Инактивированные микробные клетки e coli что это
Инактивированные микробные клетки e coli что это
Еще в начале ХХ века Безредка А. М. (французский микробиолог и иммунолог, ученик Мечникова) продемонстрировал, что поверхностно и местно применяемые инактивированные стафилококковые или стрептококковые фильтраты культур были значительно более эффективны в защите животных от последующего введения инфекции в летальной дозе, чем те же самые бактериальные суспензии культур, введенные парентерально (например, внутривенно). Из серии этих экспериментов становилось все более очевидным, что этот тип иммунитета представлялся в значительной степени независимым от формирования антител, т.к. защита животных происходила до истечения 24-часового периода после введения летальной дозы инактивированных нагреванием стафилококков. Кроме того, локальная обработка большей кожной поверхности (даже неповрежденных участков) фильтратом бактериальной культуры часто была достаточна для защиты организма подопытных животных от гибели. В то время результаты этих экспериментов были трудно объяснимы. Сегодня известно, что капсульные липополисахариды могут стимулировать устойчивые независимые Т-лимфоциты, но не длительный иммунитет. Липополисахариды и другие компоненты бактериальных клеток, очевидно, активируют врождённый иммунитет путем усиления фагоцитоза и убийства бактерий, что приводит в дальнейшем к стимуляции приобретённого иммунитета.
Идеи Безредки [1] получили дальнейшее развитие в работах Боннина [6]. Он использовал бактериальную культуральную суспензию (БКС) для лечения воспалительных поражений кожи, геморроя, воспаления анальных покровов и ректальных слизистых мембран. Следующей научной точкой отсчета было создание в 1922 году Боннин совместно с компанией «Др. Каде» (Берлин, Германия) мази (которая в дальнейшем получила коммерческое название «Постеризан»), содержащей бактериальную культуральную суспензию E.coli (БКС E. coli) для лечения геморроя.
Механизм действия бактериальной культуральной суспензии
Сама по себе химическая природа БКС E. coli является «сигналом опасности» для организма. Возможности лечебного воздействия (эффекта ранозаживления и активации механизма регенерации тканей) объясняются следующими причинами:
Рисунок. Схема действия бактериальной культуральной суспензии
На современном фармакологическом рынке присутствует целый ряд препаратов, подобных «Постеризану», применяемых как в медицине, так и в ветеринарии. Компания «Др. Каде», имеющая более чем 125-летнюю историю, контролирует более 30 % рынка противогеморроидальных препаратов в Германии, Японии, ряде других стран. Объёмы продаж препаратов фирмы оцениваются в 45-50 млн. евро в год [9]. В России наиболее известны препараты колибактерин, бификол, PRO-SymbioFLOR, эксальб. Включая «Постеризан» и «Постеризан Форте», примерные объёмы продаж препаратов на основе БКС E.coli в нашей стране приближаются к 45-50 млн. евро в год [8]. Стоит отметить, что БКС E. coli является общим действующим компонентом этих препаратов, большинство из которых принадлежит по международной Анатомо-Терапевтически-Химической системе классификации (АТХ) к группе иммуномодуляторов.
В иммуномодулирующем действии препаратов на основе БКС условно можно выделить два основных пути.
Несмотря на осторожное отношение некоторых специалистов к иммуномодуляторам, в своё время были проведены клинические исследования, доказывающие терапевтические эффекты препаратов на основе БКС E. coli [6] (таблица).
Таблица. Результаты клинических исследований двойным слепым методом мазей Постеризан и Постеризан Форте по сравнению с плацебо мазью или активным контролем
Тип исслед.
Кол-во пациентов, возраст
Кишечная палочка — Escherichia coli (эшерихия коли). Две стороны одной медали
Кишечная палочка (Escherichia coli, E. coli, эшерихия коли)
Наряду с большим количеством полезных для организма сероваров Escherichia coli существует около полутора сотен патогенных, которые могут вызывать заболевания. Мы говорим, что они «могут вызывать», поскольку их вредное влияние нейтрализуется иммунной системой и микрофлорой, если эти патогенные эшерихии находятся в кишечнике в небольших количествах. Человек может быть носителем патогенных эшерихий и даже не подозревать об этом, «награждая» инфекцией окружающих. Поэтому у нас принято перед приемом на работу и после приема, с определенной периодичностью, проверять работников отдельных коммунальных сфер на патогенные энтеробактерии, в том числе и на кишечную палочку. Делается это в целях профилактики вспышек эшерихиозов.
Патогенные E. coli подразделяют на 4 группы: энтеропатогенные (английское сокращение –EPEC), энетротоксигенные (ETEC), энтероинвазивные (EIEC) и энтерогеморрагические (EHECилиVTEC).
Энтеротоксигенные эшерихии колонизируют тонкий кишечник и вызывают холероподобные заболевания. Носительство после выздоровления не формируется. Чаще всего встречаются в Индии. У нас – в южных регионах. Источники заражения – пища и вода. Пик заболеваемости приходится на детей от года до трех лет. Заражающая доза – 10 8 — 10 9 бактерий, или иначе — колониеобразующих единиц (КОЕ), в 1г кала.
