Иммуносупрессоры что это за препараты
Иммунодепрессант: понятие, виды, особенности
Иммуномодулирующие препараты и иммунодепрессанты имеют еще и другое название – иммуносупрессоры. Они используются для замедления работы и размножения клеток иммунной системы. Их нужно принимать тогда, когда нужно остановить иммунные реакции, например, при пересадке органов, аутоиммунных патологиях, костно-мышечной системы и прочих серьезных заболеваниях.
Особенности иммунодепрессантов
Применять иммуносупрессивные средства нужно тогда, когда другие методы лечения испробованы и не достигнуты желаемые результаты, а шансы на положительный исход намного выше рисков от их использования. Из перечня лекарств-иммунодепрессантов практически все имеют иммуносупрессивную активность, оказывают широкое действие. Их применение понижает антибактериальный и противоопухолевый иммунитет, повышает риск появления инфекционных заражений, онкопатологии.
Поскольку заболевания и осложнения состояния здоровья во многих случаях имеют неблагоприятный исход, то противопоказания для лечения иммуносупрессорами несущественны.
Ученые работают над тем, чтобы придать лекарству узкую сферу действия, то есть, чтобы оно действовало на одну конкретную проблему, не затрагивая другие клетки.
С учетом действия препарата на иммунитет человека, их относят к нескольким группам:
Полностью подавляющие иммунную систему;
Для облегчения проявлений аутоиммунных заболеваний;
Противовоспалительное действие – необходимы при нарушении работы мозга.
Есть и другая классификация препаратов:
Также есть несколько поколений этих средств:
Принцип действия
Иммуноспрессоры имеют определенный механизм работы:
«Азатиоприн» и «Метотрексат» препятствуют разделению клеток, приостанавливают образование белковых элементов. Результат происходит медленно и с момента использования будет заметен только через пол года. Эти препараты имеют противоопухолевое действие. Также если принимать его в небольшом количестве, то будет достигнут противовоспалительный результат. Первый препарат содержит меньшее количество токсичных веществ.
«Циклоспорин». Достигается селективное и обратимое воздействие на клеточный иммунный ответ. Повышается продолжительность функционирования аллогенных трансплантатов разных органов.
Глюкокортикоиды. Отличаются сильным иммунодепрессивным эффектом. Останавливают работу макрофагов, лимфоцитов, не позволяя им попадать в кровь. Если принимать в большом количестве, то будет приостановлена работа иммуноглобулина. Отличаются выраженным и быстрым противовоспалительным действием.
Препараты золота, собираясь в зараженных суставных тканях, уменьшают фагоцитарную работу макрофагов, снижают содержание иммуноглобулина в плазме, что приводит к уменьшению его разрушительного воздействия на суставы. Результат будет заметен спустя 6 месяцев.
Даклизумаб. Это очень сильный препарат, от которого достигается более мощный цитостатический эффект.
Клинико-фармакологические принципы
Чтобы достигнуть желаемого результата от применения лекарственных препаратов, нужно учитывать некоторые клинико-фармакологические принципы:
Большие дозы – маленькие дозы;
Маленькое противовоспалительное действие – большое противовоспалительное действие;
Быстрое лечение – продолжительное лечение;
Разное время достижения результата – эффект будет заметен через конкретный промежуток времени (день, неделя, месяц, полгода);
Подавление производства ДНК – подавление разделения РНК.
Особенности применения
При приеме этих лекарственных препаратов нужно учитывать меры предосторожности. Во-первых, их нужно с осторожностью принимать при беременности, грудном вскармливании, проблемах работы почек и печени, инфекционных заражениях, нарушенной функции костного мозга. Их прописывают при следующих заболеваниях и хирургических вмешательствах:
пересадка органов и тканей;
миокард в хронической форме.
Средства с избирательным воздействием не мешают появлению защитных клеток при инфекционных заболеваниях и практически никак не сказываются на противоопухолевом иммунитете.
Разница между иммунодепрессантов и иммуностимуляторов
Иммунитет человека иногда нуждается в коррекции. В таком случае стоит прибегать к помощи особых лекарственных препаратов – иммунодепрессантов и иммуностимуляторов. Стоит понимать разницу между ними:
при продолжительном хроническом заболевании защитная функция организма нарушается и отмечаются аутоиммунные сбои, то есть происходит самоатака клеток. В этом случае необходима коррекция иммуносупрессорами. Их прописывают при разных аллергиях, чрезмерной работе лимфоцитных клеток, после пересадки тканей и органов;
при заражении вредными микроорганизмами запускается производство особых клеток. Если же их количества недостаточно, то человек заболевает. Для повышения выработки защитных клеток стоит использовать иммуностимуляторы. Как правило их нужно принимать при таких серьезных проблемах, как: хронические медленно протекающие заболевания с регулярными рецидивами, которые спровоцированы микробной и вирусной инфекцией.
Как видно, оба этих средства направлены на улучшение иммунитета индивида.
Можно сделать вывод, что эти препараты обладают широким действием и используются при различных заболеваниях и показаны при пересадке тканей и органов. К тому же у них нет побочных реакций, которые могли бы нанести вред здоровью и жизни человека. Вы также можете приобрести препараты для улучшения кровообращения через наш каталог.
Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Иммуносупрессоры что это за препараты
Как профилактика отторжения трансплантата, так и лечение аутоиммунных заболеваний требуют подавления иммунных реакций. Однако иммунная супрессия влечет за собой ослабление защитных сил против инфекционных возбудителей и повышение риска развития опухоли в отдаленный период.
Специфический иммунный ответ начинается со связывания антигена лимфоцитами, несущими рецепторы с соответствующим антигенсвязываю-щим участком. В-лимфоциты распознают структуры поверхностного антигена с помощью мембранных рецепторов, которые похожи на образованные впоследствии антитела. Т-лимфоцитам (и интактным В-клеткам) требуется антиген на поверхности макрофагов или других клеток в сочетании с главным комплексом гистосовместимости (МНС); последний обеспечивает распознавание антигенных структур посредством рецепторов Т-клеток. Т-хелперы несут комплексы CD3 и CD4, цитотоксические Т-клетки — комплекс CD8.
