Индифферентный эндометрий что это
Патология полости матки
Рисунок 1. Нормальная анатомия женских половых органов
Данный раздел необходимо начать с определения понятия «полость матки». Полость матки – это полость, ограниченная со всех сторон эндометрием (внутренней оболочкой матки).
Эндометрий в течение менструального цикла подвергается циклическим изменениям. В норме, в первый день менструации верхний слой эндометрия отслаивается, что сопровождается менструальным кровотечением. Далее менструация прекращается, и эндометрий начинает пролиферировать (то есть разрастаться).
После овуляции, начинается следующая фаза цикла, во время которой эндометрий как бы «набухает» и его толщина увеличивается. Таким образом, организм женщины как бы готовится к возможной беременности.
Если оплодотворение происходит, то «пышный» эндометрий полностью готов к имплантации (прикреплению) оплодотворенной яйцеклетки, и созданы все условия для развития беременности.
Если оплодотворение не происходит, то под воздействием определенных гормонов, эндометрий, который «вырос» в течение цикла, вновь отслаивается, то есть начинается менструация.
Патология полости матки
Исходя из вышеперечисленной информации, патология полости матки может быть условно подразделена на несколько подгрупп:
Основные виды патологии полости матки представлены на Рисунке 2.
Рисунок 2. Основные виды патологии полости матки
Гиперплазия эндометрия
Рассмотрим одну из самых распространенных патологий полости матки – гиперплазию эндометрия.
Гиперплазия эндометрия – процесс, характеризующийся неадекватной и неинвазивной пролиферацией (разрастанием) желез эндометрия с различным качеством предлежащей стромы. В последнее время большое значение в развитии данного процесса придается неадекватному избыточному росту сосудов, т.е. избыточному ангиогенезу. В будущем, при создании препаратов, которые смогут блокировать эти процессы, т.е. обладать антиангиогенными свойствами, гиперплазия эндометрия и лечение будет весьма легкой задачей для врача.
Классификация гиперплазии эндометрия
Эндометрий в норме состоит из железы и стромы (основы). В зависимости о того, какая ткань разрастается, выделяют следующие основные виды гиперплазии эндометрия:
Атипическая гиперплазия эндометрия может быть обнаружена как в гиперплазированном эндометрии, так и в атрофичном, и в полипах. Этот тип гиперплазии эндометрия характеризуется высокой частотой ее перехода в рак эндометрия. Атипическая гиперплазия характеризуется структурной перестройкой желез и более интенсивной пролиферацией по сравнению с другими видами гиперплазии эндометрия.
Причины гиперплазии эндометрия
Что же является основными причинами развития гиперплазии эндометрия? В настоящее время основными причинами, вызывающими гиперплазию, считаются:
Однако до сих пор остается непонятным, почему эта патология развивается у одних женщин и не развивается у других при прочих равных условиях. Достаточно часто, железистая гиперплазия эндометрия встречается у пациенток с хронической ановуляцией (например, при поликистозных яичниках). К сожалению, при проведении стимуляции овуляции и воздействии гормональных препаратов на эндометрий, формирование железистой гиперплазии также диагностируется также довольно-таки часто.
Согласно последним данным, существует генетическая предрасположенность у некоторых женщин к патологическому образованию новых сосудов в тканях, в частности, в слизистой полости матки (нарушение ангионенеза), а также к нарушению запрограммированной гибели клеток в организме, что происходит в норме. Эти генетические факторы сейчас считаются основными патологическими звеньями развития многих гинекологических заболеваний, в том числе и гиперплазии эндометрия.
Гиперплазия эндометрия подразделяется на несколько основных видов:
Атипическая гиперплазия эндометрия всегда вызывает особую настороженность, поскольку считается основой для развития злокачественных изменений эндометрия. Такие процессы могут длительно персистировать, но, к сожалению, время перехода их в злокачественную форму установить невозможно.
По данным литературы риск развития злокачественных процессов при наличии атипической гиперплазии (по классификации ВОЗ) колеблется от 15 до 40%, что связано с широкой вариабельностью дифференциально-диагностических критериев.