Кишечная палочка e.coli
Энтероинвазивные Escherichia coli, такие как О136, О159, О167, О28, О29, О112, О124 : Н30, О124 : Н32, имеют такой же фактор патогенности как у шигелл — бактерий, вызывающих дизентерию. Поэтому симптоматика заболевания напоминает дизентерию. У больного наблюдается непродолжительная водянистая диарея, которая к концу первых суток заканчивается «дизентерийным плевком» — комком слизи. В отличие от предыдущей группы, заболевание, вызванное энтероинвазивными E. coli характеризуется очень высокой температурой и продолжительностью (острый период – до двух недель). Встречаются EIEC повсеместно, заражение происходит также в основном через пищу и воду. Колонизируют толстый кишечник. Чаще всего болеют дети до 2-ух лет. Заражающая доза – 10 5 КОЕ в 1г кала.
Энтеропатогенные эшерихии вызывают инфекции, по симптоматике заболевания сходные с сальмонеллезом. Заражающая концентрация – от 10 5 до 10 10 КОЕ/г. Дети чаще всего получают внутрибольничные штаммы EPEC, либо заражаются контактно-бытовым путем (полотенца, постельное белье). Взрослые приобретают энтеропатогенных эшерихий через продукты. В Соединенных Штатах Америки энтеропатогенные E. Coli стоят на первом месте среди кишечных заболеваний детей. Симптомы: водянистая диарея, тошнота, рвота. Заболевание длительное – до 15 дней. Может формироваться носительство после выздоровления.
Самая опасная, но, к счастью, наиболее редкая группа – энтерогеморрагические или веротоксические эшерихии. К ним относится пока одна серогруппа – О157:Н7. Открыты они были впервые в 80-ых годах и первая вспышка произошла в США (в доме престарелых, через плохо прожаренные гамбургеры). Потом – в Японии. Причем в одном офисном здании заболели практически 1000 человек (ели каракатиц, которые были выловлены в прибрежной зоне). На 30 лет человечество забыло об этом кошмаре, но в 2011 году Европу всколыхнула весть об эпидемии энтерогеморрагической Escherichia coli. Ходят слухи, что происхождение EHEC имеет искусственный характер (бакоружие или неудачные опыты по генной модификации), но это – всего лишь предположение. Фактор патогенности – шигеллоподобный токсин, который превосходит по токсичности шигеллезный в сотни раз. «Ареал обитания» — толстый кишечник. Клиническая картина при заболевании следующая: боли в животе, холероподобная диарея, которая в течение нескольких часов переходит в кровавый понос. Если нет острой почечной недостаточности, в комплексе с низким содержанием тромбоцитов и анемией (все это называется гемолитико-уремическим синдромом, или ГУС), то в течение одной — двух недель больного лечат детоксическими препаратами. Лечение антибиотиками категорически не рекомендуется!
Профилактика всех эшерихиозов: соблюдение гигиенических норм, таких как мытье рук, овощей и фруктов, причем желательно их термически обрабатывать (хотя бы ошпаривать); не есть из одной посуды с несколькими людьми; иметь личные предметы гигиены. Желательно также периодически принимать пробиотики (с предварительной консультацией у врача-гастроэнтеролога) для укрепления защитных сил организма.
Escherichia coli (кишечная палочка)
Кишечная палочка (эшерихия коли, лат. Escherichia coli; общепринятое сокращение E. coli) — вид грамотрицательных палочковидных бактерий, факультативных анаэробов, входящий в состав нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта человека.
Вид эшерихия коли (E. coli) включён в род эшерихии (лат. Escherichia), семейство энтеробактерии (лат. Enterobacteriaceae), порядок энтеробактерии (лат. Enterobacteriales), класс гамма-протеобактерии (лат. γ proteobacteria), тип протеобактерии (лат. Proteobacteria), царство бактерии.
Существует большое число разновидностей кишечной палочки (Escherichia coli), в том числе, более 100 патогенных («энтеровирулентных») типов, объединенных в четыре класса: энтеропатогенные, энтеротоксигенные, энтероинвазивные и энтерогеморрагические. Морфологические различия между патогенными и непатогенными эшерихиями отсутствуют.
Кишечные палочки. Общие сведения
Кишечные палочки (Escherichia coli) устойчивы во внешней среде, длительное время сохраняются в почве, воде, фекалиях. Хорошо переносят высушивание. Кишечные палочки обладают способностью к размножению в пищевых продуктах, особенно в молоке. Быстро погибают при кипячении и воздействии дезинфицирующих средств (хлорной извести, формалина, фенола, сулемы, едкого натра и др.). 
Кишечные палочки более устойчивы во внешней среде по сравнению с другими энтеробактериями. Прямой солнечный свет убивает их в течение нескольких минут, температура 60°С и 1 % раствор карболовой кислоты — в течение 15 минут.
Часть кишечных палочек имеет жгутики и подвижны. У других кишечных палочек жгутики и способность к движению отсутствуют.