Белки CD участвуют в связывании МНС. Активация Т-клеток также увеличивается при контакте с другими мембранными белками: CD80/86 в случае клетки, несущий антиген, и CD28 на лимфоците. Существует собственный физиологический прерывающий механизм при высвобождении активированными лимфоцитами С028-подобных инертных молекул во внеклеточное пространство; они «покрывают» комплекс CD80/86 и предупреждают контакт с ним и активацию лимфоцитов. Кроме того, распознавание антигена и стимуляция цитокинами играют важную роль в активации лимфоцитов.
Интерлейкин-1 образуется макрофагами, а другие интерлейкины (IL), в т. ч. IL-2, образуются Т-хелперами. При пролиферации антигенспецифических лимфоцитов запускается иммунная защита. I.
I. Воздействие на распознавание антигена. Муромонаб CD3 — моноклональное антитело, направленное против CD3 мышей, которое блокирует распознавание антигена Т-лимфоцитами (используется при отторжении трансплантата).
Глатирамера ацетат состоит из пептидов различной длины, полимеризованных в случайной последовательности из аминокислот глутамина, лизина, аланина и тирозина. Его используют при лечении рассеянного склероза наряду с IFN-β. Данное заболевание является результатом аутоагрессии Т-лимфоцитов направленной против олигодендроцитов, которые образуют миелиновые оболочки аксонов ЦНС.
Причинный антиген, очевидно, является основным миелиновым белком. Глатирамер имеет сходство с последним. Блокируя рецепторы антигена, он нарушает распознавание антигена лимфоцитами.
Абатацепт — слитный белок, состоящий из инертной молекулы лимфоцита CD28 и Fc-фрагмента антитела. Он имитирует физиологическое торможение в результате антигенной стимуляции Т-клеток и применяется при ревматоидном артрите.
II. Подавление продукции цитокина и его действия. Глюкокортикоиды модулируют экспрессию множества генов. В частности, за счет этого эффект; ингибируется продукция IL-1 и IL-2, что объясняет супрессию зависимых от Т-клеток иммунных ответов. Кроме того, глюкокортикоиды нарушают образование воспалительных цитокинов и сигнальных молекул в других мишенях. Глюкокортикоиды используются при пересадке органов, аутоиммунных и аллергических заболеваниях. Системное применение несет в себе риск ятрогенного синдрома Кушинга.
Циклоспорин и родственные соединения ингибируют продукцию цитокинов, в частности IL-2. В отличие от глюкокортикоидов его применение не сопровождается множеством сопутствующих метаболических эффектов.
Анакинра — рекомбинантная форма эндогенного антагониста рецепторов IL-1, применяется при ревматоидном артрите.
Даклизумаб и базиликсимаб являются моноклональными антителами против рецепторов IL-2. Они состоят из Fab-фрагмента мышей и Fc-фрагмента человека. Их используют для подавления реакций отторжения трансплантата.
III. Нарушение метаболизма клетки в результате подавления пролиферации. В дозах ниже, чем требуюгся для лечения злокачественных опухолей, некоторые цитостатики также используются для иммуносупрессии (азатиоприн, метотрексат и циклофосфамид). Антипролиферативный эффект неспецифичен для лимфоцитов и касается как Т-, так и В-клеток.
Микофенолата мофетил оказывает более специфическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки. Он ингибирует инозинмонофосфатдегидроге-назу, которая катализирует синтез пуринов в лимфоцитах. Препарат используется при острых реакциях отторжения ткани.
Циклоспорин связывается с белком циклофилином внутренней среды клетки, а образующийся комплекс ингибирует кальциневрин и, следовательно, продукцию IL-2.
Достижения в современной трансплантологии связаны в основном с введением в практику циклоспорина. В настоящее время он также используется при некоторых аутоиммунных заболеваниях, атопическом дерматите и других расстройствах.
Основным побочным эффектом циклоспорина является нефротоксичность. Поэтому его дозу необходимо титровать таким образом, чтобы уровень препарата в крови не был слишком высоким (риск повреждения почек) и не слишком низким (реакция отторжения). Проблема усложняется еще и тем, что циклоспорин является веществом, которое трудно использовать в лечебных целях. Пероральная био-доступность неполная. Происходит обратный транспорт препарата в полость кишечника посредством выносящего Р-гликопротеидного насоса в дополнение к метаболизму цигохромоксидазами подгрупп 3А.
Печеночные изоферменты CYP3A4 способствует выведению до поступления в системный кровоток и ответственны за выведение циклоспорина из системного кровотока. Различные лекарственные взаимодействия возникают в результате влияния CYP3, и Р-гликопротеида. При подборе оптимальной дозы следует обязательно контролировать уровень препарата в плазме.
При отторжении трансплантата требуется длительное лечение препаратами, вызывающими супрессию. Длительная иммуносупрессия несет в себе повышенный риск развития злокачественных опухолей. Факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний могут быть нежелательные реакции — критический и важный момент в отдаленном прогнозе
Такролимус — антибиотик из группы макролидов получаемый из Streptomyces tsukubaensis. По сути oн действует, как и циклоспорин. Однако на молекулярном уровне его «рецептором» является не циклофилин, а так называемый FK-связывающий белок. Такролимус тоже используется для профилактики отторжения аллотрансплантата. По проницаемости эпителия он превосходит циклоспорин, что позволяет применять его местно при атопическом дерматите
Сиролимус (рапамицин) — еще один макролид, продуцируемый Streptomyces hydroscopicus. Иммуносупрессивное действие не связано с ингибированием кальциневрина. Он образует комплекс с FK белком, вызывая особые конформационные изменения, а комплекс далее ингибирует фосфатазу mTOP (мишени рапамицина млекопитающих). Последний управляет сигнальным путем, который начинается рецептором IL-2 и заканчивается активацией митоза в лимфоцитах. Следовательно, сиролимус ингибирует пролиферацию лимфоцитов. Препарат одобрен для профилактики отторжения трансплантата.
Структура и действие эверолимуса аналогичны таковым сиролимуса. Сиролимус также используется для покрытия стентов, которые установлены в атеросклеротических коронарных артериях для сохранения просвета сосудов после баллонной дилатации. Сиролимус предназначен для остановки процессов пролиферации в сосудистой стенке, которая может привести к сужению просвета. Темсиролимус используется при лечении почечноклеточного рака.
