прямым противовирусным действием и способностью нарушать жизненный цикл вирионов в клетках. Причем, в отличие от большинства других противовирусных препаратов, нарушающих определенные этапы репликации вирусов (и, следовательно, имеющих ограниченный спектр применения), механизм действия Фоспренила более многообразен и включает как непосредственное воздействие на вирусы, например — торможение синтеза ключевых белков, приводящее к изменению структуры вириона, так и нарушение репликации вирусов опосредованно, через изменение метаболизма инфицированной клетки, а также системное действие.
Применение ИМД при бактериальных инфекциях.
В литературе давно утвердилось мнение о том, что инфекционные болезни являются моноэтиологичными заболеваниями. В свое время такие представления, несомненно, оказали положительное влияние и способствовали изучению проблем патогенеза, иммунитета, диагностики, профилактики и этиотропного лечения вирусных или бактериальных инфекций. Однако на практике вирусные заболевания у мелких домашних животных редко протекают в виде моноинфекции. Как правило, на фоне уже имеющегося иммунодефицита, сопровождающего вирусную инфекцию, развиваются вторичные (секундарные) инфекции, которые тоже нередко полиэтиологичны. Помимо состояния иммунной системы хозяина, большое значение в развитии секундарных инфекций отводят биологическим свойствам и активности возбудителей, а также внешним стрессорным факторам. Так, респираторные вирусы повышают восприимчивость слизистых оболочек дыхательных путей к стафилококкам, стрептококкам и другим микроорганизмам; энтеровирусы оказывают аналогичное действие на чувствительность кишечного тракта к сальмонеллам и шигеллам. Впрочем, у мелких домашних животных встречаются и чисто бактериальные инфекции. При последних, хорошо зарекомендовало себя подключение к комплексной схеме лечения Сальмозана — ИМД бактериального происхождения. Сальмозан, полученный и всесторонне исследованный в НИИЭМ им. Гамалеи РАМН, представляет собой очищенный полисахарид из О-антигена брюшнотифозных бактерий. Препарат повышает образование антител, фагоцитарную активность лейкоцитов и макрофагов, титр лизоцима в крови, стимулирует неспецифическую резистентность к инфекциям, вызванным сальмонеллами, листериями, клебсиеллами, эшерихиями, стафилококками, бруцеллами, риккетсиями, возбудителями туляремии и некоторых других заболеваний (23). Согласно данным клинических испытаний, проведенных специалистами в 10 различных клиниках РФ, при бактериальных инфекциях (сальмонеллез, колибактериоз и стафилококкоз, подтвержденные лабораторной диагностикой), респираторных заболеваниях (бронхит, пневмония), энтеритах различной этиологии и энтероколитах собак и кошек применение Сальмозана позволило значительно сократить сроки лечения и повысить эффективность терапии. Сделано заключение о целесообразности применения Сальмозана как препарата первого выбора, стимулирующего иммунитет и неспецифическую резистентность. При лечении гнойных и рваных ран применение Сальмозана позволило существенно сократить срок лечения, отмечено снижение отечности, уменьшение гнойного экссудата в первые 2 – 3 дня, выздоровление наступало в полтора раза быстрее. Способность Сальмозана активировать макрофаги и стимулировать продукцию специфических антител В-лимфоцитами и обусловливает то, что сочетание Сальмозана с ИМД, обладающими противовирусной активностью, может, при своевременно начатом лечении, предотвратить развитие вторичных инфекций. Показано, что применение Сальмозана в сочетании с такими ИМД как Фоспренил, Максидин, Гамапрен, Гамавит, Иммунофан, Кинорон и др., не только существенно повышает эффективность лечения панлейкопении, герпесвирусных инфекций и калицивироза кошек, чумы плотоядных и парвовирусного энтерита собак, а также кожных, респираторных, гнойных и некоторых иных заболеваний, но и позволяет снижать дозы антибиотиков и сократить курс антибиотикотерапии (21). При этом отмечено, что Ампиокс, Бензилпенициллин и другие антибиотики при применении Сальмозана действуют гораздо эффективнее, что позволяет, при необходимости снижения стоимости лечения, отказаться от применения дорогих антибиотиков последнего поколения.