Escherichia coli в кишечнике и кале человека
Число кишечных палочек Escherichia coli среди других представителей микрофлоры кишечника не превышает 1%, но они играют важнейшую роль в функционировании желудочно-кишечного тракта. Кишечные палочки E. coli являются основными конкурентами условно-патогенной микрофлоры в отношении заселения ими кишечника. Кишечные палочки E.coli забирают из просвета кишечника кислород, который вреден для полезных для человека бифидо- и лактобактерий. Кишечные палочки E. coli вырабатывают ряд необходимых для человека витаминов: В1, В2, В3, В5, В6, биотин, В9, B12, К, жирные кислоты (уксусную, муравьиную, а ряд штаммов также молочную, янтарную и другие), участвует в обмене холестерина, билирубина, холина, желчных кислот, оказывает влияние на всасывание железа и кальция.
При избыточном росте кишечной палочки, как следствии дисбактериоза, кроме бактериофагов, при медикаментозной терапии применяются различные пробиотки (Бифидумбактерин, Лактобактерин, Ацилакт, Аципол и др.) и/или адекватные конкретному штамму e. coli и причине дисбактериоза антибиотики (у взрослых).
На сайте GastroScan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «Микрофлора, микробиоценоз, дисбиоз (дисбактериоз)», содержащий статьи для профессионалов здравоохранения, затрагивающие проблемы микробиоценоза и дисбиоза отделов ЖКТ человека.
Эшерихиозы
Патогенные серотипы кишечных палочек могут быть причиной эшерихиозов — различных инфекционных заболеваний, протекающих с интоксикацией, лихорадкой, обычно с поражением желудочно-кишечного тракта, реже — мочевыводящих, желчевыводящих путей, других органов или с развитием сепсиса. Эшерихиозы чаще встречаются у детей раннего возраста. Механизм распространения эшерихиозов ЖКТ — фекально-оральный. Чаще всего заражение происходит через загрязнённую пищу или воду.
Escherichia coli (кишечная палочка) — наиболее часто встречающийся возбудитель спонтанного бактериального перитонита — воспаления брюшной полости при отсутствие очевидного источника инфекции.
Энтеропатогенная кишечная палочка
Энтеропатогенная кишечная палочка часто обозначается аббревиатурой на латинице — ETEC. Кишечные инфекции, вызываемые энтеропатогенными штаммами кишечных палочек, развиваются чаще всего в тонкой кишке у детей первого года жизни, в том числе у новорождённых. Заболевание сопровождается сильным поносом с водянистым стулом без примеси крови, выраженными болями в животе, рвотой. Энтеропатогенные Escherichia coli являются частой причиной диарей в родильных домах. Штаммы ETEC являются основной причиной развития острой водянистой диареи в развивающихся странах, особенно в теплый и влажный сезон. Как в развитых, так и в развивающихся странах штаммы энтеропатогенной кишечной палочки являются наиболее распространенной причиной «диареи путешественников», которая обычно проходит без лечения.
Энтеротоксигенная кишечная палочка
Энтерогеморрагическая кишечная палочка
Энтерогеморрагические кишечные палочки (EHEC) являются причиной геморрагического колита, а также тяжелого заболевания — гемолитико-уремического синдрома (микроангиопатической гемолитической анемии, сочетающейся с почечной недостаточностью; аббревиатура ГУС или HUS).
Для геморрагического колита характерно острое начало в виде сильных спастических болей в животе и водной диареи, которая вскоре становится кровавой. Лихорадка обычно отсутствует, но у некоторых температура тела может достигать 39 °С. В легких случаях геморрагический колит продолжается 7–10 дней. Приблизительно в 5 % случаев геморрагический колит осложняется геморрагическим синдромом, острой почечной недостаточностью и гемолитической анемией.
Заражение STEC или VTEC-кишечной палочкой происходит чаще всего через продукты питания или при близком контакте с больными людьми или животными. Для начала заболевания достаточно небольшого числа STEC/VTEC Escherichia coli.
Установлено, что возбудителем европейской инфекции мая 2011 года является кишечная палочка серологической группы E. coli O104 (серотип E. coli O104:H4), имеющая в своем геноме ген, ответственный за продукцию шига-подобного токсина 2-го типа. В отличие от классических энтерогеморрагических кишечных палочек (E. coli О157:Н7), штаммы E.coli O104:H4 не имеют еае-гена, ответственного за продукцию белка интимина, который является фактором адгезии.
Штаммы E. coli O104:H4, выделенные от пациентов, характеризовались резистентностью к бета-лактамным антибиотикам за счет продукции бета-лактамазы расширенного спектра, но оставались чувствительными к группе аминогликозидов (гентамицин) и фторхинолонам.
После заражения энтерогеморрагической кишечной палочкой инкубационный период длится чаще всего от 48 до 72 часов, но может быть и от 1 до 10 дней. Симптомы заражения включают схваткообразные боли в животе и диарею, нередко с кровью. Могут наблюдаться лихорадка и рвота. Большинство больных выздоравливают в течение 10 дней. Иногда инфекция может приводить к опасным для жизни состояниям, таким как гемолитико-уремический синдром.