V. Ингибиторы миграции лейкоцитов. Натализумаб и эфализумаб — блокаторы интегрина с новым механизмом действия.
Миграция лейкоцитов из кровотока является необходимым условием для переноса иммунной реакции в ткани. Для этого лейкоциты преодолевают эндотелиальный барьер, что осуществляется в несколько этапов. Экстравазация лейкоцитов в месте повреждения тканей: клетки крови обычно располагаются в центре кровотока. Воспалительная вазодилатация замедляет кровоток, а лейкоциты лучше контактируют с эндотелиальными клетками. Адгезия: между лейкоцитами и эндотелиальными клетками образуются адгезивные мостики.
В первую очередь селектины с некоторыми углеводными остатками контактируют со смежными клетками. Мостики нестабильные, но открываются повторно, что замедляет движение лейкоцитов к эндотелию. Стабильная адгезия с остановкой лейкоцитов обусловлена интегринами в лейкоцитах и белками адгезии в эндотелии (ICAM — внутриклеточная молекула адгезии; VCAM — сосудистая клеточная молекула адгезии). Эндотелиальные клетки в воспаленной области связывают большее количество белков адгезии на мембране. Лейкоциты движутся между контактами эндотелиальных клеток, затем проходятсквозьокружающиебазальные мембраны и мигрируют в ткань, притягиваемые хемотаксическими сигнальными веществами, которые продуцируются при воспалений.
Натализумаб — человеческие антитела против α4-субъединицы интегринов. Интегрины являются гетеродимерными белками, состоящими из субъединиц α и β. Существуют разные изоформы. Связывание натализумаба блокирует миграцию Т-лимфоцитов в ЦНС. Это можно использовать при лечении рассеянного склероза. При данном аутоиммунном заболевании цитотоксические Т-лимфоциты атакуют олигодендроциты, которые продуцируют миелин в ЦНС. Редкой, но очень опасной нежелательной реакцией является прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.
Она возникает в результате растормаживания вируса JC (от инициалов пациента у которого впервые выделен вирус). Данный вирус широко распространен, но обычно контролируется иммунной системой. Натализумаб является резервным препаратом, и его нельзя вводить вместе с другими иммуносупрессивными средствами против рассеянного склероза (IFN-β, глатирамера ацетат).
Эфализумаб используют при умеренной и тяжелой формах бляшечного псориаза. Известно, что данное заболевание аутоиммунное. Эфализума действует против а-субъединицы (αL, также известной как CD11) интегрина (LFA-1) Т-хелперов. Это останавливает миграцию лимфоцитов из сосудистого русла. Кроме того, блокируется контакт с клетками пораженной области кожи (клетки, несущие антиген кератиноциты). Побочные эффекты: выраженные гриппоподобные симптомы, повышение числа лимфоцитов. Из-за случаев прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, о которых сообщалось у некоторых пациентов после лечения эфализумабом, данный препарат в настоящее время не используется в США и ЕС.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Лечение псориаза: иммуносупрессоры, антитела и ультрафиолет
Лечение псориаза: иммуносупрессоры, антитела и ультрафиолет
И по времени князь Петр иде в баню мытися и повелением девици помазанием помазая язвы и струпы своя и един струп остави непомазан по повелению девицы. Изыде же из бани, ничто же болезни чюяше. На утрии же узрев си все тело здраво и гладко, развие единого струпа, еже бе непомазан по повелению девичю. И дивляшеся скорому исцелению. (Ермолай-Еразм, «Повесть о Петре и Февронии Муромских»)
Автор
Редакторы
Рецензент
Эта статья завершает наш спецпроект по псориазу. Теперь, когда мы уже знакомы с особенностями развития этой патологии, пришло время разобраться с ее лечением. Поиски лекарства для полной и безоговорочной победы над этой болезнью пока не увенчались успехом, но привели к появлению множества терапевтических подходов, позволяющих держать ее в узде. Познакомимся с преимуществами и недостатками основных способов лечения псориаза и попытаемся разобраться, как они работают.
Псориаз
Спецпроект посвящен генетическому кожному заболеванию, от которого страдает около 1% россиян. В статьях спецпроекта мы стараемся подробно, достоверно и интересно осветить это заболевание со всех возможных сторон. В этом нам помогают наши рецензенты: специалист по псориазу, кандидат биологических наук Алёна Золотаренко и врач-дерматовенеролог, кандидат медицинских наук Михаил Бетехтин.
Предыдущие статьи нашего цикла о псориазе («Псориаз: на войне с собственной кожей» [1], «Псориаз: Т-хелперы, цитокины и молекулярные шрамы» [2], «Генетика псориаза: иммунитет, барьерная функция кожи и GWAS» [3], «Эпигенетика псориаза: молекулярные отметины судьбы» [4]) очень подробно объяснили, насколько сложна этиология этого заболевания: она связана и с особенностями генома, и с эпигенетическими модификациями, и с провоцирующими факторами внешней среды. Вычленить из этого коктейля конкретные причины заболевания еще не удалось, поэтому и его лечение до сих пор не этиотропное (позволяющее повлиять на причину болезни), а патогенетическое — направленное на то или иное звено патогенеза псориаза. К сожалению, о полном излечении пока речи нет, но современные терапевтические подходы позволяют приостановить развитие заболевания и достичь ремиссии.
Чаще всего псориаз контролируют с помощью следующих подходов (рис. 1):
Рисунок 1. Лечение псориаза
Глюкокортикоиды
Гормоны из группы глюкокортикостероидов входят в число антипсориатических препаратов первой линии, то есть тех, с которых лечение начинают. Эти гормоны сокращенно называют глюкокортикоидами, кортикостероидами или даже просто стероидами, хотя последнее не совсем корректно. Название этой группы гормонов отражает их принадлежность к стероидам — веществам, главной и системообразующей молекулой которых является циклопентанопергидрофенантрен. Знаменитые «стероиды» бодибилдеров тоже содержат эту молекулу. К глюкокортикоидам относят лишь те стероиды, что способны повышать уровень глюкозы в крови. Термин же «кортикостероиды» очерчивает круг стероидов, происходящих исключительно из коркового слоя, или кортекса, надпочечников.
