Иммунореактивный инсулин повышен что значит
Иммунореактивный инсулин повышен что значит
Инсулин – это гормон, секретируемый эндокринной частью поджелудочной железы. Он регулирует обмен углеводов, поддерживая глюкозу в крови на необходимом уровне, а также участвует в обмене жиров (липидов).
Гормон поджелудочной железы, регулятор обмена углеводов.
МкЕд/мл (микроединица на миллилитр).
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Инсулин синтезируется в бета-клетках эндокринной части поджелудочной железы. Его концентрация в крови напрямую зависит от концентрации глюкозы: после приема пищи в кровь попадает большое количество глюкозы, в ответ на это поджелудочная железа секретирует инсулин, который запускает механизмы перемещения глюкозы из крови в клетки тканей и органов. Также инсулин регулирует биохимические процессы в печени: если глюкозы становится много, то печень начинает запасать ее в виде гликогена (полимера глюкозы) или использовать для синтеза жирных кислот. Когда синтез инсулина нарушен и его вырабатывается меньше, чем необходимо, глюкоза не может попасть в клетки организма и развивается гипогликемия. Клетки начинают испытывать недостаток в основном субстрате, требующемся им для образования энергии, – в глюкозе. Если такое состояние является хроническим, то нарушается обмен веществ и начинают развиваться патологии почек, сердечно-сосудистой, нервной систем, страдает зрение. Заболевание, при котором наблюдается недостаток выработки инсулина, называется сахарным диабетом. Он бывает нескольких типов. В частности, тип первый развивается, когда поджелудочная железа не вырабатывает достаточное количество инсулина, тип второй связывают с потерей чувствительности клеток к воздействию на них инсулина. Второй тип наиболее распространен. Для лечения сахарного диабета на начальных этапах обычно используют специальную диету и препараты, которые либо усиливают выработку инсулина поджелудочной железой, либо стимулируют клетки организма к потреблению глюкозы за счет увеличения их чувствительности к данному гормону. В случае если поджелудочная железа совсем перестает продуцировать инсулин, требуется его введение с инъекциями. Повышенная концентрация инсулина в крови называется гиперинсулинемией. При этом содержание глюкозы в крови резко снижается, что может привести к гипогликемической коме и даже к смерти, так как от концентрации глюкозы напрямую зависит работа головного мозга. Поэтому очень важно контролировать уровень сахара при парентеральном введении препаратов инсулина и других лекарств, использующихся для лечения диабета. Повышенный уровень инсулина в крови также бывает обусловлен опухолью, секретирующей его в больших количествах, – инсулиномой. При ней концентрация инсулина в крови может повышаться в десятки раз в течение короткого времени. Заболевания, связанные с развитием сахарного диабета: метаболический синдром, патология надпочечников и гипофиза, синдром поликистозных яичников.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Причины повышенного уровня инсулина:
Что может влиять на результат?
Употребление таких препаратов, как кортикостероиды, леводопа, оральные контрацептивы, способствует повышению концентрации глюкозы.
Иммунореактивный инсулин повышен что значит
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва
Синдром аутоиммунитета к инсулину — редкая причина развития гипогликемического синдрома. Клинический случай синдрома в педиатрической практике
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2017;63(3): 189-194
Кузнецова Е. С., Пилипенко О. В., Меликян М. А. Синдром аутоиммунитета к инсулину — редкая причина развития гипогликемического синдрома. Клинический случай синдрома в педиатрической практике. Проблемы эндокринологии. 2017;63(3):189-194.
Kuznetsova E S, Pilipenko O V, Melikian M A. Insulin autoimmune syndrome: a rare cause of hypoglycemia. The case report of the syndrome in pediatric practice. Problemy Endokrinologii. 2017;63(3):189-194.
https://doi.org/10.14341/probl2017633189-194
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
Синдром аутоиммунитета к инсулину (САИ) характеризуется спонтанными гипогликемиями, сопровождающимися повышенным уровнем инсулина, наличием аутоантител к инсулину при отсутствии предшествующего использования экзогенного инсулина. Это третья по частоте причина развития гипогликемий в странах Восточной Азии. Заболевание развивается у генетически предрасположенных лиц в большинстве случаев после приема лекарств, содержащих сульфгидрильную группу (метимазол, пенициллин G и др.). Синдром характерен для взрослых и крайне редко встречается у детей. Представлен клинический случай развития САИ у 3,5-летней девочки европеоидной расы, возможной причиной которого послужил предшествующий курс лечения пиритинолом.