Диагноз «Гиперплазия эндометрия», предварительно установленный на основании клинических данных и проведения УЗИ, требует проведения гистероскопии и раздельного диагностического выскабливания с последующим гистологическим исследованием для уточнения формы патологии и выбора правильной тактики дальнейшего лечения. В ряде случаев гистероскопия является не только методом диагностики, но и методом лечения.
Лечение гиперплазии эндометрия начинается с хирургического удаления эндометрия с последующим гистологическим исследованием. После того, как установлен точный диагноз, возможно определить дальнейшую тактику ведения. Она определяется, как гистологическим типом патологии, так и рядом других факторов: заинтересованность в беременности, возраст, наличие сопутствующих заболевания и многими другими.
Таким образом, основным методом диагностики и лечения гиперплазии эндометрия является гистероскопия. Только после установления диагноза есть возможность выбирать дальнейшую тактику ведения.
Полип эндометрия
Полип эндометрия – это отдельный вырост слизистой полости матки. Полипы эндометрия бывают железистыми, фиброзными и смешанными, в зависимости от причины, которой они вызваны. Универсальным методом диагностики и лечения полипов эндометрия является гистероскопия (гистерорезектоскопия).
Внутриматочные синехии
Внутриматочные синехии – это спайки в полости матки, которые очень часто мешают имплантации оплодотворенной яйцеклетки, что приводит к бесплодию. Причинами внутриматочных синехий могут быть воспалительные заболевания органов малого таза, так и внутриматочные вмешательства (аборты, выскабливания по поводу замершей беременности, оперативные вмешательства на матке).
Наличие внутриматочных синехий безопасно для жизни, и может проявлять себя скудными менструациями или их отсутствием. Однако, при возникновении вопросов беременности, внутриматочные сращения могут быть серьезной проблемой, особенно при распространенных формах и выраженном повреждении матки./p>
Субмукозная миома матки
Субмукозная миома матки также нарушает анатомию полости матки и «выполняет» роль спирали, также способствуя развитию бесплодия.
Индифферентный эндометрий что это
Санкт-Петербург, Приморский район,
ул. Шаврова 13/1
Режим работы
Ближайшее метро
Комендантский проспект — Старая Деревня
Пионерская
Железисто-фиброзный полип эндометрия
Объявляем ежегодный профилактический осмотр!
Запишись на УЗИ малого таза и сделай УЗИ щитовидной железы БЕСПЛАТНО!
Железисто-фиброзный полип эндометрия – доброкачественное новообразование, формирующееся из слизистой оболочки матки и железистого эпителия, основу которого составляет железистая и соединительная ткань. Причем первой в нем значительно меньше, чем последней.
Такие полипы являют собой гладкие образования розового цвета, состоящие из тела и ножки, внутри которой присутствуют тонкие кровеносные сосуды. Они могут появляться у женщин любого возраста и в принципе не представляют собой сильной угрозы для здоровья, если вовремя будут пролечены.
По своему строению они идентичны функциональному слою эндометрия, а потому в данных образованиях периодически возникают кровоизлияния, воспаления, нарушения кровообращения и даже некроз тканей. Последнее грозит распространением инфекции в области половых органов женщины, а также обильными кровотечениями, что требует незамедлительного вмешательства врачей. Также всегда остается риск озлокачествления полипов, в результате чего у больной может развиться карцинома.
Причины образования полипа эндометрия
Одной из самых главных причин появления железисто-фиброзных полипов являются гормональные сбои, в результате которых у женщин наблюдается повышенная выработка эстрогена, в то время как количество продуцируемого яичниками прогестерона заметно уменьшается. Провоцирующими факторами в данном случае являются:
Симптомы полип эндометрия
Как только полипы увеличиваются, это тут же приводит к появлению характерных симптомов. Одними из таковых являются:
У старших женщин в период менопаузы также иногда присутствуют мажущие выделения, возникающие как правильно после сильных стрессов либо физических нагрузок.
Диагностика полипа эндометрия
Доброкачественные железисто-фиброзный полип эндометрия на начальной стадии формирования никак себя не проявляют. Поэтому их очень трудно обнаружить во время осмотра у гинеколога, не говоря уже о том, чтобы сделать это самостоятельно. Единственным способом их обнаружения является ультразвуковое исследование, с помощью которого удается определить их точное местоположение и количество.