При выборе препаратов для лечения бактериальных, вирусных и смешанных инфекций важны и другие, вспомогательные функции ИМД. В частности, при инфекциях, сопровождающихся поражением желудочно-кишечного тракта (сальмонеллез, энтериты различной этиологии, инфекционный гепатит, панлейкопения и др.) большое значение имеет обезвреживание токсинов, обильно поступающих в организм в связи с дисфункцией кишечника. Очевидно, что при таких заболеваниях показаны такие ИМД препараты, как Фоспренил, Достим, а также нуклеинат натрия или Гамавит.
При лечении хламидиоза хорошие результаты получены при использовании совместно с антибиотиками таких ИМД как Максидин, Фоспренил или Иммунофан в сочетании с Гамавитом (9). По-видимому, это объясняется описанными выше механизмами действия данных ИМД, поскольку решающая роль в выздоровлении от хламидийной инфекции принадлежит Th1- иммунному ответу, продуктами активации которого являются IL-2, ФНОβ и вырабатываемый Th1 — ИФНγ, который не только ингибирует размножение хламидий, но и стимулирует выработку IL-1 и IL-2.
Мнение ветеринарного врача со стажем об иммуномодуляторах и иммуностимуляторах для кошек и практическое их применение (стр. 4 )
 | Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах: 1 2 3 4 5 |
ДОСТИМ
Из анотации к препарату: Препарат представляет собой 0,5 % водную суспензию очищенного полисахаридного комплекса, иммобилизированного в геле. Достим оказывает иммуностимулирующее действие преимущественно направленное на активацию клеточно-опосредованных реакций иммунной системы. Под влиянием препарата усиливается фагоцитоз, киллерные и переваривающие функции фагоцитов. Повышается антитоксическая активность печеночных и альвеолярных макрофагов. Достим воздействует на Т-систему иммунитета, увеличивая количество и активность цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных на уничтожение инфицированных вирусом клеток.
Назначают мелким домашним и сельскохозяйственным животным для профилактики и комплексной терапии инфекционных заболеваний вирусной и микробной этиологии. Кошкам — при панлейкопении, вирусном ринотрахеите, калицивирозе и герпесе.
Объективно: теретично кобила, практично – не везе (украинская народная поговорка). Достим, Сальмозан, Тимоген, Риботан, Гликопин теоретически можно считать иммуностимуляторами, но с практически никакой клинической эффективностью. Если хотите в зверике лишних дырок наделать или бесполезных таблеток ему в рот напихать, можно применять. Единственно боль-мень приличный из них Риботан, его можно попробовать.
Объективно: такие штуки во всем цивилизованном мире позиционируются как пищевые добавки, а не лекарственные препараты. Толк от них соответствующий. Все, что написано в аннотации по поводу иммуностимулирующих свойств препарата – мечты, мечты … Применять можно, не навредит, может, даже будет полезен, но не как иммуномодулятор точно.
АНАНДИН
Из анотации к препарату: Инъекционный 10% водный, прозрачный, зеленого цвета раствор, в 1 мл которого в качестве действующего вещества, содержится 100мг — глюкоаминопропилакридона.
Действующее начало препарата анандин является синтетическим низкомолекулярным индуктором цитокинов. Анандин обладает исключительно широким спектром биологического действия. Препарат высокоактивен в отношении практически всех классов ДНК и РНК геномных вирусов, а также стафилококковых инфекций и ряда грибковых поражений. Анандин рекомендуется в первую очередь, как специфический противовирусный препарат для лечения тяжелых вирусных инфекций различной локализации (дерматропные, нейротропные, пневмотропные и пантропные вирусы), а также инфекций, сопряженных с иммунодефицитными состояниями. Препарат обладает свойством стимулировать образование Т и В-клеток иммунной системы животного, т. е. проявляя антивирусную активность, за счет повышения иммунной защиты организма, ускоряет регенераторные процессы, оказывает противовоспалительное действие.
Показания. Лечение и профилактика всех форм чумы плотоядных, парвовирусной инфекции собак, вирусного гепатита собак и других вирусных болезней. Лечение осложнений, вызванных бактериальной флорой у животных, перенесших тяжелые вирусные заболевания.