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ, Москва
НИИ детской эндокринологии Эндокринологического научного центра, Москва
Синдром аутоиммунитета к инсулину (САИ), или болезнь Хирата, впервые был описан в 1970 г. [1]. Характерными клиническими признаками синдрома являются спонтанные гипогликемии, сопровождающиеся повышенным уровнем инсулина, наличием аутоантител к инсулину при отсутствии предшествующего использования экзогенного инсулина [1, 2]. В настоящий момент описано уже более 300 случаев этого заболевания только в Японии; наибольшее количество случаев заболевания описано среди населения Восточной Азии. В Европе и Америке заболевание встречается в 10—30 раз реже. В Восточной Азии это третья по частоте причина развития гипогликемий после ятрогенной гипогликемии и инсулином [1, 3]. Заболевание характерно для лиц преимущественно 60—69-летнего возраста, несколько чаще встречается у женщин [3]. При лабораторном обследовании на фоне гипогликемий отмечаются крайне высокие значения иммунореактивного инсулина (ИРИ) [3] при значимом, но не столь выраженном повышении С-пептида (так называемые дискордантные показатели ИРИ и С-пептида). Такие изменения показателей ИРИ и С-пептида заставляют предполагать наличие аутоантител к инсулину, которые при радиоиммунном анализе определяются как ИРИ [5, 6]. Антитела к инсулину при болезни Хирата присутствуют в высоком титре у лиц, ранее не получавших инсулина.
В большинстве случаев началу заболевания предшествует прием лекарственных препаратов за 2—6 нед до болезни; в 90% случаев — это лекарства, имеющие в своей структуре SH-группу: метимазол (тиамазол), глутатион, каптоприл, α-липоевая кислота (тиоктацид), имипенем, пенициллин G [1—4]. Реже заболевание манифестирует после приема лекарств без сульфгидрильной группы: кортикостероидов, α-интерферона, дилтиазема, толбутамида, локсопрофена натрия [7]. Описаны случаи развития синдрома и без предшествующей терапии.
Связь между образованием аутоантител к инсулину и лекарствами, содержащими сульфгидрильную группу, объясняют тем, что лекарства с SH-группой способствуют диссоциации дисульфидных мостиков в молекуле инсулина, открывая альфа-цепь антигенпредставляющим клеткам, что приводит к стимуляции Т-клеток у лиц с предрасполагающими гаплотипами (особенно при гаплотипе DRB1*0406) [2, 8].
Механизм развития гипогликемий при САИ предполагают следующий. После приема пищи поджелудочная железа секретирует инсулин, большая часть которого связывается антителами; это проявляется типичными постпрандиальными гипергликемиями, которые приводят к гиперсекреции инсулина. Через некоторое время инсулин диссоциирует из комплекса с аутоантителами, что обусловливает значительное повышение уровня активного инсулина в плазме и развитие гипогликемии [2,7].
Болезнь Хирата часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка [4]. Считается, что САИ на фоне болезни Грейвса обусловлен приемом антитиреоидных препаратов (метимазол). Этот лекарственный препарат является наиболее частой причиной развития САИ [1], поэтому важно помнить о риске развития САИ у пациентов с болезнью Грейвса, получающих лечение метимазолом (тиамазолом). Гипогликемии у таких пациентов часто протекают малосимптомно, проявляются тремором, который характерен для болезни Грейвса и при нормогликемии.
С начала 2000 г. зарегистрировано уже более 20 случаев САИ у лиц, принимавших α-липоевую кислоту (тиоктацид) [7]. Этот препарат часто входит в состав пищевых добавок, а также его нередко используют для лечения диабетической полинейропатии. Гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом (СД) обычно считают ятрогенной, в связи с чем проводят коррекцию сахароснижающей терапии вплоть до ее полной отмены. Учет возможного приема тиоктацида как причины развития САИ позволяет избежать необоснованных обследований и неправильного лечения.