Наличие крупных полипов опытный гинеколог может заподозрить во время стандартного осмотра с помощью зеркала, особенно если они закрывают собой цервикальный канал либо выступают за пределы матки.
Для уточнения диагноза (в том числе определения структуры полипов), больным назначается проведение гистероскопии и метрографии-рентгенографии.
Лечение железисто-фиброзных полипов
Зачастую единственным способом лечения таких новообразований является их полное удаление. Оно может быть проведено несколькими способами, среди них наиболее популярны:
Последние три метода относятся к более щадящим и малоинвазивным. Их суть заключается в прицельном воздействии на ножку патологического образования. Тем не менее, все они применяются лишь после выскабливания эндометрия. Какой метод из всех вышеперечисленных лучше выбрать в каждом отдельном случае решает лечащий врач.
Сегодня одним из лучших среди них является гистероскопия, выполняемая с помощью гибкого оптического прибора, оборудованного камерой и дополнительным каналом для ввода в полость матки хирургических инструментов.
Таким образом гистероскоп позволяет врачам не только выявить и точно определить местонахождение полипов, но также взять образцы тканей на гистологию, а при необходимости провести прицельное удаление того или иного железисто-фиброзного выроста.
Если последний имел ножку, ее как бы откручивают, после чего место ее прикрепления к внутренней поверхности матки тщательно обрабатывается жидким азотом. Это позволяет полностью остановить развитие полипа, а также предупредить появление рецидива в будущем.
Также женщинам нередко назначается предоперационная терапия полипов, суть которой заключается в приеме антибактериальных и противовоспалительных препаратов перед раздельным выскабливанием. Это позволяет несколько уменьшить размеры полипов (если они большие) и сделать операцию по их удалению менее травматичной и опасной.
После удаления полипа с железисто-фиброзной структурой больным показан прием антибиотиков и противовоспалительных средств, а также обязательный курс гормонозаместительной терапии. Подобные меры необходимы для того, чтобы вовремя остановить развитие воспалительного процесса в полости матки, а также предотвратить инфицирование рубца, оставшегося после уделенного полипа.
Что же касается гормональных средств, то здесь женщинам чаще всего назначаются гестагенные препараты, которые позволяют нормализовать гормональный фон и тем самым устранить начальную причину формирования полипов.
Патология эндометрия – что это такое?
Стенка матки состоит из трех слоев: серозного, мышечного и слизистого. Так вот слизистый слой, который выстилает полость матки, и называется эндометрием. Эндометрий в свою очередь состоит из базального и функционального слоев. Толщина первого слоя всегда одинаковая, он имеет постоянную структуру. А в функциональном слое под действием гормонов постоянно происходят изменения, благодаря которым у женщин ежемесячно возникает менструация.
Патология эндометрия – это чрезмерное разрастание клеток эндометрия, а гиперплазия эндометрия, полип эндометрия – это в свою очередь частные случаи от такого собирательного диагноза, как патология эндометрия.
Как же проявляется данная патология
Нарушениями менструального цикла: изменением характера менструаций (стали более длительными и/или обильными), задержки менструации, мажущие выделения после окончания менстурации.
У женщин более старшего возраста после прекращения менструаций могут наблюдаться однократные или повторяющиеся скудные кровянистые выделения из матки.
Боли встречаются нечасто, при развитии некротических процессов и воспаления.
А чаще всего, особенно в молодом возрасте, патология эндометрия протекает бессимптомно и выявляется при проведении ультразвукового исследования.
Причины патологии эндометрия чаще всего эндокринно-метаболические. То есть, с одной стороны, это гормональный дисбаланс, а с другой – нарушение обмена веществ. Например:
Первый этап: осмотр гинеколога. Не следует игнорировать этот этап, так как именно гинеколог выслушает ваши жалобы, проведет осмотр и определит дальнейшую тактику наблюдения и перечень необходимых обследований.
Второй этап: УЗИ органов малого таза. Когда женщина менструирует, то информативнее всего УЗИ проводить на 5-7 день менструального цикла, но все зависит от ситуации. И именно ваш гинеколог определит: необходимо сделать УЗИ в ближайшие дни или отложить исследование на 5-7 день цикла.