Объективно: Действующее вещество анандина обладает противовоспалительным и ранозаживляющим свойствами. Убедительных данных за его иммуностимулирующие и противовирусные эффекты нет. Для лечения вполне можно применять как противовоспалительное и регенеративное средство, но я бы предпочла не инъекциии препарата, а его местное применение (анандин есть также в виде ушных и глазных капель и мази для наружного применения).
ПОЛИФЕРРИН-А
Из анотации к препарату: Является препаратом, разработанным на основе высокоочищенного гликопротеина, получаемого из молозива. ПОЛИФЕРРИН-А обладает иммуномодуляционными, противовирусными, регенерирующими, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.
Активное начало ПОЛИФЕРРИНа-А – лактоферрин, который является природным гликопротеином млекопитающих, относящимся к железосодержащим белкам.
2. Редуцирует рост и развитие капиллярной системы вокруг опухоли
3. Активирует синтез цитокина GM-CSF, который, в свою очередь, индуцирует замену белых кровяных клеток
4. Смещает иммунный ответ с Th2 в Th1 фазу, что приводит к снятию сепсиса
На моделях с животными показано, что ЛФ редуцирует метастазы аденомы и карциномы легких, мочевого пузыря, пищевода, желудка, и прямого кишечника. Помимо этого, ЛФ ускоряет созревание Т-клеток и активирует нейтрофилы, что приводит к усилению клеточной иммунной защиты против вирусов и/или эндогенных и экзогенных токсинов.
Применение иммуномодуляторов при вирусных заболеваниях мелких домашних животных
Автор: А. В. Санин, ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, г. Москва, РФ
Опубликовано: 1 сентября 2015
Сокращения:
АПК — антигенпрезентирующие клетки;
ДК — дендритные клетки;
ЕК — естественные киллеры;
ИМДАС — иммуномодулятор с антивирусными свойствами;
КСФ — колониестимулирующий фактор;
TLR — Toll-подобные рецепторы;
ФНО — фактор некроза опухолей;
ЦТЛ — цитотоксические Т-лимфоциты.
Введение
Иммуномодуляторы (ИМД) – вещества, изменяющие иммунореактивность организма, в результате чего повышается его резистентность к инфекциям. Изменение иммунореактивности организма зависит от химической структуры ИМД, дозы, способа и схемы его введения, исходного иммунного состояния животного и ряда других факторов. Практически у каждого ИМД есть пороговая доза, превышение которой ведет не к ожидаемой стимуляции иммунного ответа, а к иммуносупрессии. Показанием для применения ИМД служит любая иммунологическая недостаточность, вызванная острой или хронической инфекцией, стрессом, антибиотико- или медикаментозной терапией, введением антигельминтиков и т. д. Поскольку вирусные инфекции практически всегда сопровождаются иммуносупрессией, актуальны поиск и применение тех ИМД, которые способны не только повышать естественную резистентность организма (стимулируя фагоцитоз и выработку антител, усиливая цитотоксическую активность лимфоцитов, индуцируя синтез ИФ и других цитокинов), но и оказывать противовирусный эффект. Препараты, сочетающие в себе свойства ИМД и антивирусного средства — ИМДАС — можно рекомендовать для лечения и профилактики инфекционных заболеваний, ассоциированных с иммунодефицитным состоянием. Очевидно, что ни один ИМД или ИМДАС не сможет стать пресловутой «магической пулей», но правильно подобранным сочетаниям указанных препаратов, по-видимому, принадлежит будущее в иммунотерапии инфекционных заболеваний.
ИМД классифицируют в зависимости от их состава, происхождения (например, экзогенные и эндогенные), мишеней и механизма действия (3,5,10). В таблице приведена информация о составе и биологической активности ИМД, наиболее широко используемых в ветеринарной практике. Это препараты природного происхождения — достим, нуклеинат натрия (чаще — в составе гамавита), риботан, сальмозан и фоспренил; синтетические — анандин, гликопин, иммунофан, камедон, максидин и ронколейкин; комплексные — мастим и кинорон.