Для болезни Хирата характерно наличие генетической предрасположенности к развитию синдрома. Так, в Восточной Азии предрасполагающими гаплотипами являются HLA-DR4 (они встречается у 97—100% пациентов в Японии) [9], при этом наиболее часто встречается гаплотип DRB1*0406 (у 43% пациентов в Японии) [2]. Другие предрасполагающие гаплотипы включают DQA1*0301, DQB 1*0302, DRB1*0403, DRB1*0407 [4, 10].
САИ обычно имеет благоприятный исход: примерно в 80% случаев через 1—3 мес с момента манифестации происходит спонтанная ремиссия заболевания [10]; реже выздоровление наступает на фоне терапии (около 20%). Наиболее важным мероприятием в лечении является отмена препарата, спровоцировавшего синдром. Пациентам показана диета с частыми дробными приемами пищи, потребление сложных углеводов и ограничение легко усвояемых. Если, несмотря на это, гипогликемии сохраняются, используют медикаментозную терапию, наиболее часто глюкокортикоиды, реже иммуносупрессанты (азатиоприн, 6-меркаптопурин) [6]. Глюкокортикоиды используют с целью подавления продукции аутоантител. Высокоэффективным методом лечения САИ является также плазмаферез [11].
Во всем мире синдром аутоиммунитета к инсулину у детей встречается крайне редко. К настоящему времени описано всего около 10 случаев [4].
Описание случая
Девочка 3,5 лет была госпитализирована в ФГБУ ЭНЦ с жалобами на рецидивирующие гипогликемии, которые впервые появились за 3 нед до госпитализации. У пациентки дважды отмечались эпизоды судорог на фоне гипогликемий, минимальный зарегистрированный уровень гликемии составлял 1,3 ммоль/л.
До 3,5 года эпизодов гипогликемии, симптомов немотивированной слабости, вялости, потери сознания, судорог не было. За 1 мес до манифестации гипогликемии перенесла ОРВИ с повышением температуры тела до 38 о С в течение 2—3 дней, получала кагоцел. Ранее ребенок получал энцефабол (пиритинол) — 2 курса по одному месяцу; в течение нескольких месяцев — анаферон (с целью профилактики ОРВИ).
В 3 года 5 мес у девочки внезапно натощак развился абдоминальный болевой синдром. В машине скорой помощи возник судорожный приступ на фоне гипогликемии 1,3 ммоль/л. Для купирования судорожного синдрома и рецидивирующих гипогликемий в первые 3 дня проводилась инфузионная терапия растворами глюкозы. Далее состояние девочки стабилизировалось на фоне частого дробного кормления и выпаивания сладкой жидкостью, однако сохранялись ежедневные гипогликемии натощак (1,3—2,2 ммоль/л).
При гормональном обследовании по месту жительства на фоне гипогликемии 2,2 ммоль/л обнаружено повышение уровня инсулина (17,4 мкМЕ/мл) и С-пептида (8 нг/мл), кетонов в моче выявлено не было. Врачами по месту жительства был заподозрен органический характер гиперинсулинизма. Ребенок был направлен в Москву для дальнейшего обследования.
При обследовании в ФГБУ ЭНЦ показатели ИФР-1, СТГ, кортизола, тиреоидных гормонов в пределах нормы (табл. 1). Для уточнения генеза гипогликемий была проведена проба с голоданием. На фоне 3-часового голодного промежутка развилась гипогликемия (2,5 ммоль/л) и выявлен аномально высокий уровень инсулина (> 1000 мкЕд/мл) и высокий уровень С-пептида (16 нг/мл), низкий уровень кетонов крови (0,1 ммоль/л) (табл. 2). Учитывая неадекватно высокие показатели инсулина, была проведена повторная проба с голоданием, на которой были получены идентичные результаты: уровень инсулина вновь превысил 1000 мкЕд/мл, С-пептида — 9 нг/мл (табл. 3). При повторном определении инсулина на фоне нормогликемии сохранялись крайне высокие его значения (> 1000 мкЕд/мл). Было рекомендовано частое дробное питание, проводился контроль гликемии в течение суток. На фоне частого кормления и дополнительного приема быстрых углеводов гипогликемий зафиксировано не было, однако при увеличении голодного промежутка до 4 ч они рецидивировали, но имели малосимптомный характер и легко купировались приемом пищи. В ходе контроля гликемии в течение суток колебания гликемии составили от 2,0 до 16 ммоль/л через 1—1,5 ч после приема быстрых углеводов. В ходе перорального глюкозотолерантного теста отмечалось аномальное повышение гликемии до 14,7 ммоль/л на 90-й минуте однако к 120-й минуте гликемия нормализовалась (6,9 ммоль/л) (рис. 1).