Третий этап: Раздельное диагностическое выскабливание полости матки или гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием. Проводится после предварительного дообследования и необходимых консультаций, если есть сопутствующая патология. Гистероскопия – это один из методов обследования в гинекологии, c помощью которого врач осматривает внутреннюю поверхность матки. Чаще всего гистеросокопию выполняют при полипах эндометрия, чтобы уточнить локализацию и провести ревизию после удаления полипа.
Данный этап необходим, чтобы понять какова же гистология – какие клетки по строению в измененном эндометрии. От гистологического ответа будет зависит дальнейшая тактика вашего врача-гинеколога.
После получения результатов гистологического исследования врач определяет нужно вам принимать какие-то препараты или достаточно будет просто наблюдения в динамике. Чаще всего УЗИ-контроль проводят через 3 и 6 месяцев, но иногда сроки проведения УЗИ могут изменяться. При отсутствии патологии на УЗИ через 3 и 6 месяцев дальнейший контроль можно проводить 1 раз в год.
Хронический эндометрит
Хронический эндометрит (ХЭ) – воспалительное заболевание слизистой оболочки матки (эндометрия).
Заболевание встречается преимущественно у женщин репродуктивного возраста (26-35 лет), ведет к нарушению менструальной и генеративной функции, служит причиной бесплодия, невынашивания беременности. У женщин с бесплодием частота встречаемости ХЭ составляет от 12 до 68%, а у пациенток с привычным невынашиванием беременности – более 70%. У больных с неудачной попыткой ЭКО и ПЭ хронический эндометрит встречается в 60% случаях.
ХЭ чаще всего развивается после аборта или родов, в результате осложнений внутриматочных манипуляций, таких как выскабливание полости матки, биопсия эндометрия, гистероскопия, гистеросальпингография, использование ВМС. Развитию ХЭ также предшествуют воспалительные заболевания органов малого таза, инфекции влагалища и шейки матки, деформация полости матки с нарушением отторжения эндометрия во время менструации, перенесенные ИППП (инфекции, передающиеся половым путем).
Чаще всего возбудителями ХЭ в современных условиях являются микст – инфекции (сочетание вирусно-бактериальной и условно-патогенной флоры). Особое место занимает герпетическое поражение эндометрия, которое чаще всего бывает у женщин, страдающих различным формами генитального герпеса.
Длительное присутствие инфекционных агентов в эндометрии приводит к выраженным изменениям его структуры и свойств, что вызывает нарушение нормальной имплантации эмбриона и формирования плаценты. Морфологические изменения структуры эндометрия сопровождаются выраженной воспалительной реакцией, в результате которой нарушается местная микроциркуляция.
Клинически ХЭ проявляется циклическими маточными кровотечениями, перименструальными кровянистыми выделениями, болевым синдромом, выделениями из половых путей (гноевидные и серозные бели), бесплодием и невынашиванием беременности. У 9-38% пациенток с ХЭ могут отсутствовать какие-либо симптомы, и заболевание протекает субклинически и бессимптомно.
Диагностика ХЭ
Обязательным этапом диагностики данного заболевания является морфологическое исследование материала, которое проводят в среднюю и позднюю фазу пролиферации эндометрия – на 7-10 день менструального цикла.
Морфологические критерии диагностики ХЭ:
Важным методом диагностики ХЭ является ультразвуковое исследование органов малого таза, которое должно предшествовать морфологическому методу.
Исследование проводят дважды: в первые 1-3 дня после менструации и за 2-3 дня до начала месячных.
Наиболее частые эхографические признаки хронического эндометрита это:
Гистероскопия является инвазивным и окончательным методом при установлении диагноза и состоит из визуализации полости матки и биопсии эндометрия с последующим микробиологическим и морфологическим исследованием ткани.
Наиболее характерные гистероскопические признаки ХЭ:
Лечение ХЭ
На первом этапе необходимо удалить повреждающий агент. С этой целью используют антимикробные и противовирусные лекарственные препараты, обеспечивающие элиминацию широкого спектра возможных патогенных микроорганизмов, включая хламидии, гонококки, трихомонады, грамотрицательные факультативные бактерии, анаэробы и стрептококк. Оправдано назначение нескольких курсов этиотропного лечения со сменой групп препаратов.
Одновременно проводится коррекция иммунных нарушений.