Некоторые особенности иммунного ответа при вирусной инфекции
Часто здоровому организму удается быстро справиться с вирусной инфекцией за счет индукции эндогенного ИФ и последующего разрушения вирусных мРНК. Однако при высокой заражающей дозе либо на фоне снижения естественной резистентности, вызванного иммунодефицитом, развивается острая инфекция, запускающая целый каскад иммунных реакций.
Клеточные реакции на внедрение инфекционных агентов (в том числе некоторых вирусов) развиваются по типу Th1- или Th2- ответа. Превращению незрелых Th0 в Th1 (воспалительные Т-хелперы) способствуют ИЛ-12 и ИФγ, а также высокая плотность антигена на АПК (ДК). Индукции Th2 (иммунных Т-хелперов) способствуют ИЛ-4, низкая плотность антигена на АПК (ДК), при этом в основном продуцируются такие цитокины, как ИЛ-4, 5, 6, 10 и 3 (11).
Известно, что многие внутриклеточные инфекционные агенты, включая вирусы, индуцируют выработку ИФα и ИЛ-12 макрофагами и так называемыми «плазмацитоидными моноцитами» (субпопуляция дендритных клеток). Образование ИЛ-12 в АПК начинается после того, как TLR распознают эпитопы бактерий или вирусов (16). По меньшей мере 50% TLR участвуют в распознавании инфекционных агентов, вызывающих Th1-ответ (20). Секретируемые АПК цитокины активируют МФ и ЕК и направляют иммунный ответ по Th1-типу (12). ИЛ-12 стимулирует пролиферацию ЕК и Т-клеток, усиливая киллерные способности ЕК и ЦТЛ и индуцируя синтез ИФγ. Повышение пролиферации Th1 служит связующим звеном между ранним неспецифическим иммунным ответом и поздним специфическим. Таким образом, эндогенный ИЛ-12 необходим для индукции оптимального Th1- ответа и играет ключевую роль в обеспечении клеточного иммунитета против внутриклеточных агентов, в том числе ряда вирусов (13).
Аналогичное, но менее выраженное действие проявляют ИФγ, продуцируемый ЕК, а также ИФ α/β, ИЛ-18 и ИЛ-23. На начальных стадиях инфекционного процесса дифференцировка Th направляется ранней цитокиновой реакцией (4). Если ИЛ-12 и ИФγ не вырабатываются или преобладает продукция ИЛ-4, то дифференцировка сдвигается в сторону Th2. В норме уровень образования цитокинов ИЛ-12 и ИЛ-4 обеспечивает формирование эффективного противовирусного иммунитета, но многие вирусы способны нарушать сбалансированное развитие Th1/Th2-ответа.
Преодолеть естественный и приобретенный иммунитет вирусам удается за счет способности ускользать от иммунологического надзора, подавлять иммунный ответ или инициировать синтез регуляторных молекул и запускать каскад реакций, препятствующих эффективной антивирусной защите организма. Например, некоторые крупные ДНК-содержащие вирусы (герпесвирусы, поксвирусы, аденовирусы) посредством синтеза кодируемых их геномом белков вирокинов, а также других механизмов вызывают иммуносупрессию и нарушают эффекторный Th1-ответ. Вирокины могут действовать как хемокины или антагонисты последних (17). По-видимому, кодирующие их гены были приобретены вирусами в процессе эволюции и модифицированы с тем, чтобы обеспечить их репликацию, выживанияе и распространение. Многие вирусы научились ингибировать апоптоз, секрецию ИФ, хемокинов и воспалительных цитокинов (например, ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-2, ИЛ-4), а также активность ЦТЛ, ЕК, комплемента и антител. В частности, поксвирусы запускают секрецию антагонистов хемокинов, подавляя миграцию ДК к месту вторжения (19). Некоторые вирусы приобрели эпитопы, индуцирующие в организме хозяина появление Т-клеток, отличных от Th1 и Th2 и секретирующих противовоспалительный цитокин ИЛ-10 (антагонист и ингибитор ИЛ-12), который, действуя на МФ и ДК, подавляет синтез и продукцию ИФγ, а также активность ЦТЛ (15). При избытке ИЛ-10 снижается защита от инфекционных агентов и развиваются хронические инфекции. Другие вирусы (в том числе мелкие) способны подавлять экспрессию антигенраспознающих рецепторов и/или блокировать презентацию вирусных антигенов иммунокомпетентным клеткам (17). Таким образом, вирусы представляют собой ИМД, которые способны, попадая в организм хозяина, оставаться нераспознанными или подавлять клеточный и (или) гуморальный иммунный ответ, что препятствует развитию сбалансированной иммунной реакции и делает течение инфекционного процесса более тяжелым.