Природные гормоны из надпочечников животных — кортизон и гидрокортизон (кортизол) — были выделены еще в первой половине XX века. Благодаря широкому спектру действия на разные процессы в организме (общий обмен веществ, водно-электролитный обмен и др.) их применяли для лечения различных заболеваний. Затем появилась возможность усовершенствовать их путем химического синтеза — чтобы они действовали сильнее и прицельнее. Так появились:
Глюкокортикоиды — мощные иммуносупрессоры и регуляторы воспаления. На иммунную систему они действуют неизбирательно, вмешиваясь в работу чуть ли не всех ее звеньев. В частности, они влияют на дифференцировку и/или функции макрофагов, нейтрофилов, моноцитов, Т- и В-лимфоцитов. При псориазе глюкокортикоиды оказывают противовоспалительное действие за счет угнетения синтеза простагландинов, лейкотриенов и цитокинов, уменьшения проницаемости кровеносных сосудов для клеток и жидкости, снижения хемотаксиса иммунокомпетентных клеток и их активности, а также подавления активности фибробластов.
Для лечения псориаза кортикостероиды назначают как наружно (мази, кремы, лосьоны, крело — что-то среднее между кремом и лосьоном), так и внутрь (таблетки, растворы и суспензии для инъекций); выбор препарата и его лекарственной формы зависит от стадии и степени тяжести заболевания. Из-за побочных действий этих препаратов их назначение внутрь стараются отложить настолько, насколько это возможно.
Однако перечисленные нежелательные эффекты проявляются при применении глюкокортикоидов внутрь. Их нанесение на небольшие участки кожи позволяет избежать системных реакций, хотя и не делает местное применение абсолютно безопасным. Чаще всего при длительном наружном использовании сильных глюкокортикоидов могут наблюдаться телеангиэктазии (расширенные мелкие сосуды), атрофия (истончение) кожи, стероидное акне (прыщи на лице и теле), стрии (растяжки кожи) и кожные инфекции. Если переусердствовать с нанесением сильных гормональных мазей на большие участки кожи, то можно получить и системные побочные эффекты [6].
При всех несомненных преимуществах глюкокортикоидов перед другими лекарствами по части эффективности и доступности, их можно сравнить с дубиной, которой мы лупим по иммунной системе и обмену веществ. Ниже мы обсудим лекарства, более тонко регулирующие иммунные механизмы.
Производные витаминов
Витамины А и D, включая их синтетические варианты, способны подавлять проявления псориаза. Эти вещества связываются с ядерными рецепторами (и по совместительству транскрипционными факторами) RARγ/RXR и VDR/RXR, активируя экспрессию ряда генов, ответственных за дифференцировку и пролиферацию клеток. Один из таких генов кодирует особый цитокин — тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP, thymic stromal lymphopoietin), который заставляет антигенпредставляющие дендритные клетки воспитывать Th2- и регуляторные (Treg) клетки в ущерб Th1-клеткам. Мы помним из статьи [2], что для псориаза характерна повышенная активность Th1 и Th17 при сниженной активности Th2 и Treg. Соответственно, предполагалось, что А/D-витаминные средства, активируя синтез TSLP в кератиноцитах и других клетках, могут корректировать этот дисбаланс и уменьшать Th1/Th17-опосредованное аутоиммунное воспаление. Но всё оказалось сложнее: TSLP модулирует иммунные реакции по-разному в зависимости от условий. Гомеостатическую и, вероятно, терапевтическую роли играет короткая изоформа TSLP, в то время как длинная образуется в патологических условиях, включая псориатические бляшки. Активный синтез TSLP с последующим «иммунным перекосом» в сторону Th2-звена провоцирует аллергическое воспаление, характерное для атопического дерматита и астмы. А в воспалительной среде, характерной для псориаза, TSLP (по косвенным данным, длинная форма) с помощью CD40L запускает патологическую IL-23/IL-17-сигнализацию [7], [8]. Поэтому в лечении можно было бы использовать ингибиторы длинной формы TSLP и стимуляторы синтеза короткой (либо ее саму).
Роль TSLP в патогенезе и терапии псориаза еще предстоит уточнить, но в то же время очевидно, что антипсориатические эффекты витаминов A и D обусловлены изменением транскрипции многих других генов — регуляторов дифференцировки и пролиферации клеток [1]. (Здесь я должен принести извинения читателю за весьма скудное понимание исследователями как причин, так и механизмов действия лекарств от некоторых кожных болезней.)
Ретиноиды
К ретиноидам в широком смысле слова причисляют витамин А (ретинол) и его биологически активные производные. Но в медицине так принято называть группу синтетических производных витамина А, служащих для лечения определенных болезней, а не восполнения витаминодефицита. Кожные заболевания с их помощью успешно лечат уже более 40 лет.
Чаще других для лечения псориаза используют ацитретин — ретиноид второго поколения. Как и любой другой препарат этой группы, он подавляет избыточный клеточный рост и кератинизацию — главные характеристики псориатической кожи.
Точный механизм действия ацитретина неизвестен. Судя по всему, ацитретин связывается с рецепторами ретиноевой кислоты — активного метаболита витамина А, образующегося в кератиноцитах, — и запускает характерную для нее сигнализацию [9]. Как это происходит, и почему влияет на течение псориаза, показано на рисунке 2.
Рисунок 2. Принцип работы ретиноидных рецепторов (на примере связывания ретиноевой кислоты). За восприятие ретиноидных сигналов в клетке отвечают ядерные рецепторы семейства RAR (retinoic acid receptors, RARα–γ). RAR образует пару с другой рецепторной молекулой, RXR (retinoid X receptors, RXRα–γ), и этот комплекс взаимодействует с особыми нуклеотидными последовательностями — RARE (RA response elements) — в регуляторных областях ряда генов. Это взаимодействие модулирует активность многих генов, контролирующих рост, деление и дифференцировку клеток. Несвязанная с ретиноевой кислотой (RA) или другим лигандом пара RAR—RXR, взаимодействуя с RARE, чаще всего подавляет экспрессию близлежащих генов, потому что привлекает ко-репрессоры: они конденсируют хроматин так, что считывание наследственной информации в этом участке становится невозможным. Если же с RAR связана RA, то к такому RARE устремляются активаторы экспрессии генов, «расслабляющие» хроматин для посадки компонентов транскрипционной машины. Ретиноидная сигнализация нормализует структуру эпидермиса путем стимуляции клеточной дифференцировки и эксфолиации.