Таблица 1. Результаты гормонального обследования пациентки при поступлении
Таблица 2. Результаты пробы с голоданием при поступлении
Таблица 3. Результаты повторной пробы с голоданием
Рис. 1. Результаты орального глюкозотолерантного теста.
При УЗИ органов брюшной полости объемного образования поджелудочной железы не выявлено.
Таким образом, в ходе обследования и наблюдения за пациенткой были получены крайне противоречивые результаты. С одной стороны, атипичная клиническая картина в виде поздней манифестации заболевания (только в 3,5 года) и нормального развития ребенка исключает врожденные формы гиперинсулинизма, с другой — неоднократно зафиксированный аномально высокий уровень инсулина на фоне как гипо-, так и нормогликемии не укладывается в картину инсулиномы. Учитывая высокие показатели С-пептида, ятрогенные гипогликемии (подколки инсулина) были исключены. В связи с этим мы заподозрили наличие у девочки синдрома аутоиммунитета к инсулину.
При оценке уровня аутоантител к инсулину выявлено выраженное повышение их титра: более 100 Ед/мл (при норме до 10 Ед/мл). Уровень других аутоантител (к тирозинфосфотазе, глутаматдегидрогеназе, островковым клеткам) не превышал нормы (табл. 4). При проведении HLA-типирования у пациентки были обнаружены два предрасполагающих гаплотипа к САИ: DRB 1 04- и DQA 1* 0301.
Таблица 4. Результаты анализа на аутоантитела
Таким образом, клинические (гиперинсулинемические гипогликемии, возникшие спонтанно на фоне полного здоровья у ребенка 3,5 года) и лабораторные признаки (чрезвычайно высокий уровень инсулина и не столь значительное повышение С-пептида, повышенный титр аутоантител к инсулину), а также обнаружение предрасполагающих гаплотипов, позволили диагностировать у ребенка синдром аутоиммунитета к инсулину.
В связи с установленным диагнозом и рецидивированием гипогликемий даже при частом кормлении (через 3—4 ч) пациентке была начата терапия преднизолоном в стартовой дозе 20 мг/сут (1,4 мг/кг/сут) с целью подавления иммунного ответа. Через несколько дней отмечалась нормализация показателей гликемии при обычном режиме питания; гипогликемии не регистрировались. При повторном пероральном глюкозотолерантном тесте на 11-й день терапии нормогликемия сохранялась в ходе всей пробы, однако регистрировались прежние высокие цифры ИРИ (> 1000 мкЕд/мл) и антител к инсулину (>100 Ед/л). При контрольной пробе с голоданием в течение 13,5 ч развилась гипогликемия (2,2 ммоль/л) при низком уровне кетонов (0,1 ммоль/л). Через 1 нед после начала терапии было начато постепенное снижение доз преднизолона с полной его отменой через 1 мес.
При обследовании по месту жительства через 2 мес после окончания терапии сохраняется нормогликемия на фоне обычного режима питания. Гликемия натощак 3,5—5 ммоль/л, уровень инсулина 29 мкЕд/мл при гликемии 4,6 ммоль/л; 14-часовая проба с голоданием отрицательная, однако сохраняется повышенный уровень антител к инсулину (24,4 Ед/мл). Через 8 мес после окончания терапии клинически — нормогликемия, 13-часовая проба с голоданием отрицательная; на фоне гликемии 3,7 ммоль/л уровень инсулина 4,3 мкЕд/мд, уровень антител к инсулину нормализовался — 4,5 Ед/мл (рис. 2).
Рис. 2. Динамика лабораторных показателей у пациентки в ходе наблюдения. Примечание. * — значения уровня инсулина представлены по результатам лаборатории по месту жительства.
Таким образом, с момента начала терапии глюкокортикоидами у девочки отмечалась нормализация углеводного обмена, лабораторно через 2 мес после окончания терапии —уменьшение уровня антител к инсулину, через 8 мес — полная клиническая и лабораторная ремиссия заболевания.