Применение ИМД при вирусных инфекциях
Дифференцировка незрелых CD4+ Т-хелперов в Th1 и Th2- эффекторные клетки — критический момент протективного иммунного ответа на многие инфекционные агенты. На процесс выбора между Th1 и Th2 влияют различающиеся между собой сигналы от ДК, возникающие после взаимодействия последних с различными инфекционными агентами (14). Выбор можно регулировать правильным применением ИМД.
При вирусной инфекции первую линию обороны создают ЕК. Этот ранний быстродействующий деструктивный механизм иммунитета запускается после инфицирования клеток-мишеней. Вообще роль естественных и обученных киллерных клеток (соответственно, ЕК и ЦТЛ) в быстром распознавании и уничтожении инфицированных вирусами клеток трудно переоценить. Антигенспецифические ЦТЛ обеспечивают удаление инфицированных клеток из организма. Неспецифические ЕК после активации и пролиферации синтезируют и секретируют противовоспалительные цитокины, которые запускают каскад сигналов, активирующих специфические механизмы в инфицированной клетке, в результате чего прерывается цикл репродукции вируса. Поскольку у активированных ЕК повышается противовирусная активность, то применение ИМД, стимулирующих естественное киллерное звено врожденного иммунитета, вполне обосновано при лечении вирусных инфекций.
Препараты на основе цитокинов (в том числе рекомбинантных) — ронколейкин и кинорон — при введении в организм восполняют дефицит растворимых иммунорегуляторных факторов, что особенно важно при тяжелых поражениях иммунной системы, когда ее компенсаторные возможности нарушены. С другой стороны, необоснованное назначение подобных препаратов (при отсутствии серьезных показаний) может вызвать в иммунной системе дисбаланс, обусловленный блокированием синтеза гомологичных эндогенных молекул.
Большое значение имеет сочетание ИМД на основе рекомбинантных цитокинов с другими ИМД. Очевидно, например, что эффективность ронколейкина (рекомбинантного ИЛ-2) возрастет, если перед его введением в организм повысить уровень экспрессии соответствующих рецепторов с помощью препаратов, усиливающих секрецию ИЛ-1. Это подтверждено на практике в экспериментах по комплексному применению ронколейкина с фоспренилом или с гамавитом (в состав последнего входит нуклеинат натрия, эффективный индуктор ИЛ-1 и ИФ) — в сочетании с этими ИМД активность ронколейкина возрастает.
На более поздних стадиях болезни рекомендуют применять препараты, непосредственно воздействующие на размножение вирусов в клетках-мишенях или оказывающие системный эффект, например, фоспренил, который в дополнение к вышеперечисленным свойствам также предотвращает гибель макрофагальных клеток, вызванную вирусами, сохраняя тем самым функции и структурную целостность АПК, что необходимо для индукции полноценного противовирусного иммунного ответа (С. В. Ожерелков, Р. С. Годунов, неопубликованные данные).
Следует остановиться на возможности сочетанного применения ИМД, различающихся между собой по спектру воздействия на лимфоидные клетки-мишени. В частности, сочетание достима или сальмозана (более активно воздействующих на В-клетки, чем на Т-клетки) с ИМДАС (например, с фоспренилом или кинороном) может, при своевременно начатом лечении, предотвратить развитие вторичных инфекций и, следовательно, сделать ненужной антибиотикотерапию.
При выборе препаратов для лечения вирусных инфекций важны и другие, вспомогательные функции ИМД. В частности, при инфекциях, сопровождающихся поражением желудочно-кишечного тракта (парвовирусный энтерит, инфекционный гепатит, панлейкопения) большое значение имеет обезвреживание токсинов, обильно поступающих в организм в связи с дисфункцией кишечника. Очевидно, что при таких заболеваниях показаны такие препараты, как достим, фоспренил, а также нуклеинат натрия или гамавит (8).