Энтероинвазивная кишечная палочка
Escherichia coli — возбудитель заболеваний мочеполовых органов
При наличии симптомов или при заборе мочи катетером диагностический порог может быть значительно уменьшен. В частности, при наличии клинической симптоматики (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боли в поясничной области, дизурия) и выделении не менее 10 лейкоцитов в 1 мкл мочи, критерием для диагностики острого пиелонефрита является наличие не менее 10 4 кишечных палочек (или других патогенных энтеробактерий) в 1 мл свежевыпущенной мочи. Острый цистит диагностируется при наличии соответствующей клинической симптоматики, выделении не менее 10 лейкоцитов в 1 мкл мочи и обнаружении не менее 10 2 кишечных палочек (или других колиформных бактерий) в 1 мл мочи.
Штаммы Escherichia coli — пробиотики и компоненты лекарств
Штамм кишечной палочки Escherichia coli Nissle 1917 (DSM 6601) считается наиболее эффективным пробиотиком, помогающим уменьшить воспаление и оттянуть следующий приступ язвенного колита (Пробиотики. Что это такое и что они могут дать?). Этот штамм входит, в частности, в состав пробиотика Mutaflor (фирма Ardeypharm).
Специально подобранные штаммы эшерихии коли входят в состав лекарств: Хилак форте (штамм DSM 4087), Бификол (штамм М-17), Колибактерин (штамм М-17) и других.
Антибиотики, активные в отношении кишечной палочки
Антибактериальные средства (из имеющих описание в данном справочнике), активные в отношении кишечной палочки: амоксициллин, левофлоксацин, нифурател, нифуроксазид, рифаксимин, фуразолидон, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлаксацин, моксифлоксацин, доксициклин (не все штаммы).
Escherichia coli устойчива к клотримазолу.
Инактивированные микробные клетки e coli что это
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия; ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия
Кафедра сердечно-сосудистой хирургии и инвазивной кардиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. — д.м.н. Р.Н. Комаров), Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского (дир. — акад. РАН Ю.В. Белов), Москва, Россия
Отделение колопроктологии с хирургией тазового дна
ФГАОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Возможности использования препаратов суспензии культуры бактерий E.coli в лечении геморроя в свете современных концепций
Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2020;(5): 102-108
Исаков Д. В., Царьков П. В., Маркарьян Д. Р., Гарманова Т. Н., Казаченко Е. А., Кнорринг Г. Ю. Возможности использования препаратов суспензии культуры бактерий E.coli в лечении геморроя в свете современных концепций. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2020;(5):102-108.
Isakov D V, Tsar’kov P V, Markar’ian D R, Garmanova T N, Kazachenko E A, Knorring G Yu. E.coli bacterial suspension in the treatment of hemorrhoids. Khirurgiya. 2020;(5):102-108.
https://doi.org/10.17116/hirurgia2020051102
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия; ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия
Геморроидальная болезнь является наиболее часто встречающимся проктологическим заболеванием, в связи с чем актуальным остается поиск новых путей лечения, а также углубленного понимания механизмов влияния уже известных методов на патогенез заболевания. Эффекты бактериальной культуральной суспензии (БКС) кишечной палочки (Escherichia coli) как лечебного агента (уменьшение экссудации при воспалении, ранозаживление, регенерация тканей и стимуляция иммунитета) известны давно. С учетом данных последних научных открытий в области активации врожденного и приобретенного иммунитета была поставлена цель представить заинтересованному медицинскому сообществу механизмы реализации эффектов бактерий комменсальной флоры, в частности БКС-инактивированной кишечной палочки, что представляется важным для понимания патогенетического действия препаратов «Постеризан» и «Постеризан форте», нашедших широкое применение в лечении геморроя. На основании проведенного анализа был сделан вывод о реализации вышеупомянутых эффектов через сложные многовариантные и взаимодополняющие взаимодействия рецепторов клеток аноректальной области с микробными компонентами: NOD-лигандами, метаболитами, ферментами, белками теплового шока и нуклеиновыми кислотами, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов колоноцитами, клетками анодермы, врожденного и приобретенного иммунитета, нейронами подслизистого сплетения в области транзиторного эпителия, а также и эндотелием геморроидального сплетения. На основании современных концепций можно считать, что биологически активные компоненты БКС E.coli препарата «Постеризан» способны оказывать как положительные местные, так и системные эффекты, что углубляет понимание и обоснованность его применения при геморроидальной болезни. Эффективность терапии препаратами «Постеризан» и «Постеризан форте» подтверждается их применением в реальной клинической практике согласно показаниям как в качестве консервативной терапии, так и после оперативных вмешательств.
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова», Санкт-Петербург, Россия; ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург, Россия
Кафедра сердечно-сосудистой хирургии и инвазивной кардиологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. — д.м.н. Р.Н. Комаров), Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского (дир. — акад. РАН Ю.В. Белов), Москва, Россия
Отделение колопроктологии с хирургией тазового дна
ФГАОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Введение
Геморроидальная болезнь (ГБ) является наиболее часто встречающимся проктологическим заболеванием с распространенностью около 4,4%, пик заболеваемости приходится на возраст от 45 до 65 лет [1]. Кроме того, специалисты-проктологи отмечают, что 50% населения старше 50 лет хотя бы раз в жизни сталкивались с проявлениями ГБ.