Обсуждение
Данный клинический случай — первое описание синдрома аутоиммунитета к инсулину у ребенка в Российской Федерации. Определить провоцирующий фактор в данном случае достаточно сложно. Возможно, повлияла предшествующая терапия энцефаболом за 1 мес до начала болезни (это препарат пиритинола, который в своей структуре имеет дисульфидный мостик) (рис. 3). Не исключена роль анаферона (препарат антител к гамма-интерферону). Однако ранее описанных случаев развития этого синдрома на фоне терапии указанными препаратами нами в литературе не найдено. Данный клинический случай отражает типичное течение заболевания: внезапное начало гипогликемий, крайне высокие значения инсулина при менее значимом повышении С-пептида, высокий уровень аутоантител к инсулину, выявление характерных гаплотипов, нормализация гликемии на фоне иммуносупрессивной терапии глюкокортикоидами и сохранение нормогликемии после ее прекращения, тенденция к снижению уровня инсулина и антител к инсулину через 3—4 мес от начала болезни, полная нормализация лабораторных показателей через 10 мес от начала болезни.
Рис. 3. Строение молекулы пиритинола.
Интересно, что при определении уровня инсулина по месту жительства и в ФГБУ ЭНЦ выявлены значимые различия (17 и >1000 мкЕд/мл), что можно объяснить различными методами определения инсулина.
Прогноз заболевания для пациентки благоприятный. В дальнейшем важна профилактика рецидивов заболевания путем устранения действия провоцирующих факторов (в частности, исключения приема лекарств с SH-группой).
Заключение
Данный случай свидетельствует о том, что при наличии атипичной клинической картины в совокупности с крайне высокими значениями инсулина и появлением аутоантител к инсулину без предшествующей инсулиновой терапии в дифференциальный диагноз гипогликемического синдрома следует включить САИ (после исключения ятрогенного характера гипогликемий и органического гиперинсулинизма). Данное положение актуально как для взрослых, так и для детей. Диагностика САИ позволит начать своевременную адекватную терапию (или определить выжидательную тактику, поскольку в 80% случаев наступает спонтанная ремиссия болезни), отказаться от ненужных исследований и оперативного вмешательства.
Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Проблемы эндокринологии».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Иммунореактивный инсулин повышен что значит
Целью данной работы было определение уровня эритроинсулина и инсулиназной активности эритроцитов у подростков с нормальной и повышенной жировой массой тела. В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
Объект и методы исследования.
В исследовании принимали участие подростки обоего пола (возрастная группа 13 лет). У них с помощью унифицированных методов антропометрического обследования измеряли массу тела, рост тела стоя, толщину подкожно жировых складок [1]. По формулам рассчитывали Индекс Рорера [12], процентное содержание жира [1]. Используя центильную методику, всех обследованных подростков разделили на 2 группы: контрольную (подростки с нормальной массой тела, их массо-ростовые соотношения находятся в пределах 25-75 центиля) и рабочую (подростки с повышенной жировой массой тела, их массо-ростовые соотношения находятся в пределах 90-100 центиля) [7]. При изучении липидного профиля крови использовали стандартные методики. Уровень эритроинсулина и инсулиназную активность эритроцитов определяли, используя метод иммуноферментного анализа [3]. Математическую обработку производили, используя параметрические (метод сигмальных отклонений) и непараметрические (критерий достоверности Даннета) методы математической статистики [4].
Результаты исследования.
Мы выявили, что среднее значение Индекса Рорера у подростков с повышенной жировой массой тела больше, чем у подростков контрольной группы на 141,59% (см. таб. 1). Процентное содержание жира в организме подростков с избыточным весом достоверно превышает значения у подростков с нормальной массой тела в 1,72 раза. Величина жировой константы у подростков рабочей группы достоверно увеличена по сравнению со значениями подростков контрольной группы в 2,31 раза. Это согласуется с данными, представленными в работе Соколова А.Я., Шеверевой Ю.Р. (2003).
Таблица 1. Антропометрические особенности подростков в зависимости от величины массы тела
нормальной массой тела (25-75 центиль)
повышенной жировой массой тела (90-100 центиль) n=20
Диагностика сахарного диабета 1 и 2 типов
Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая развивается вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина и проявляется также глюкозурией, полиурией, полидипсией, нарушениями лип
Сахарный диабет — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая развивается вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина и проявляется также глюкозурией, полиурией, полидипсией, нарушениями липидного (гиперлипидемия, дислипидемия), белкового (диспротеинемия) и минерального (например, гипокалиемия) обменов, кроме того, провоцирует развитие осложнений. Клинические проявления болезни иногда могут быть связаны с перенесенной инфекцией, психической травмой, панкреатитом, опухолью поджелудочной железы. Нередко сахарный диабет развивается при ожирении и некоторых других эндокринных заболеваниях. Определенную роль может играть также наследственность. Сахарный диабет по медико-социальной значимости находится непосредственно после сердечных и онкологических заболеваний.