Хотя ацитретин демонстрирует высокую эффективность при псориазе, заранее сложно сказать, как долго пациенту нужно будет принимать препарат и насколько стойкую ремиссию он даст. Прием ацитретина может сопровождаться нежелательными реакциями, порой непереносимыми: фоточувствительностью, истончением и шелушением кожи по всему телу, хрупкостью ногтей, болями в костях и мышцах, тошнотой и др. Препарат противопоказан при нарушениях работы почек и печени, а из-за тератогенного эффекта — и при беременности. Более того, планировать беременность или становиться донором крови можно не менее чем через три года после завершения терапии. Из-за всех этих ограничений вопрос о назначении системных ретиноидов и их преимуществах перед другими лечебными подходами решается строго индивидуально [10].
Кальципотриол (кальципотриен)
Под таким мудреным названием скрывается синтетический аналог витамина D, а именно — его активной формы, кальцитриола. Эффективность кальципотриола была случайно обнаружена при лечении больных остеопорозом, которые также страдали и от псориаза [11]. Точный механизм действия препарата при псориазе не установлен. Известно, что благодаря своему химическому строению кальципотриол взаимодействует с рецепторами витамина D (VDR), но, в отличие от последнего, на обмен кальция влияет незначительно. Рецептор витамина D представлен в различных клетках, включая лимфоциты и кератиноциты; он относится к семейству стероидных рецепторов и работает чаще в виде гетеродимера с уже знакомым нам RXR. Одна часть VDR взаимодействует с лигандом, другая — с участками VDRE (vitamin D response elements) в промоторах регулируемых генов [12]. Далее события развиваются по аналогичному с ретиноидной регуляцией сценарию. Некоторые мутации VDR связаны с предрасположенностью к псориазу, да и дефицит VDR-сигнализации любой природы может иметь патогенетическое значение при этом заболевании.
При местном использовании кальципотриола у мышей и людей выявили дозозависимое повышение секреции кератиноцитами иммуномодулятора TSLP, причем у людей — его короткой формы (у мышей она не синтезируется) [8], [13].
Вообще, эффекты витамина D множественны, связаны не только с TSLP-сигнализацией и не до конца объяснены. При псориазе же важнее всего то, что в терапевтических дозах он:
При использовании мази, крема или раствора кальципотриола лечебный эффект появляется в течение двух недель. Существуют препараты, содержащие и кальципотриол, и глюкокортикоид: такая комбинация действует сильнее. Несмотря на все положительные стороны кальципотриола, его не стόит наносить на обширные участки пораженной кожи (более 30%), так как через нее в кровь может проникнуть избыточное количество лекарства, а это грозит повышением содержания кальция в крови и отложением его солей в почках [17].
Цитостатические препараты
Или просто цитостатики. Это противоопухолевые препараты, нарушающие процессы роста и размножения клеток, особенно быстро делящихся. Очевидно, что чаще всего их применяют для уничтожения злокачественных опухолей. Но поскольку при псориазе кератиноциты, подстегиваемые большим количеством иммунных клеток и цитокинов, делятся как угорелые, для его лечения тоже предложили использовать цитостатики, а точнее — метотрексат, циклоспорин и такролимус. Последние два препарата к этой группе относят не всегда, так как они всё же больше влияют на функции, чем на деление чувствительных клеток. Зато все три препарата можно назвать иммуносупрессорами.
Метотрексат относится к группе антиметаболитов — молекул, которые похожи по химической структуре на вещества, родные для нашего организма, и потому могут занять их место в биохимических процессах и привести к нарушению клеточных функций. Это всё равно что заменить одно из автомобильных колес колесом того же диаметра, но от велосипеда: вроде, всё то же, но далеко не уедешь.
Метотрексат активен в отношении быстро пролиферирующих клеток (в том числе клеток кожи), находящихся в S-фазе клеточного цикла (рис. 3). Но с этим связано и его губительное действие на костный мозг, слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей [6], [18]. Универсальный механизм его работы таков. Для синтеза ДНК организму необходима тетрагидрофолиевая кислота, которая образуется с помощью фермента дигидрофолатредуктазы. Метотрексат блокирует работу этого фермента, притворяясь его субстратом, дигидрофолатом. Кроме того, он ингибирует и другие ферменты, необходимые для синтеза нуклеотидов. В результате подавляются синтез и репарация ДНК, нарушается митоз. Описаны и более специфические механизмы влияния метотрексата на активность лимфоцитов [19].
Деликатнее работает иммуносупрессор циклоспорин. Более 40 лет назад его выделили из почвенных грибков и чуть позже дали на вооружение врачам, которые начали его применять для лечения псориаза. Циклоспорин избирательно блокирует фосфатазную активность кальциневрина в фазах G0 или G1 клеточного цикла T-лимфоцитов. Этот фермент активирует (дефосфорилирует) транскрипционные факторы NFAT, необходимые для синтеза IL-2, IFN-γ и других цитокинов — факторов роста и созревания Т-лимфоцитов [20]. Циклоспорин также мешает экспрессии генов IL-3, IL-4, IL-5, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и TNF. Говоря проще, этот препарат борется с воспалением, обусловленным активацией Т-клеток. Но важно отметить, что он не блокирует синтез цитокинов лимфоцитами раз и навсегда. При снижении его концентрации всё возвращается на круги своя. Более того, в отличие от метотрексата, циклоспорин не подавляет гемопоэз, а в отличие от глюкокортикоидов, не парализует сразу большинство иммунных процессов. Тем не менее его иммуносупрессивного действия хватает для повышения у пациентов риска развития инфекций, паразитарных инвазий и опухолей (особенно лимфом и злокачественных новообразований кожи).
Рисунок 3. Клеточный цикл. M — митоз (деление клетки); S — синтетическая фаза (репликация ДНК); G1 и G2 (Gap 1/2) — пре- и постсинтетическая фазы; G0 — выход из клеточного цикла (временный/постоянный). Красные прямоугольники — контрольные точки (checkpoints) клеточного цикла.
Другой ингибитор кальциневрина — такролимус — можно применять местно. Этот макролид, производимый стрептомицетами, подавляет активность Т-лимфоцитов так же, как и циклоспорин. Помимо этого такролимус тормозит высвобождение медиаторов воспаления из эозинофилов, базофилов и тучных клеток (тканевых базофилов). Клетки Лангерганса под его влиянием меньше экспрессируют FcεRI (высокоаффинный поверхностный рецептор иммуноглобулина Е), что подавляет их активность и презентацию антигенов Т-лимфоцитам. Такролимус — хорошая альтернатива местным глюкокортикоидам, поскольку он не нарушает синтез коллагена и не вызывает атрофии кожи. К побочным эффектам препарата можно отнести повышение вероятности возникновения кожных инфекций, зуд, отеки и фоточувствительность. Однозначных данных о повышении риска злокачественных новообразований кожи на фоне применения такролимуса пока нет [21], [22].