Второй этап лечения направлен на коррекцию метаболических нарушений и последствий ишемии, восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. С этой целью применяются физические факторы (электроимпульсная терапия, переменное магнитное поле низкой частоты и т.д.). Физиотерапию проводят с 5-7-го дня менструального цикла ежедневно. С целью метаболической терапии используются метаболические препараты не менее 3-4 недель.
Контроль эффективности терапевтических мероприятий проводится через 2 месяца после окончания лечения путем применения аспирационной биопсии эндометрия.
Необходимо помнить, что хороший эндометрий – одно из главных условий успешного прикрепления плодного яйца.
Источники: «Бесплодный брак» под редакцией, В.И.Кулакова, «Хронический эндометрит», Г.Т.Сухих, А.В.Шуршалина, «Женское бесплодие», В.А.Кулавский, «Патология полости матки», В.Н.Демидов, А.И.Гус.
Индифферентный эндометрий что это
Согласно существующим представлениям, все причины безуспешности попыток ЭКО, в которых удается выполнить перенос полученных in vitro эмбрионов, могут быть связаны либо с их неспособностью к внутриматочной нидации (эмбриональный фактор), либо со снижением рецептивности эндометрия (эндометриальный фактор) [1, 2]. Необходимость совершенствования эндометриального фактора программ ЭКО определяется тем, что при использовании морфологически хороших эмбрионов, полученных при оплодотворении донорских ооцитов в программах ЭКО-ОД, только ненамного повышает частоту успешных имплантаций в сравнении со стандартным ЭКО (где качество переносимых эмбрионов может быть не столь хорошим). Это можно видеть из отчета РАРЧ за 2013 г. (опубликован в 2015 г.), согласно которому частота наступления беременности на перенос эмбрионов (ЧНБпэ) в программе ЭКО-ОД превысила лишь на 5,3% аналогичный показатель в стандартной программе ЭКО (43,8% против 38,5%) [3]. Данный факт указывает на то, что резерв для дальнейшего повышения эффективности ЭКО в посттрансферном периоде ассоциируется с эндометриальным, а не с эмбриональным фактором, что собственно и определяет актуальность оценки состояния рецептивности эндометрия и поиск подходов к ее повышению.
Для эндометрия, способного обеспечивать успешную имплантацию, типичны вполне определенные признаки [2, 4—6]:
1) морфологические признаки, определяемые при стандартном ультразвуковом исследовании (УЗИ):
а) толщина; б) макроструктура;
2) особенности кровоснабжения;
3) ультраструктурные изменения в клетках поверхностного слоя;
4) особенности популяционного состава присутствующих иммунокомпетентных клеток;
5) метаболические характеристики (уровень многочисленных молекулярных и генетических регуляторов эндометриального гомеостаза).
Соответственно выраженные отклонения морфологических, гемодинамических, ультраструктурных, иммунологических и молекулярно-генетических параметров, характеризующих нормальное прегравидарное состояние эндометрия, могут обусловливать снижение его рецептивности. Это в свою очередь означает, что перечисленные 5 групп оцениваемых параметров эндометриального гомеостаза потенциально могут рассматриваться как маркеры эндометриальной рецептивности.
Термином «маркер эндометриальной рецептивности» принято обозначать любой (инструментальный или лабораторный) показатель, изменения которого в той или иной мере влияют на клинические исходы ЭКО, оцениваемые по показателю ЧНБпэ [6, 7].
Для практикующих врачей маркеры эндометриальной рецептивности интересны тем, что получаемая при их определении информация может служить, во-первых, прогнозированию наступления индуцированной беременности и, во-вторых, контролю эффективности любой дополнительной терапии, ставящей целью улучшение рецептивных свойств эндометрия.