О механизмах противовирусной активности ФП
В опытах in vitro ФП проявляет противовирусную активность по отношению к ДНК- и РНК-геномным вирусам, как имеющим оболочку, так и лишенным ее. Механизмы противовирусного действия ФП довольно многогранны. Во-первых, ФП способен влиять на адсорбцию и проникновение определенных вирусов путем блокирования гликопротеиновых рецепторов, а также, возможно — модификации клеточных мембран. Взаимодействуя с вирионами вне клетки, ФП препятствует заражению клеток-мишеней. Во-вторых, с помощью электронной микроскопии установлено, что после воздействия ФП среди урожая выходящих из клетки вирусных частиц попадается много дефектных и (возможно) интерферирующих (препятствующих репликации других вирусов) вирионов, утративших способность заражать другие клетки-мишени. В-третьих, экспериментально установлено, что ФП стимулирует продукцию клеточного ИФ, способствующего подавлению репродукции вирусных частиц.
Возможные механизмы индукции раннего противовирусного процесса в организме под влиянием ФП могут быть результатом активации ряда звеньев врожденного иммунитета, обеспечивающих повышение неспецифической резистентности. Введение ФП в организм сопровождается быстрой индукцией и секрецией ряда цитокинов, которые активируют МФ и ЕКК, что в результате приводит либо к гибели инфицированных вирусами клеток и их элиминации из организма, либо к прерыванию вирусной репликации в клетках-мишенях. В экспериментах установлено, что ФП активирует МФ, усиливает их бактерицидную и фагоцитирующую активность, снижает проницаемость лизосомальных и клеточных мембран, повышает продукцию ИЛ-1, а также модулирует активность ЕКК. Иными словами, ФП является классическим представителем ИМДАС — препаратом, сочетающим противовирусные и иммуномодулирующие свойства.
В предыдущих исследованиях было показано, что одним из механизмов иммуномодулирующего действия ФП является стимуляция продукции ряда ключевых ЦТ, обеспечивающих сбалансированное формирование Th1 (ИЛ-12, ИФ-γ, ФНО-α) и Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6) иммунного ответа при вирусном инфекционном процессе (6,7,9). Причем после введения в организм при вирусной инфекции ФП стимулирует более раннюю продукцию ИФ-γ, ФНОα и ИЛ-6 и ИЛ-12 в сыворотке (6,7). Напротив, повышения уровня ИЛ-10 в сыворотках крови животных, обработанных ФП, не выявляли на протяжении всего периода исследований: с 1-х по 7-е сутки после введения препарата. Таким образом, ФП после введения в организм индуцирует раннюю выработку цитокинов, обеспечивающих формирование гуморального и клеточного иммунного ответа, а также способствующих повышению естественной резистентности. Стимуляция ФП продукции ИЛ-12 и ИЛ-4 (наряду со стимуляцией ФНО и ИФ), по-видимому, является одним из ключевых механизмов противовирусной активности препарата при его использовании в качестве профилактического средства или на самых ранних стадиях инфекционного процесса. Как указывалось выше, вирусы обладают способностью нарушать сбалансированное развитие Th1/Th 2 иммунного ответа, необходимое для формирования эффективного противовирусного иммунитета, ФП, судя по всему, способен восстанавливать этот необходимый баланс, в частности — благодаря стимуляции продукции ключевых цитокинов (8). Это свойство ФП в сочетании с прямым противовирусным действием, по-видимому, и обеспечивает защиту животных от вирусной инфекции. При этом, в зависимости от типа и тяжести выраженности инфекционного процесса может превалировать тот или иной механизм.