Ингибиторы фактора некроза опухоли
Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α, или просто TNF) считают главным инициатором воспаления. В пораженной псориазом коже TNF секретируют Т-клетки и дендритные клетки. Он стимулирует синтез провоспалительных цитокинов IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 и IFN-γ, вызывает экспрессию молекул адгезии на стенках кровеносных сосудов, способствуя привлечению иммуноцитов из кровяного русла в кожу, стимулирует производство кератиноцитами других медиаторов воспаления, активирует макрофаги, дендритные и Т-клетки.
Для ингибирования TNF применяют моноклональные антитела (инфликсимаб, адалимумаб) и гибридные белки (этанерцепт) [5], [23].
Для препаратов, зарегистрированных после июня 2017 года, этот принцип упразднили, потому что с развитием биотехнологии появилось много комбинированных вариантов антител и возникла проблема выбора более подходящего названия [45]. — Ред.
Среди новых (применительно к обыкновенному псориазу) молекул можно выделить цертолизумаб пэгол. Это гуманизированный ПЭГилированный Fab-фрагмент антитела к TNF. Связывание с ПЭГ снижает иммуногенность, улучшает распределение в пораженных тканях и продляет жизнь молекулы в кровяном русле, а отсутствие Fc-фрагмента человеческого IgG1 меняет ее профиль цитотоксичности и затрудняет проникновение через плаценту, что может дать цертолизумабу преимущество перед одногруппниками в лечении беременных [24]. В фазе III клинических исследований препарат в дозировке 200 мг не уступил по эффективности этанерцепту, а в дозировке 400 мг — превзошел его, причем без ухудшения переносимости [25].
Гибридный белок этанерцепт действует немного иначе — как ловушка для TNF. Дело в том, что существуют два типа рецепторов TNF: рецепторы на лейкоцитах, соединение TNF с которыми запускает иммунный ответ, и растворимые рецепторы, циркулирующие в кровяном русле, которые оттягивают на себя TNF и тем самым уменьшают иммунный ответ. Как раз под последние и «подделывается» этанерцепт (рис. 4), но, благодаря Fc-фрагменту человеческого IgG1, он может дольше находиться в кровяном русле и дольше оставаться эффективным.
Рисунок 4. Примеры блокаторов TNF. Инфликсимаб — химерное (мышино-человеческое) моноклональное антитело к TNF. Адалимумаб — полностью человеческое моноклональное антитело. Этанерцепт — гибрид, состоящий из двух растворимых рецепторов TNF (p75) и Fc-фрагмента человеческого IgG1. Fab — антигенсвязывающий фрагмент антитела.
Одним из молекулярных механизмов терапевтического действия TNF-ингибиторов может быть перестройка эпигенетических процессов. Например, в ходе лечения этанерцептом или адалимумабом в крови частично корректируются метильные профили ДНК, меняется продукция десятков типов микроРНК [4].
Поскольку TNF участвует во множестве биологических процессов, подавление его сигнализации не может быть безобидным. Ингибиторы TNF иммуногенны (их эффективность со временем падает из-за выработки антител к ним), противопоказаны в случае тяжелых инфекций (например, туберкулеза) и могут провоцировать частые инфекции кожи и слизистых, хотя по этому пункту ученые ведут споры, ежегодно публикуя обширные статистические работы как в поддержку [26], так и в опровержение этого [27].
Ингибиторы интерлейкинов
Ингибиторы интерлейкинов фактически действуют так же, как и ингибиторы TNF, и тоже представляют собой моноклональные антитела, но связываются они уже с интерлейкинами. Поскольку популяция клеток Тh17 играет ключевую роль в возникновении псориаза, а цитокин IL-17 специфичен для иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (псориаза, болезни Крона, ревматоидного артрита и др.), моноклональные антитела к IL-17 бьют по цели точнее, чем ингибиторы TNF. С IL-17А взаимодействуют секукинумаб и иксекизумаб, а с рецептором IL-17 — бродалумаб.
Моноклональные антитела к субъединицам IL-12 и/или IL-23 тоже эффективно подавляют деятельность Тh17 и Тh1. В эту группу препаратов входят широко известный устекинумаб и относительно недавно одобренная к применению в США и Евросоюзе молекула гуселькумаб [28].
Поскольку ингибиторов интерлейкинов появляется всё больше, приходится регулярно сравнивать их эффективность. Так, одно из исследований 2018 года выстроило препараты по мере снижения эффективности в таком порядке: иксекизумаб и бродалумаб → секукинумаб → устекинумаб [29]. Однако препараты могут проявлять разную эффективность при разных исходных данных, таких как возраст, форма и тяжесть псориаза, сопутствующие болезни и др. А эти исследования им только предстоит пройти.
Моноклональные антитела к интерлейкинам произвели революцию в лечении псориаза, но, к сожалению, эти лекарства отличает очень высокая цена. Поэтому, несмотря на высокую эффективность в клинических исследованиях, они пока остаются малодоступными для широкого круга больных. Нежелательные реакции при применении этой группы препаратов и ингибиторов TNF схожи [27], [30].
Исследователи не ограничились существующим набором молекул и продолжают поиск более эффективных и при этом не менее безопасных. Или не менее эффективных, но более безопасных и/или экономически выгодных. Недавно завершилась фаза 2b клинических исследований новой гуманизированной молекулы — бимекизумаба [31]. Она блокирует сразу две разновидности интерлейкина-17 — IL-17A и IL-17F. Если сравнивать с традиционной блокировкой IL-17A, такая двойная нейтрализация сильнее подавляет экспрессию провоспалительных генов и миграцию иммунных клеток. К 2020 году должна завершиться III фаза клинических исследований бимекизумаба, с бóльшим числом участников, продленным сроком лечения и секукинумабом в качестве контрольного препарата.
Ингибиторы фосфодиэстеразы-4
Фосфодиэстераза-4 (PDE4) — это основная фосфодиэстераза, регулирующая обмен циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в иммунных клетках. Высокая концентрация цАМФ в клетках приводит к депонированию кальция, направлению активности ферментов и цитокиновой сигнализации в сторону подавления воспаления: выработка TNF, IL-23, IL-17 снижается, а IL-10 — повышается. PDE4 разрушает цАМФ, чем стимулирует воспаление, а потому служит одной из терапевтических мишеней при псориазе.