Толщина эндометрия в оценке его рецептивности, понятие «тонкий» эндометрий
По данным УЗИ, толщина эндометрия под влиянием стимулирующего эффекта эстрогенов в естественных циклах к моменту овуляции у подавляющего большинства фертильных женщин колеблется от 8—12 мм [6—8]. Такие же значения толщины эндометрия отмечаются и у большинства пациенток с наступившей беременностью в стимулированных циклах стандартных программ ЭКО в день введения триггера овуляции при наличии в яичниках хотя бы единственного нормально развивающегося фолликула [6, 7]. Исходя из этих наблюдений, логично рассматривать именно такую толщину прегравидарного эндометрия (8—12 мм) в преовуляторном периоде, к завершению фолликулярной фазы как оптимальную для имплантации переносимого эмбриона, хотя в литературе описаны случаи наступления беременности даже при его толщине 4 мм [9]. Соответственно в стандартных программах ЭКО «тонким» следовало бы считать эндометрий, не достигающий к моменту завершения контролируемой стимуляции положенных оптимальных значений, т. е. имеющий толщину менее 8 мм на фоне регистрируемого в яичниках нормального роста хотя бы одного фолликула. В программах ЭКО с переносом размороженных эмбрионов в проводимых у реципиентки циклах заместительной гормональной терапии (ЗГТ) наличие «тонкого» эндометрия также можно констатировать при его толщине менее 8 мм на день назначения прогестерона, т. е. к концу монотерапии эстрогенами, имитирующей фолликулярную (пролиферативную) фазу цикла.
Таким образом, эндометрий с толщиной менее 8 мм к моменту завершения естественной (в натуральных циклах), искусственной (при применении индукторов фолликулогенеза) или имитируемой (при ЗГТ эстрогенами) фолликулярной фазы целесообразно обозначать как «тонкий». А сам феномен недостаточности развития (рост) эндометрия в пролиферативной фазе цикла в отсутствие признаков гипоэстрогении следует рассматривать как проявление резистентности к эстрогенной стимуляции.
К сожалению, не все специалисты применяют словосочетание «тонкий эндометрий» для обозначения преовуляторного эндометрия с толщиной именно менее 8 мм. По мнению многих из них, «тонким» следует считать эндометрий лишь с такой толщиной, при которой отмечается статистически значимое снижение ЧНБпэ. С этой точки зрения, «тонким» эндометрием (т.е. достоверно ухудшающим клинические исходы ЭКО), по разным данным, следует считать преовуляторный эндометрий с толщиной:
Следует отметить, что именно из-за расхождений в представлении о том, какая именно толщина преовуляторного эндометрия должна соответствовать определению «тонкий», или гипоплазированный эндометрий, невозможно составить точное представление об истинной распространенности случаев отставания толщины эндометрия ко дню введения хорионического гонадотропина человека (чХГ) от минимального нормативного значения (если таковым считать 8 мм) в программах стандартного ЭКО. По этой же причине остается неизвестной и частота случаев отставания толщины эндометрия от минимального норматива к моменту завершения монотерапии эстрогенами при подготовке эндометрия реципиенток к переносу размороженных эмбрионов.
В приложении к вопросу о влиянии феномена «тонкого», или гипоплазированного эндометрия на результаты ЭКО нет единого мнения. Знакомство с литературой показывает, что одни [9, 14] исследователи вообще отрицают негативное влияние «тонкого» эндометрия на клинические исходы ЭКО, тогда как другие [11, 12] рассматривают этот феномен как весьма важный фактор, препятствующий успешной имплантации. Причиной таких расхождений, вероятно, является зависимость ухудшения результатов лечения от степени отставания толщины преовуляторного эндометрия от минимального нормативного значения. Следует предположить, что авторы, у которых под наблюдением находились в основном пациентки с умеренным отставанием развития эндометрия (6—8 мм в день введения чХГ), приходили к выводу об отсутствии негативного влияния «тонкого» эндометрия на его рецептивность, определяющую клинические исходы ЭКО. И наоборот, исследователи, у которых среди набранных «профильных» больных была значительнее доля пациенток с более выраженным отставанием развития эндометрия (5 мм и менее к моменту завершения фолликулярной фазы), суммарно констатировали статистически значимое ухудшение результатов лечения по показателю ЧНБпэ, которое они также связывали с феноменом «тонкого», или гипоплазированного эндометрия.
Вопрос о механизмах отрицательного влияния «тонкого» эндометрия на частоту имплантации переносимых эмбрионов остается открытым. Пока высказывается лишь предположение о том, что при слишком тонком эндометрии бластоциста в процессе имплантации очень близко соприкасается со спиральными артериями и находится в области высокой концентрации кислорода, что негативно отражается на ее способности к нидации. Последнее косвенно подтверждается работами, в которых было показано, что культивирование invitro бластоцист в условиях низкой концентрации кислорода сопровождается их большей выживаемостью и более высокой способностью к успешной имплантации при последующем переносе в матку [16]. Также можно предположить, что в «тонком» эндометрии создаются предпосылки для учащения отклонений в метаболизме многочисленных биологических субстанций, которые контролируют тканевый гомеостаз в эндометрии и соответственно влияют на его рецептивность.