Массированный выброс некоторых вирусов в кровь (при определенной стадии воспалительной реакции) может приводить к инфицированию моноцитов/макрофагов и их массовой гибели. Это, естественно, приводит к подавлению иммунного ответа за счет нарушения презентации антигена и индукции важнейших цитокинов. В недавних экспериментах показано (С. В. Ожерелков, Р. С. Годунов, неопубликованные данные), что ФП значительно подавляет синтез структурного белка VP 3 (одного из основных иммуногенов вируса Тейлора) в чувствительных клетках (в том числе в макрофагоподобных клетках линии Р388 D1) на ранних стадиях размножения вируса. При этом наблюдается предотвращение индуцированной вирусом цитотоксичности. Судя по всему, вирионы под действием ФП собираются в клетках дефектными, то есть не инфекционными для других чувствительных клеток, о чем свидетельствуют и данные на перевиваемой культуре клеток J-96 (моноциты человека), инфицированной ВКЭ в присутствии ФП. При титровании урожая вируса, полученного в клетках J-96 и внесенного в чувствительную для ВКЭ культуру клеток СПЭВ, оказалось, что урожай вируса, полученного в присутствии препарата, полностью терял инфекционность для клеток СПЭВ. Таким образом, защищая МФ от вызванной вирусами цитотоксичности, ФП может сохранять функции и структурную целостность АПК, необходимые для индукции полноценного противовирусного иммунного ответа.
В предварительной серии экспериментальных исследований на модели острой клинически выраженной инфекции, вызываемой вирусом клещевого энцефалита (ВКЭ) у мышей, был выявлен эффект взаимного усиления активности ФП и максидина (8). В результате одновременного совместного введения мышам этих двух ИМД протективный эффект возрастал в 2 – 2,5 раза, по сравнению с эффектом от введения какого-либо одного препарата. Эти данные легли в основу клинических испытаний при лечении собак с диагнозом чума плотоядных и кошек с диагнозом панлейкопения. В результате оказалось, что при тяжелом течении чумы плотоядных, а также при вирусных инфекциях кошек сочетанное применение ФП и максидина дает положительный эффект: оба препарата, обладая различными механизмами противовирусного действия, дополняют друг друга (8).
Полученные экспериментальные данные научно обосновывают применение ИМД на различных стадиях инфекционного вирусного процесса. При этом показано, что ФП — ИМД комплексного действия — может использоваться не только на ранних, но и на более поздних клинически выраженных этапах вирусной инфекции, так как обладает прямым противовирусным действием и способностью нарушать жизненный цикл вирусов в клетках. Причем, в отличие от большинства других противовирусных препаратов, нарушающих определенные этапы репликации вирусов (и, следовательно, имеющих ограниченный спектр применения), механизм действия ФП более многообразен и включает как непосредственное воздействие на вирусы, приводящее к изменению структуры вириона, так и воздействие на репликацию вируса опосредованно, через изменение метаболизма инфицированной клетки, и, наконец — системное.
Системное воздействие ФП может реализовываться за счет стимуляции выработки ИЛ-1, с одной стороны, и подавления активности МИФ, с другой. Известно, что ИЛ-1 после взаимодействия с соответствующими рецепторами в гипоталамусе способен быстро стимулировать защитные силы организма за счет нейроиммунноэндокринных механизмов. В отличие от ИЛ-1, который попадает в головной мозг из кровотока, МИФ содержится в гипофизе в преформированном виде подобно АКТГ (18). МИФ контррегулирует активность глюкокортикоидов, а также блокирует активность ЕКК. В предварительных экспериментах установлено, что ФП: 1) проявляет антивирусную активность при непосредственном введении в ЦНС животных, а также 2) может выступать антагонистом МИФ, который активно продуцируется организмом при многих вирусных инфекциях. Кроме того, показано, что ФП ингибирует активность 5-липоксигеназы нейтрофилов человеческой периферической крови, а также активность 15-липоксигеназы, что приводит к торможению синтеза таких медиаторов воспаления как лейкотриены и липоксины. Можно допустить, что мобилизация защитных сил организма, быстро развивающаяся в ответ на введение ФП, по меньшей мере, частично опосредована указанными системными механизмами.
Библиография
1. Бокарев А. В., Переверзева А. В.. Критический анализ эффективности применения стимуляторов иммунитета при нервной форме чумы собак. Вет. Практика 2000, № 3, с.7-12.
2. Варгин В. В., Семенова И. Б. Активация Лангат вирусной инфекции у мышей под влиянием Ликопида. ЖМЭИ, 2004, № 6, c.60-63.
3. Воробьев А. А. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине. ЖМЭИ, 2002, № 4, c.93-98.