Выделяют 4 клинических типа сахарного диабета: сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, другие типы (при генетических дефектах, эндокринопатиях, инфекциях, болезнях поджелудочной железы и др.) и гестационный диабет (диабет беременных). Новая классификация пока не является общепринятой и носит рекомендательный характер. Вместе с тем необходимость пересмотра старой классификации обусловлена прежде всего появлением новых данных о гетерогенности сахарного диабета, а это, в свою очередь, требует разработки особых дифференцированных подходов к диагностике и лечению заболевания. СД
1 типа — хроническое заболевание, вызванное абсолютным дефицитом инсулина, возникающим вследствие недостаточной его выработки поджелудочной железой. СД 1 типа приводит к стойкой гипергликемии и развитию осложнений. Частота выявляемости — 15:100 000 населения. Развивается преимущественно в детском и подростковом возрасте. СД
2 типа — хроническое заболевание, вызванное относительным дефицитом инсулина (снижена чувствительность рецепторов инсулинзависимых тканей к инсулину) и проявляющееся хронической гипергликемией с развитием характерных осложнений. На долю СД 2 типа приходится 80% всех случаев сахарного диабета. Частота встречаемости — 300:100 000 населения. Преобладающий возраст, как правило, старше 40 лет. Чаще диагностируется у женщин. Факторы риска — генетические и ожирение.
Скрининг на сахарный диабет
Комитет экспертов ВОЗ рекомендует проводить обследование на диабет следующих категорий граждан:
Для скрининга (как централизованного, так и децентрализованного) сахарного диабета ВОЗ рекомендует определение как уровня глюкозы, так и показателей гемоглобина А1с.
Гликозилированный гемоглобин — это гемоглобин, в котором молекула глюкозы конденсируется с β-концевым валином β-цепи молекулы гемоглобина. Гликозилированный гемоглобин имеет прямую корреляцию с уровнем глюкозы в крови и является интегрированным показателем компенсации углеводного обмена на протяжении последних предшествовавших обследованию 60–90 дней. Скорость образования HbA1c зависит от величины гипергликемии, а нормализация его уровня в крови происходит через 4–6 нед после достижения эугликемии. В связи с этим содержание HbA1c определяют в случае необходимости контроля углеводного обмена и подтверждения его компенсации у больных диабетом в течение длительного времени. По рекомендации ВОЗ (2002 г.), определение содержания гликозилированного гемоглобина в крови больных сахарным диабетом следует проводить 1 раз в квартал. Этот показатель широко используется как для скрининга населения и беременных женщин, проводящегося с целью выявления нарушений углеводного обмена, так и для контроля лечения больных сахарным диабетом.
Компания БиоХимМак предлагает оборудование и реактивы для анализа гликозилированного гемоглобина HbA1c фирм Drew Scientific(Англия) и Axis-Shield (Норвегия) — мировых лидеров, специализирующихся на клинических системах для мониторинга диабета (см. в конце данного раздела). Продукция этих компаний имеет международную стандартизацию NGSP по измерению HbA1c.
Профилактика сахарного диабета
СД 1 типа — это хроническое аутоиммунное заболевание, сопровождающееся деструкцией β-клеток островков Лангерганса, поэтому очень важен ранний и точный прогноз заболевания на предклинической (асимптоматической) стадии. Это позволит остановить клеточную деструкцию и максимально сохранить клеточную массу β-клеток.
Скрининг группы высокого риска для всех трех типов антител поможет предотвратить или снизить заболеваемость диабетом. У лиц из группы риска, имеющих антитела к двум и более антигенам, диабет развивается в течение 7–14 лет.