Эхо-структура прегравидарного эндометрия как маркер его рецептивности
На основании своих наблюдений S. Chen и соавт. [17] указывают, что наличие в преовуляторном периоде трехслойного (вместо монослойного) паттерна эндометрия ассоциируется с более высокой вероятностью успешной имплантации. Эта закономерность проявляет себя как при нормальной (≥8 мм), так и при недостаточной ( 3,0).
В ряде исследований [26, 32] выявлена корреляция между недостаточной толщиной преовуляторного эндометрия ( 3,0, то в таких случаях вероятность наступления беременности равна нулю [35]. С учетом этого обстоятельства при прогнозировании исходов ЭКО ими рекомендуется одновременный учет толщины эндометрия и показателя РI.
Другие специалисты [36] высказывают мнение, что для прогноза наступления беременности целесообразно одновременно учитывать конечную диастолическую скорость в маточных артериях, толщину и структуру эндометрия. По их мнению, вероятность наступления беременности резко снижается при сочетании в преовуляторном периоде уменьшения конечной диастолической скорости с недостаточной толщиной эндометрия и отсутствием его трехслойности.
Также можно найти сообщения [37], согласно которым для оценки рецептивности эндометрия целесообразно одновременно оценивать показатели S/D и IR в спиральных артериях в день введения триггера овуляции. Причем получаемые при этом результаты рекомендуется использовать в составе достаточно сложной формулы, в которой фигурируют еще и параметры, учитывающие:
— оптическую плотность экспрессии лейкемияингибирующего фактора в поверхностном и железистом эпителии эндометрия в период предполагаемого «окна имплантации» в цикле, предшествующем проведению ЭКО (для получения такой информации надо выполнить биопсию эндометрия в нестимулированном цикле с проведением достаточно сложного иммуногистохимического исследования полученных образцов);
— содержание сосудистого эндотелиального фактора роста в цервикальной слизи в день трансвагинальной пункции фолликулов.
Следует, однако, подчеркнуть, что предлагаемые к допплерографической оценке спиральные артерии могут не визуализироваться (по признанию самих же авторов, предлагающих тестировать кровоток в этом типе артерий) почти у 30% женщин как с наступившей, так и с ненаступившей беременностью [37]. Очевидно, что это обстоятельство существенно обесценивает получаемую информацию о состоянии рецептивности эндометрия, основанную на исследовании кровотока именно в спиральных артериях.
Таким образом, возможность оценки состояния рецептивности эндометрия на основе данных допплерометрии сосудов матки, дополняемых результатами стандартного УЗИ и, возможно, определениями некоторых молекулярных регуляторов эндометриального гомеостаза, по-прежнему представляется малоубедительной.
Зависимость рецептивности эндометрия от его ультраструктуры
В период «окна имплантации» имеют место значительные ультраструктурные изменения в морфологии эндометриальных эпителиальных клеток. Сканирование электронным микроскопом поверхности эпителия в период его максимальной рецептивности выявляет эктоплазматические протрузии, называемые пиноподиями [38, 39]. В своей эволюции эти образования проходят три стадии: развивающиеся, полностью развитые и регрессирующие пиноподии. Функциональная роль развитых пиноподий в периоде «окна имплантации» состоит, вероятно, в облегчении прикрепления бластоцисты к поверхностному слою эндометриальных эпителиальных клеток в области их апикального пространства. Поэтому пиноподии можно рассматривать как специфический ультраструктурный маркер рецептивности эндометрия, поскольку обнаруживаемые отклонения динамики их образования, плотности экспрессии или нарушения их микроструктуры могут становиться причиной затруднения имплантации переносимых эмбрионов [39]. Тем не менее следует иметь в виду, что слишком многие случаи снижения рецептивности эндометрия, как показывает практика, не связаны именно с нарушением функции пиноподий. У многих пациенток с безуспешным использованием ЭКО в анамнезе последующее исследование пиноподий в периоде «окна имплантации» не выявляет каких-либо отклонений в эволюции ультраструктуры поверхности эпителиальных клеток. По этой причине ряд исследователей [40] приходят к выводу, что образование пиноподий не может быть точным (во всяком случае, единственным) маркером, характеризующим рецептивность эндометрия.