Симптомы ГБ могут совпадать с симптомами других заболеваний аноректальной области, таких как абсцессы, трещины, полипы, воспалительные заболевания кишечника и новообразования аноректальной области. Наиболее распространенным проявлением ГБ является кровотечение из прямой кишки, которое возникает во время или сразу после дефекации. Обычно это незначительная или умеренная примесь крови к калу или следы крови на туалетной бумаге [2—5]. Рецидивирующие обильные кровотечения могут приводить к развитию вторичной железодефицитной анемии. Иногда кровотечение при ГБ может быть столь массивным, что требует срочной госпитализации и переливания крови [6, 7]. Другими симптомами ГБ являются периодически возникающий отек геморроидальных узлов и их выпадение при и после дефекации. Кроме того, пациентов с ГБ беспокоят загрязнение и раздражение кожи перианальной области, зуд и дискомфорт.
При развитии тромбоза наружных геморроидальных узлов возникает острая боль вне зависимости от дефекации. К сожалению, до настоящего момента не разработана единая шкала для оценки выраженности симптомов ГБ [8—10], тем не менее, согласно исследованию HubBLe [11, 12], все больше авторов стараются стандартизировать систему оценки ГБ.
Несмотря на высокую распространенность заболевания, лишь одному из 7 пациентов требуется оперативное лечение, большая часть из них могут справляться с проявлениями ГБ при помощи консервативной терапии. Кроме того, все существующие методы оперативного лечения ГБ имеют хотя и минимальный, но все же риск возможных послеоперационных осложнений, что в совокупности с желанием пациента избежать операции делает консервативное лечение методом выбора.
Одной из основных целей консервативного лечения является изменение образа жизни, в частности сбалансированное питание с достаточным количеством клетчатки и жидкости, что позволяет улучшить консистенцию стула и нивелировать проявления большей части симптомов ГБ. Кроме того, местная терапия ГБ с применением обезболивающих, сосудосуживающих, способствующих регенерации тканей препаратов позволяет в течение длительного времени купировать симптомы ГБ.
Патогенез заболевания
Геморрой представляет собой изолированное или комбинированное патологическое увеличение наружных и внутренних геморроидальных узлов [13, 14].
Причиной патологического увеличения геморроидальных узлов является острое или хроническое нарушение кровообращения в кавернозных образованиях. Наряду с этим значительную роль играют дистрофические изменения в связочном аппарате геморроидальных узлов [15, 16], а также в общей продольной мышце подслизистого слоя прямой кишки и связке Паркса, удерживающих кавернозные тельца в анальном канале, которые приводят к постепенным, но необратимым смещениям геморроидальных узлов в дистальном направлении и последующему их выпадению из анального канала [16].
Нарушение кровообращения влечет за собой полнокровие геморроидальных сплетений с частыми кровотечениями и тромбозом, что, в свою очередь, обусловливает развитие воспалительных реакций с участием различных типов тканевых клеток [16]. Внутренний геморрой формируется из внутреннего геморроидального сплетения, находящегося в подслизистом слое транзиторного эпителия, который состоит из типичного ректального столбчатого эпителия, неороговевающего многослойного кожного эпителия [16, 17] с повышенным содержанием маркеров повреждения клеток (интерлейкин (ИЛ) 33) и пролиферации [18], а также противовоспалительных регуляторных Т-клеток (Трег).
Следовательно, патогенетически обосновано применение препаратов, способных купировать развивающееся воспаление и стимулировать регенерацию, предполагающую как общее восстановление целостности ткани, так и ее перестройку [19].
Патогенетические механизмы действия бактериальной культуральной суспензии Escherichia coli
Хорошо известно, что препараты, содержащие компоненты микробного происхождения, обладают рядом положительных свойств, которые могут способствовать купированию воспалительной реакции при внутреннем (и наружном) геморрое, опосредованной клетками врожденного и приобретенного иммунитета.
Эффекты бактериальной культуральной суспензии (БКС) E.coli как лечебного агента (уменьшение экссудации при воспалении, реализация эффекта ранозаживления, активация регенерации тканей, стимуляция иммунитета) реализуются через различные рецепторы клеток человека, взаимодействующих с микробными компонентами: NOD-лиганды, метаболиты, ферменты, белки теплового шока и нуклеиновые кислоты, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов как колоноцитами, клетками анодермы, врожденного и приобретенного иммунитета, нейронами подслизистого сплетения в области транзиторного эпителия, так и эндотелием геморроидального сплетения.
Важно, что взаимодействие с комменсальной E.coli устанавливается на ранних сроках после рождения, она обнаруживается у 61% и почти у 100% детей в возрасте 2 и 6 мес [20], а также пожизненно представлена в кишечнике у взрослых [21], что способствует естественной активации E.coli-специфических Трег при применении «Постеризана» [22].