4. Ершов Ф. И, Наровлянский А. Н., Мезенцева М. В. Ранние цитокиновые реакции при вирусных инфекциях. Цитокины и воспаление, 2004., т.3, № 1, с.3-6.
5. Караулов А. В. (под ред.), Клиническая иммунология. М., 1999
6. Ожерелков С. В., Санин А. В., Васильев И. К., Годунов Р. С., Кожевникова Т. Н., Наровлянский А. Н., Третьякова Е. А., Пронин А. В. К вопросу о применении иммуномодулирующих препаратов при вирусных инфекциях. Матер.XII межд. моск. конгресса по болезням мелких домашних животных. М. 22-24.04.2004. с.9-11.
7. Ожерелков С. В., Кожевникова Т. Н. Механизмы противовирусного действия фоспренила: принципы профилактики и лечения вирусных инфекций. Ветеринарная клиника, 2003, №№ 1-2.
8. Ожерелков С. В., Годунов Р. С., Бехало В. А., Нагурская Е. В., Зайцева Л. Г., Сосновская О. Ю., Васильев И. К., Наровлянский А. Н., Пронин А. В., Санин А. В. Антитоксическое действие гамавита и фоспренила при экспериментальном токсическом шоке, вызванном гемолитическим альфа-токсином S. aureus у мышей. 2004, г. Казань. Вет.медицина домашн.животных. Сборник статей. Вып.1.с.23-27
9. Пронин А. В., Ожерелков С. В., Наровлянский А. Н., Данилов Л. Л., Мальцев С. Д., Деева А. В., Григорьева Е. А., Санин А. В. Роль цитокинов в иммуномодулирующих эффектах фосфатов полипренолов — противовирусных препаратов нового поколения. Russian J. Immunol., 2000, V.5, № 2, p. 155-164.
10. Санин А. В.,Туманян М. А. Иммуномодуляторы и гемопоэз. Эксперим. Онкол., 1988,10,8-15.
11. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М. «Медицина», 1999
12. Colonna M., Krug A., Cella M. Interferon-producing cells: on the front line in immune responses against pathogens. Curr.Opin.Immunol. 2002 14: 373-379.
13. Holscher C., The power of combinatorial immunology: IL-12 and IL-12-related dimeric cytokines in infectious diseases. Med Microbiol Immunol 2004 193: 1-17.
14. Jankovic D., Z. Liu, W. C.Gause. Th1- and Th2-cell commitment during infectious disease: asymmetry in divergent pathways. Trends in Immunol. v.22. Issue 8. 1 August 2001, 450-457.
15. Liu X. S., Xu Y., Hardy L. et al. IL-10 mediates suppression of the CD8 T cell IFN- γ response to a novel viral epitope in primed host. J.Immunol., 2003, 171, 4765-4772.
16. Ma X., Trinchieri G. Innate immunity: impact on the adaptive immune response. Adv.Immunol. 2001 79:55.
17. McFadden G., Murphy P. M. Host-related immunomodulators encoded by poxviruses and herpesviruses. Curr.Opin.Microbiol. 2000 3: 371-378.
18. Petrovsky N., Bucala R. Macrophage inhibitory factor (MIF): a critical neurohumoral mediator. Ann.N,Y.Acad.Sci., 2000, 917, 665-671.
19. Tortorella D, Gewurz BE, Furman MH, Schust DJ, Ploegh HL. Viral subversion of the immune system. Annu Rev. Immunol. 2000;18:861-926.
20. Wagner H. Toll meets bacterial CpG-DNA. Immunity. 2001. 14: 499-502
SUMMARY
USE OF IMMUNE MODULATORS FOR TREATMENT OF SMALL ANIMAL VIRAL DISEASES
Review. The modern data on structure and biological activities of the immune modulators most commonly used in veterinary practice for treatment of small animal virus infections are summarized. Peculiarities of the innate and specific immune responses to viral infections are described as well as the mechanisms allowing viruses to evade elimination by effector cells of the immune system, interferons and other cytokines. Recommendations on use of immune modulators and their combinations for treatment of viral diseases are given. Finally, different mechanisms of antiviral activity of Phosprenyl, immune modulator with antiviral properties are analyzed.
Российский журнал ветеринарной медицины, 2005, № 1, с. 38-42.