Показано, что апремиласт ингибирует PDE4, что в конечном счете ведет к ослаблению воспалительной реакции. Преимуществом апремиласта считают то, что он подавляет воспаление на более раннем этапе, чем моноклональные антитела к TNF (инфликсимаб, адалимумаб), IL-12/23 (устекинумаб) или IL-17A (секукинумаб, иксекизумаб) [32].
Из нежелательных реакций при приеме апремиласта чаще всего фиксируют расстройства пищеварения и инфекции дыхательных путей [33]. Эффективность апремиласта оценивают лишь к концу первого полугодия лечения, что в сочетании с его высокой стоимостью и доступностью более дешевых противопсориатических препаратов говорит не в пользу его назначения.
Сводная схема таргетированных терапевтических воздействий на основные звенья патогенеза псориаза приведена на рисунке 5. Если говорить о сравнительной эффективности ингибиторов TNF, интерлейкинов и PDE4, то крупное исследование 2018 года показало, что с помощью ингибиторов интерлейкинов или инфликсимаба можно избавиться от псориатических бляшек быстрее, чем с помощью этанерцепта, адалимумаба или апремиласта. Инфликсимаб проигрывает ингибиторам интерлейкинов по двум параметрам: его нужно вводить внутривенно, и на фоне его применения чаще развиваются инфекционные заболевания [29].
Рисунок 5. Патогенетическая терапия псориаза. Объяснения даны в тексте.
сайт keyopinions.info, рисунок с изменениями
Фототерапия
В борьбе с псориазом часто задействуют и физические факторы, а именно — ультрафиолетовое (УФ) излучение. Облучение пораженных участков кожи УФ определенной длины волны (UVА, UVB) называют фототерапией. UVB-терапия может быть широкополосной (280–320 нм) и узкополосной средневолновой (NB-UVB, 311 нм). Второму варианту практически идентична UVB-терапия, проводимая эксимерным лазером (308 нм). Эта группа методов не требует применения каких-либо специальных медикаментов и не противопоказана даже детям.
UVА-терапию чаще используют в виде модификации PUVA — облучения длинноволновым УФ (320–400 нм) с применением фотосенсибилизаторов из группы псораленов. Фотосенсибилизаторы — это вещества, повышающие чувствительность клеток к воздействию УФ. Они могут применяться перорально или наружно, в том числе в виде псораленовых ванн. Из-за повышенной (относительно UVB-терапии) канцерогенности к PUVA прибегают при тяжелых формах псориаза, его прогрессии и в случае неэффективности других средств.
Фототерапия может действовать на течение псориаза несколькими способами, которые обычно делят на четыре категории: индукция апоптоза, изменение цитокиновой сигнализации, иммуносупрессия, прочие механизмы (см. врезку) [34]. Однако эти эффекты во многом взаимосвязаны и взаимообусловлены.
Возможные терапевтические механизмы УФ-облучения при псориазе
Индукция апоптоза
Апоптоз — запрограммированная и строго контролируемая гибель клеток, которую могут индуцировать разные внутренние и внешние стимулы (гипоксия, инфекция, жара, гамма- и УФ-лучи, активация онкогенов). В отличие от некроза, апоптоз обычно не провоцирует воспаление: его конечные продукты с помощью поверхностных маркеров «съешь меня» привлекают фагоциты, и те быстро очищают территорию от останков самоубийц. Видимо, это ключевой механизм УФ-контроля избыточного размножения кератиноцитов в псориатических бляшках.
Каким же образом УФ запускает апоптоз клеток кожи? Лучи типа А преимущественно индуцируют образование мощных окислителей — активных форм кислорода (АФК) и азота, которые окисляют белки, липиды мембран и ДНК, заставляют антиоксиданты трудиться на износ, изменяют воспалительную сигнализацию и структуру внеклеточного матрикса, влияют на выживание и деление клеток. Если говорить о повреждениях ДНК, то чаще всего АФК окисляют гуанин, и продукт реакции — 8-OH-dG — служит отличной платформой для мутаций.
Лучи типа В меньше провоцируют образование АФК, зато напрямую повреждают ДНК, изменяют цитокиновую сигнализацию и синтез адгезивных молекул. Они чаще всего сшивают тимины двух соседних нуклеотидов или разрезают нити ДНК, склеивают их с разными белками, перекрещивают и т.п., то есть тоже запускают череду мутагенных событий.
На повреждения ДНК клетка реагирует активацией опухолевого супрессора р53, который арестовывает клеточный цикл в контрольной точке G1/S (рис. 3) до выяснения обстоятельств, то есть не разрешает неблагонадежной, потенциально раковой клетке делиться и активирует ремонтные бригады — репарационные системы. Если они проблему не решают, р53 в зависимости от условий обрекает свою клетку на «пожизненное заключение» (сенесценцию, неспособность к делению) или выносит ей смертный приговор, запуская апоптоз. Вся эта система работает до тех пор, пока высокие дозы облучения не повредят ген самогó р53. Однако случается и р53-независимый апоптоз. Описаны два пересекающихся пути проапоптотической сигнализации — внутренний и внешний (рис. 6), — причем р53 может активировать оба [35].
Рисунок 6. УФ-индуцированный апоптоз. Слева — Восприимчивые клетки кожи. Клетки Лангерганса гибнут в меньшей степени, чем кератиноциты и Т-лимфоциты. Справа — Пути апоптоза. Внешний (extrinsic) путь обусловлен кластерным накоплением и активацией рецепторов смерти, расположенных на поверхности клеток. Так называют белки из суперсемейства TNF-рецепторов, содержащие «домен смерти»; благодаря им клетка узнает, о чём болтают вокруг и не пора ли ей. Активация рецепторов запускает каспазный каскад, ответственный за характерный для апоптоза фенотип. Транскрипцию генов рецепторов смерти может активировать р53. Внутренний (intrinsic) путь обусловлен действием факторов, вызывающих «протечку» мембран митохондрий (MMP), основных «энергетических станций» клетки. Среди них — Bid и другие белки, синтез которых индуцирует р53. Каспазо-зависимая активация Bid — первый перекресток двух апоптозных магистралей. Обнуление мембранного потенциала (Δψ) митохондрий ведет к биоэнергетическому и окислительному кризисам. Вышедшие из митохондрий белки индуцируют апоптоз разными путями. Окисление цитохрома С, например, активирует каспазы (второй перекресток).