Проникновение компонентов препарата «Постеризан» при интраректальном введении осуществляется благодаря их физико-химическим свойствам, включая низкую молекулярную массу [23], и опосредовано следующими механизмами: 1) адсорбцией колоноцитами, 2) трансцеллюлярным и 3) парацеллюлярным транспортом, 4) транспортом через антигенные проходы, ассоциированные с бокаловидными клетками, 5) захватом дендритными клетками (ДК) через выпячивание отростков в просвет кишечника (также показано и для клеток Лангерганса кожи); причем два последних пути преимущественно используются для транспорта комменсальных бактерий, или симбионтов, или их компонентов [24]. Большинство метаболитов БКС E.coli относятся к низкомолекулярным веществам (менее 600 Да) [25], благодаря чему они проникают в межклеточные пространства и далее — в кровь и лимфу и способны оказывать различные эффекты через клеточные рецепторы, включая иммуномодуляцию и влияние на цитокиновую сеть [23—26].
К числу рецепторов, способных распознавать компоненты E.coli препарата Постеризан, также относятся цитозольные сенсорные рецепторы NOD1 и NOD2 (белок-1/2, содержащий нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации), специфичные к компонентам пептидогликана большинства грамотрицательных и ряда грамположительных бактерий, что приводит к активации фактора транскрипции NF-kB и синтезу различных факторов в клетках организма в зависимости от их типа [27]. Биологически активные компоненты, сохраненные в стенке бактерий E.coli препарата «Постеризан» [28], позволяют обоснованно считать, что одним из механизмов действия препарата являются эффекты, прямо и/или косвенно опосредованные NOD-зависимой активацией различных типов (рис. 1) эпителиальных клеток толстого кишечника (колоноцитов) [29], а также иммунных клеток и нейронов, непосредственно иннервирующих слизистую оболочку, в частности в случае внутреннего геморроидального сплетения, в виде подслизистого нервного сплетения.
Рис. 1. Механизм действия компонентов E.coli препарата «Постеризан» при внутреннем (и наружном) геморрое (схема).
МИТ — мукозальная инвариантная Т-клетка, ИЛ — интерлейкин. Рисунок создан в программе BioRender.com. Адаптировано из: Гарманова Т.Н. (личные данные).
Недифференцированные клетки — undifferentiated cells, энтероэндокринная клетка — enteroendocrine cell, бокаловидная клетка — goblet cell, незрелые колоноциты — immature colonocytes, колоноциты — colonocytes, дендритная клетка (ДК) — dendritic cell (DC), плазмоцитоидная ДК (пДК) — Plasmacytoid DC (pDC), клетка Лангерганса — Langerhans cell, макрофаг (Мф) — Macrophage (Mf), врожденная лимфоидная клетка группы 3 — group 3 innate lymphoid cell (ILC3), регуляторный Т-лимфоцит (Трег) — regulatory T cell (Treg), эффекторный CD4+ Т-лимфоцит (Тэфф) — effector CD4+ T cell (Teff), CD8+ Т-лимфоцит — CD8+ T cell, ректальный эпителий — rectal epithelium, неороговевающий многослойный эпителий — stratified non-squamous epithelium, нормальные ректальные вены — normal rectal veins.
Все это позволяет обоснованно считать, что NOD1- и NOD2-агонисты препарата «Постеризан» могут влиять на клетки с различной активностью. На фоне вялотекущего воспалительного процесса при внутреннем (и наружном) геморрое особо важным по его ограничению будут противовоспалительные эффекты, которые могут быть опосредованы следующими типами клеток: колоноциты, Трег, а также толерогенные ДК (тДК), способные секретировать основной противовоспалительный цитокин ИЛ-10 в ответ на действие NOD1- и NOD2-агонистов. При этом Трег вместе с тДК способны соответственно подавлять активность провоспалительных Т-клеток-эффекторов (Тэфф) и гранулоцитов прямо или опосредованно при контакте с ними. Кроме того, Трег могут индуцировать пролиферацию недифференцированных колоноцитов и последующую регенерацию ткани [30], усиливать выработку слизи и синтез нейроэндокринных факторов, целостность физического барьера за счет синтеза белков плотных контактов и препятствовать липополисахаридзависимой гибели колоноцитов (рис. 2) [31]. Также CD8 + T-клетки способны продуцировать ИЛ-10 через активацию NOD2-каскада, усиливая противовоспалительный эффект [32]. Наконец, увеличение потенциала Трег синтезировать ИЛ-10 дополнительно происходит благодаря ИЛ-2, синтезируемому врожденными лимфоидными клетками 3-го типа (ILC3) в ответ на ИЛ-1β, выделяемый макрофагами при их активации NOD2-лигандами [33]. Таким образом, БКС E.coli опосредованно может оказывать влияние на активность воспалительных процессов, развивающихся при геморрое и хроническом анально-кожном повреждении [19], воздействуя также через фибробласты и тканевые макрофаги раны, которые не только участвуют в элиминации поврежденных клеток, но и контролируют уровень синтеза факторов роста и цитокинов, т.е. процессов репарации и заживления [34].
Рис. 2. Влияние компонентов E.coli препарата «Постеризан» на колоноциты и клетки иммунитета.
ПК — плотные контакты, ЛПС — липополисахарид. Рисунок создан в программе BioRender.com.