Для выявления лиц группы высокого риска развития сахарного диабета 1 типа необходимо провести исследование генетических, иммунологических и метаболических маркеров заболевания. При этом следует отметить, что иммунологические и гормональные показатели целесообразно исследовать в динамике — 1 раз в 6–12 мес. В случае обнаружения аутоантител к β-клетке, при нарастании их титра, снижении уровней С-пептида, необходимо до появления клинических симптомов начать проводить лечебные профилактические мероприятия.
Маркеры сахарного диабета 1 типа
HLA-типирование
Согласно современным представлениям, СД 1 типа, несмотря на острое начало, имеет длительный скрытый период. Принято выделять шесть стадий в развитии заболевания. Первая из них — стадия генетической предрасположенности характеризуется наличием или отсутствием генов, ассоциированных с сахарным диабетом 1 типа. Большое значение имеет наличие антигенов HLA, особенно II класса — DR 3, DR 4 и DQ. При этом риск развития заболевания возрастает многократно. На сегодняшний день генетическая предрасположенность к развитию сахарного диабета 1 типа рассматривается как комбинация различных аллелей нормальных генов.
Наиболее информативными генетическими маркерами сахарного диабета 1 типа являются HLA-антигены. Изучение генетических маркеров, ассоциированных с сахарным диабетом 1 типа у больных с LADA, представляется целесообразным и необходимым для проведения дифференциального диагноза между типами сахарного диабета при развитии заболевания после 30 лет. «Классические» гаплотипы, характерные для СД 1 типа, были выявлены у 37,5% больных. В то же время у 6% пациентов были обнаружены гаплотипы, считающиеся протективными. Возможно, именно этим можно объяснить более медленное прогрессирование и более мягкое клиническое течение сахарного диабета в этих случаях.
Антитела к клеткам островков Лангерганса (ICA)
Выработка специфических аутоантител к β-клеткам островков Лангерганса ведет к разрушению последних по механизму антителозависимой цитотоксичности, что, в свою очередь, влечет за собой нарушение синтеза инсулина и развитие клинических признаков СД 1 типа. Аутоиммунные механизмы разрушения клеток могут иметь наследственную природу и/или запускаться рядом внешних факторов, таких как вирусные инфекции, воздействие токсических веществ и различные формы стресса. СД 1 типа характеризуется наличием асимптоматической стадии преддиабета, которая может длиться в течение нескольких лет. Нарушение синтеза и секреции инсулина в этот период могут выявляться только с помощью теста определения толерантности к глюкозе. В большинстве случаев у этих лиц с асимптоматическим течением СД I типа выявляются аутоантитела к клеткам островков Лангерганса и/или антитела к инсулину. Описаны случаи выявления ICA за 8 и более лет до появления клинических признаков СД 1 типа. Таким образом, определение уровня ICA может использоваться для ранней диагностики и выявления предрасположенности к СД 1 типа. У пациентов с наличием ICA наблюдается прогрессивное снижение функции β-клеток, что проявляется нарушением ранней фазы секреции инсулина. При полном нарушении этой фазы секреции появляются клинические признаки СД 1 типа.
Исследования показали, что ICA определяются у 70% больных со впервые выявленным СД 1 типа — по сравнению с контрольной недиабетической популяцией, где ICA выявляются в 0,1–0,5% случаев. ICA также определяются у близких родственников больных диабетом. Эти лица составляют группу повышенного риска развития СД 1 типа. В ряде исследований было показано, что у ICA-позитивных близких родственников больных диабетом впоследствии развивается СД 1 типа. Высокая прогностическая значимость определения ICA определяется еще и тем, что у пациентов с наличием ICA, даже при отсутствии признаков диабета, в конечном счете, тоже развивается СД 1 типа. Поэтому определение ICA облегчает раннюю диагностику СД 1 типа. Было показано, что определение уровня ICA у больных с сахарным диабетом 2 типа может помочь в выявлении диабета еще до появления соответствующих клинических симптомов и определить необходимость терапии инсулином. Следовательно, у больных диабетом 2 типа при наличии ICA можно с большой вероятностью предположить развитие инсулиновой зависимости.
Антитела к инсулину
Антитела к инсулину находят у 35–40% пациентов со впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа. Сообщалось о корреляции между появлением антител к инсулину и антител к островковым клеткам. Антитела к инсулину могут наблюдаться в стадии преддиабета и симптоматических явлений сахарного диабета 1 типа. Антиинсулиновые антитела в ряде случаев также появляются у пациентов после лечения инсулином.
Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD)
Исследования последних лет позволили выявить основной антиген, представляющий собой главную мишень для аутоантител, связанных с развитием инсулинзависимого диабета, — декарбоксилаза глутаминовой кислоты. Это мембранный фермент, осуществляющий биосинтез тормозного нейромедиатора центральной нервной системы млекопитающих — гамма-аминомасляной кислоты, был впервые найден у пациентов с генерализованными неврологическими расстройствами. Антитела к GAD — это очень информативный маркер для идентификации преддиабета, а также выявления индивидуумов с высоким риском развития СД 1 типа. В период асимптоматического развития диабета антитела к GAD могут выявляться у пациента за 7 лет до клинического проявления болезни.
По данным зарубежных авторов, частота обнаружения аутоантител у больных с «классическим» сахарным диабетом 1 типа составляет: ICA — 60–90%, IAA — 16–69%, GAD — 22–81%. В последние годы опубликованы работы, авторы которых показали, что у больных с LADA аутоантитела к GAD являются наиболее информативными. Однако, по данным ЭНЦ РФ, лишь у 53% больных с LADA были выявлены антитела к GAD, по сравнению с 70% ICA. Одно не противоречит другому и может служить подтверждением необходимости определения всех трех иммунологических маркеров для достижения более высокого уровня информативности. Определение этих маркеров позволяет в 97% случаев дифференцировать СД 1 типа от 2 типа, когда клиника сахарного диабета 1 типа маскируется под 2 тип.
Клиническая ценность серологических маркеров СД 1 типа
Наиболее информативным и надежным представляется одновременное исследование в крови 2–3 маркеров (отсутствие всех маркеров — 0%, один маркер — 20%, два маркера — 44%, три маркера — 95%).
Определение антител против клеточных компонентов β-клеток островков Лангерганса, против декарбоксилазы глутаминовой кислоты и инсулина в периферической крови важно для выявления в популяции лиц, предрасположенных к развитию заболевания, и родственников больных диабетом, имеющих генетическую предрасположенность к СД 1 типа. Недавнее международное исследование подтвердило огромную важность этого теста для диагностики аутоиммунного процесса, направленного против островковых клеток.
Диагностика и мониторинг сахарного диабета
Для постановки диагноза и мониторинга сахарного диабета используются следующие лабораторные исследования (по рекомендациям ВОЗ от 2002 г.).
Длительное время как для выявления СД, так и для контроля степени его компенсации рекомендовалось определение содержания глюкозы в крови натощак и перед каждым приемом пищи. Исследования последних лет позволили установить, что более четкая ассоциация между уровнем глюкозы в крови, наличием сосудистых осложнений диабета и степенью их прогрессирования, выявляется не с показателями гликемии натощак, а со степенью ее увеличения в период после приема пищи — постпрандиальная гипергликемия.
Необходимо подчеркнуть, что критерии компенсации сахарного диабета претерпели существенное изменение на протяжении последних лет, что можно проследить на основании данных, представленных в таблице.
Таким образом, критерии диагностики СД и его компенсации, в соответствии с последними рекомендациями ВОЗ (2002 г.), необходимо «ужесточить». Это обусловлено исследованиями последних лет (DCCT, 1993; UKPDS, 1998), которые показали, что частота, время развития поздних сосудистых осложнений СД и скорость их прогрессирования имеют прямую корреляцию со степенью компенсации СД.
Инсулин
Инсулин — гормон, вырабатываемый β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы и участвующий в регуляции метаболизма углеводов и поддержании постоянного уровня глюкозы в крови. Инсулин первоначально синтезируется как препрогормон с молекулярной массой 12 кDa, затем внутри клетки подвергается процессингу с образованием прогормона с молекулярной массой 9 кDa и длиною в 86 аминокислотных остатка. Этот прогормон депонируется в гранулах. Внутри этих гранул дисульфидные связи между цепями А и В инсулина и С-пептидом разрываются, и в результате образуется молекула инсулина с молекулярной массой 6 кDa и длиной в 51 аминокислотный остаток. При стимуляции из клеток освобождаются эквимолярные количества инсулина и С-пептида и небольшое количество проинсулина, а также других промежуточных веществ (
Е. Е. Петряйкина, кандидат медицинских наук
Н. С. Рытикова, кандидат биологических наук
Морозовская детская городская клиническая больница, Москва