Исследования показали, что индукция апоптоза при фототерапии происходит по-разному в разных типах клеток. Например, UVB вызывает выраженный апоптоз Т-лимфоцитов в эпидермисе и минимальный — в дерме, и применяется при распространенном псориазе. NB-UVB-терапия ведет к гибели Т-лимфоцитов как в эпидермисе, так и в дерме, и используется в отношении отдельных бляшек. PUVA и NB-UVB вызывают гибель кератиноцитов с выраженной стимуляцией синтеза белка p53 [36].
С одной стороны, облучение УФ вызывает гибель клеток кожи, а с другой — запускает синтез такого иммуномодулятора, как витамин D. Он контролирует гомеостаз кальция и способствует репарации ДНК. Тем не менее в случае облучения до «неремонтопригодности» этот же витамин способствует апоптозу [37].
Изменение цитокинового профиля
В ответ на фототерапию цитокиновый и Т-клеточный профили меняются в сторону преобладания Th2-звена. Например, облучение кератиноцитов UVB повышает уровень IL-10, ключевого стимулятора Th2-сигнализации. В итоге растет количество Th2-цитокина IL-4, который подавляет дифференцировку лимфоцитов Th1/Th17-звена и синтез их цитокинов (IL-12, IL-22, TNF, IFN-γ). Подобную картину наблюдали и при NB-UVB-, и при PUVA-терапии. Более того, в некоторых исследованиях отмечали не только местное (в коже), но и системное (в крови) подавление Th1/Th17-звена фототерапией [34].
Иммуносупрессия
УФ-индуцированная иммуносупрессия — типичный эффект фототерапии. Посредником в этом процессе мог бы выступать витамин D: как мы уже выяснили, он способствует подавлению разбушевавшегося аутоиммунитета. Однако нет подтверждения тому, что фототерапия изменяет количество этого витамина настолько, чтобы он проявил терапевтическое действие. Очевидно, УФ запускает иные механизмы иммуносупрессии.
Улавливание UVB-фотонов кожной транс-урокановой кислотой ведет к ее превращению в цис-урокановую. Эта изомеризация может запускать каскад реакций, ведущих к иммуносупрессии, частично обусловленной истощением пула эпидермальных клеток Лангерганса. В зависимости от дозы УФ эти антигенпредставляющие клетки либо устремляются из кожи в лимфоузлы, либо подвергаются апоптозу. Поскольку они не в полной мере исполняют свои педагогические обязанности, лимфоциты Th1 теряют способность реагировать на некоторые антигены, снижается контактная гиперчувствительность [38].
Так или иначе, фототерапия может устранять дисбаланс провоспалительных и регуляторных цитокинов, характерный для воспалительных заболеваний кожи, и индуцировать иммунотолерантность [39]. Кроме того, в экспериментах с животными моделями было замечено, что под влиянием фототерапии (UVB и PUVA) в коже ослабляется дегрануляции тучных клеток, а значит, и связанная с выбросом гистамина симптоматика.
Другие механизмы
Под другими механизмами подразумевают:
Выбор лечебного подхода
Любой лечебный подход преследует три главных цели: уменьшение баллов PASI (индекса охвата и тяжести псориаза), повышение качества жизни и максимальная продолжительность ремиссии. Достичь этих целей можно только под руководством грамотного врача, который обязан учитывать многообразие эффектов лечебного агента, особенности его метаболизма [3] и возможное взаимодействие с другими лекарственными средствами.
В лечении псориаза, как и большинства заболеваний, всё очень и очень индивидуально. То, что работает у одного, другому может абсолютно не подойти. Тем не менее врачи разработали общую стратегию ведения пациентов с псориазом (рис. 7).
Рисунок 7. Стандартный алгоритм ведения пациента с подтвержденным диагнозом «псориаз»
Выбор того или иного лечебного подхода определяется степенью тяжести псориаза. А объективным критерием тяжести псориаза, принятым в большинстве стран мира, служит PASI. При значении индекса до 10 псориаз считается легким, от 10 до 20 — средней тяжести, более 20 — тяжелым. У большинства пациентов PASI не превышает 10, и в таких случаях ограничиваются наружным лечением. Превышение 10 баллов служит показанием для назначения метотрексата, циклоспорина и ацитретина [40]. В некоторых случаях целесообразно комбинировать метотрексат или ацитретин с фототерапией (UVВ, PUVA), что позволяет одновременно снизить дозировку препаратов, частоту побочных эффектов и канцерогенный потенциал фототерапии [41], [42]. В случае неэффективности, непереносимости побочных эффектов или при противопоказаниях к применению перечисленных подходов прибегают к биологическим препаратам (моноклональным антителам).
Вносить свою лепту в тяжесть болезни и длительность ремиссии могут и вспомогательные, немедикаментозные подходы. Обычно врачи рекомендуют снижение уровня стресса, соблюдение диеты, климатотерапию (курорты с сероводородными, кремнистыми и радоновыми водами) и применение увлажняющих средств.
Заключение
Даже если просто просмотреть заголовки в этой статье, станет ясно: разнообразие видов терапии псориаза настолько велико, что позволяет более-менее индивидуализировать лечение. Но ни один из существующих подходов не лишен недостатков, порой весьма серьезных.
Псориаз — одна из самых распространенных кожных болезней, которая до сих пор окружена множеством загадок и сильно влияет на жизнь больных. Поэтому пациенты с этим диагнозом больше, чем многие другие страдающие хроническими воспалительными заболеваниями, могут рассчитывать на изобретение той самой «волшебной таблетки» (а скорее, нескольких), которая наконец заставит забыть о недуге навсегда. В последние годы новая информация о патогенезе, генетике и эпигенетике псориаза появляется особенно быстро. Это позволяет постепенно переходить от неизбирательной «тяжелой артиллерии» к специфичным средствам, бьющим по конкретным звеньям патогенеза. Каждый год в мире синтезируются новые молекулы, но лишь единицы из них, пройдя длинный путь проверок безопасности и эффективности, достигают организма больного. При этом каждый новый одобренный препарат хоть в чём-то превосходит старые, приближая нас к моменту, когда псориаз станет очередной побежденной болезнью в истории медицины.