Помимо эффектов, опосредованных колоноцитами и другими клетками слизистой оболочки, которые контактируют с люминальными компонентами препарата «Постеризан», нельзя исключать и прямого их воздействия на эндотелиальные клетки внутреннего геморроидального сплетения, также содержащие рецепторы NOD1 и NOD2 [35, 36].
Как было отмечено, проникновение компонентов E.coli препарата «Постеризан» происходит благодарю их размеру: плотные контакты между эпителиальными клетками формируют полупроницаемый барьер, позволяющий диффундировать веществам с массой меньше 600 Да парацеллюлярным транспортом [23, 24]. Это определяет влияние компонентов E.coli препарата «Постеризан» на клетки эпителиального и подслизистого слоя. В частности, целый ряд низкомолекулярных метаболитов E.coli способен взаимодействовать с различными рецепторами, сопряженными с G-белком (GPR) [25] и широко представленными в различных типах клеток, которые модулируют их активность (см. таблицу).
Таблица. Компоненты E.coli препарата «Постеризан» и их воздействие на клетки аноректальной области
Следовательно, компоненты E.coli препарата «Постеризан» могут и обладать собственными биологическими эффектами, и приводить в области контакта к синтезу вторичных цитокинов и других молекул. Наконец, указанные компоненты E.coli препарата «Постеризан» способны оказывать эффекты благодаря всасыванию в систему нижней полой вены и оттоку через грудной лимфатический проток, а также влиять на дофамин- и серотонинергические нервные окончания через оси «кишечник — головной мозг» и «кишечник — спинной мозг» [37], что может приводить к модуляции сосудистого тонуса и активности гладкой мускулатуры кишечника и сосудов [38—40].
В процесс репарации транзиторного эпителия также могут вовлекаться и мукозальные инвариантные Т-клетки (МИТ) [41], распознающие низкомолекулярные продукты синтеза витамина В2 из E.coli в комплексе с клеточным МНС-I-подобным белком MR1 и синтезирующие ИЛ-17, который обусловливает последующую продукцию ими как провоспалительных цитокинов, так и белков для репарации и перестройки тканей, указывая тем самым, что процесс заживления реализуется в виде контролируемой реакции.
Таким образом, на основании современных концепций иммунобиологии аноректальной области можно считать, что биологически активные компоненты БКС E.coli препарата «Постеризан» способны оказывать как положительные местные, так и системные эффекты, что углубляет понимание и обоснованность его применения при ГБ. Рассмотрим различные возможные варианты применения препарата «Постеризан» в клинической практике лечения ГБ.
Применение препарата «Постеризан» при лечении ГБ в клинической практике
Пациент Р. обратился в Клинику колопроктологии и малоинвазивной хирургии Сеченовского университета с жалобами на примесь крови к калу практически при каждой дефекации. Считал себя больным в течение 10 лет, когда впервые появились и стали прогрессировать указанные жалобы. Пациент неоднократно обращался за медицинской помощь, получал консервативное лечение с временным эффектом. При пальцевом осмотре определялись умеренно увеличенные геморроидальные узлы на 3, 5 и 11 часах условного циферблата мягкоэластичной консистенции, безболезненные при пальпации (рис. 3а), которые при натуживании не пролабировали и оставляли на перчатке следы крови.
Рис. 3. Пациент Р.
а — вид до операции, б — вид после проведения оперативного лечения, в — вид через 6 нед после операции.
По данным аноскопии: слизистая геморроидальных узлов эрозирована, инъецирована, контактно кровоточива.
Учитывая постоянное наличие примеси крови к калу, пациенту до начала лечения было рекомендовано выполнение колоноскопии, по результатам которой заболеваний толстой и прямой кишки обнаружено не было. Таким образом, пациенту был установлен диагноз «хронический геморрой II стадии».
Оптимальным методом лечения в этой ситуации является минимально инвазивное вмешательство в объеме лазерной вапоризации внутренних геморроидальных узлов с одномоментной их дезартеризацией, что и было предложено пациенту. Интраоперационно при ревизии анального канала у пациента определялись увеличенные внутренние геморроидальные узлы на 3, 5 и 11 часах условного циферблата, у каждого узла при пальпации четко определялась питающая артерия. Пациенту была выполнена дезартеризация геморроидальных узлов и лазерная вапоризация узлов, на каждый узел было дано 4 импульса по 3 с мощностью 8 Вт (рис. 3б). Проведенное оперативное лечение предполагает возникновение отека, асептического воспаления геморроидальных узлов в послеоперационном периоде, поэтому после операции пациенту было назначено лечение в объеме средств для нормализации стула, обезболивающих препаратов и местно — препарат «Постеризан форте» в виде свечей в течение 7 сут. При контрольном осмотре через 7 сут после операции было отмечено устранение отека тканей и видимых признаков воспалительной реакции. Пациент предъявлял жалобы на слабовыраженный болевой синдром с тенденцией к исчезновению, чувство тяжести в области заднего прохода. При пальцевом осмотре геморроидальные узлы были несколько увеличены, безболезненны при пальпации, на перчатке следов крови не оставалось. Для продолжения стимуляции и поддержания регенерации ткани геморроидальных узлов пациенту было назначено местное применение свечей «Постеризан» в течение 3 нед. Согласно имеющимся данным, срок реализации эффекта лазерной вапоризации геморроидальных узлов составляет от 4 до 6 нед, поэтому контрольный осмотр пациент был назначен через 6 нед от момента операции. При повторном визите пациент отмечал полное исчезновение болевого синдрома, примеси крови к калу, был полностью удовлетворен проведенным лечением. Геморроидальные узлы не были увеличены (рис. 3в), были безболезненны при пальпации, по данным аноскопии слизистая геморроидальных узлов не была изменена.
Пациент Д. обратился в Клинику колопроктологии и малоинвазивной хирургии Сеченовского университета с жалобами на примесь крови к калу, боль при дефекации, ощущение наличия инородного тела в области заднего прохода, выпадение геморроидальных узлов, требующее ручного вправления. Пациент считал себя больным в течение 5 лет, ему периодически проводилось консервативное лечение с временным положительным эффектом. При пальцевом осмотре у пациента определялись увеличенные внутренние и соответствующие им наружные геморроидальные узлы на 5 и 11 часах условного циферблата, увеличенный внутренний геморроидальный узел на 7 часах условного циферблата (рис. 4а). Указанные геморроидальные узлы пролабировали из анального канала при натуживании, при аноскопии слизистая геморроидальных узлов была отечна, инъецирована. Ранее пациенту по его собственной инициативе была выполнена колоноскопия, заболеваний толстой и прямой кишки не было выявлено. У пациента был диагностирован хронический комбинированный геморрой IV стадии. С пациентом обсудили все возможные варианты лечения, и было принято решение о проведении радикального хирургического лечения в объеме геморроидэктомии. Выбор основывался на ведущей жалобе пациента на выпадение геморроидальных узлов, значительном размере внутренних и наружных геморроидальных узлов. После стандартного предоперационного обследования пациенту была выполнена открытая геморроидэктомия по Миллигану—Моргану комплексов геморроидальных узлов на 5, 7 и 11 часах условного циферблата. Лекарственная терапия в раннем послеоперационном периоде у пациента проводилась по стандартной схеме, принятой в клинике, и включала в себя препараты для нормализации стула, системное и местное обезболивание, препарат «Постеризан форте» с гидрокортизоном для снятия отека, уменьшения воспаления и стимуляции регенерации тканей. При контрольном визите через 7 сут после операции пациент предъявлял жалобы на умеренно выраженный болевой синдром при дефекации, примесь сукровичного отделяемого к калу. При осмотре у пациента в области послеоперационных ран отмечались значительные разрастания грануляционной ткани, контактно кровоточивые, болезненные при пальпации (рис. 4б).
Рис. 4. Пациент Д.
а — вид до операции, б — вид через 1 нед после операции, в — вид через 4 нед после операции.
В дальнейшем в послеоперационном периоде для стимуляции и нормализации процесса регенерации тканей пациенту была назначена мазь «Постеризан» на срок 3 нед с контрольным осмотром через 14 и 30 сут. Через 4 нед после операции у пациента наблюдались полная эпителизация в области послеоперационной раны, купирование болевого синдрома и отсутствие примеси крови к калу (рис. 4в). Пациент был полностью удовлетворен проведенным лечением.
Заключение
Эффекты БКС E.coli как лечебного агента, применяемого для местной терапии ГБ, а именно уменьшение экссудации при воспалении, реализация ранозаживления, регенерация тканей, стимуляция иммунитета, подтверждены на практике. Опираясь на данные последних научных открытий в области активации врожденного и приобретенного иммунитета, можно говорить о разнообразном патогенетическом действии препаратов «Постеризан» и «Постеризан форте», содержащих БКС E.coli. На основании проведенного анализа был сделан вывод о реализации этих эффектов через сложные многофакторные и взаимодополняющие взаимодействия рецепторов клеток человека аноректальной области с микробными компонентами: NOD-лигандами, метаболитами, ферментами, белками теплового шока и нуклеиновыми кислотами, что приводит к продукции провоспалительных цитокинов и факторов регенерации колоноцитами, клетками анодермы, врожденного и приобретенного иммунитета, нейронами подслизистого сплетения в области транзиторного эпителия, а также и эндотелием геморроидального сплетения. На основании современных концепций можно считать, что биологически активные компоненты БКС E.coli препарата «Постеризан» способны оказывать как положительные местные, так и системные эффекты, что углубляет понимание и обоснованность его применения при ГБ. Эффективность использования «Постеризана» и «Постеризана форте» подтверждается применением препаратов согласно показаниям в реальной клинической практике как в качестве консервативной терапии, так и после оперативных вмешательств.
Статья подготовлена при поддержке компании ООО «Ацино Рус».
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Д.В. Исаков, Т.Н. Гарманова, П.В. Царьков, Г.Ю. Кнорринг
Сбор и обработка материала — Д.В. Исаков, Т.Н. Гарманова
Написание текста — Д.В. Исаков, Т.Н. Гарманова, Д.Р. Маркарьян, Г.Ю. Кнорринг
Редактирование — Д.В. Исаков, П.В. Царьков
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.