Показатели клеточного иммунитета в оценке рецептивности эндометрия
В эндометрии здоровых фертильных женщин обнаруживается большое разнообразие иммунокомпетентных клеток, количество и характеристики которых варьируют в течение менструального цикла. На примере инфертильных пациенток с эндометриозом показано [2, 41—43], что отсутствие имплантации часто ассоциируется c обнаруживаемыми в крови и аспирате эндометрия отклонениями фракций иммунокомпетентных клеток, несущих антигены:
— CD8+ (цитотоксические Т-клетки);
— CD56+ (натуральные киллеры и активированные Т-клетки);
— CD14+ (моноциты и макрофаги);
— CD19+ (дифференцирующиеся В-лимфоциты);
— CD3+ (общая популяция Т-клеток).
S. Chen и соавт. [44] отмечают особую значимость специализированных регуляторных лимфоцитов, несущих одновременно поверхностные антигены CD4+, CD25+ и FoxP3. Эта Т-клеточная субпопуляция, обозначаемая авторами как T-regs, контролирует и ослабляет иммунный ответ, тормозит высвобождение цитокинов и медиаторов воспаления, поддерживая толерантность к имплантирующейся бластоцисте и развивающемуся плоду. Установлено, что у женщин с эндометриозом снижается доля T-regs в общей популяции CD4+ лимфоцитов, что потенциально может провоцировать аутоиммунные реакции как препятствующие успешной имплантации переносимых эмбрионов, так и увеличивающие ранние репродуктивные потери.
Нельзя исключить, что ослабление рецептивности эндометрия, ассоциируемое с отклонениями местного клеточного иммунитета, может сопровождать не только эндометриоз, но и другие гинекологические заболевания. По этой причине при уточнении рецептивности эндометрия (в особенности у пациенток с подтвержденными неудачами имплантации в анамнезе), вероятно, целесообразно оценивать иммунный статус с определением субпопуляционного состава, несущего указанные выше CD-антигены [43, 44].
Молекулярные и генетические маркеры рецептивности эндометрия
В литературе можно найти сообщения, что рецептивность эндометрия может страдать при отклонениях в местной продукциии/или тканевой рецепции и экспрессии:
— лейкемияингибирующего фактора (LIF) [47];
— сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF) [48];
— гепаринсвязывающего эпидермального фактора роста (ГС-ЭФР) [49];
— матриксных металлопротеиназ (ММР) и их тканевых ингибиторов (ТIMP) [50];
Перечисленные молекулярные маркеры могут определяться в крови, секрете эндометрия или в самой ткани эндометрия, полученной при его биопсии.
При изучении состава секрета эндометрия (секретомика) в последние годы активно применяют электрофорез в полиакриламидном геле в двух проекциях и высокочувствительную жидкостную хроматографию, которые позволяют с высокой точностью характеризовать уровень интересующих субстратов. С помощью этих методов, например, было установлено, что в период «окна имплантации» поддержание высокой рецептивности эндометрия ассоциируется со значительным увеличением концентрации 9 липидов (простагландинов E2, F1α, F2α, а также соединений этаноламина с различными жирными кислотами) [57]. С другой стороны, усиленное образование аполипопротеина А1 в указанные сроки может препятствовать имплантации, что было продемонстрировано в контингенте пациенток с эндометриозом [58].
При исследовании биоптатов эндометрия предметом изучения может быть его водорастворимая фракция. Так, В.А. Бурлев и соавт. [59] описывают метод исследования выделяемой из гомогената ткани эндометрия его водорастворимой фракции для определения особенностей ее белкового, липопротеидного и гликопротеидного состава. Получаемая при этом информация о количестве обнаруживаемых фракций протеидов, липопротеидов и гликопротеидов (насчитывающих десятки конкретных субстанций), по мнению авторов, позволяет диагностировать недостаточность рецептивных свойств эндометрия и подбирать медикаментозную терапию.
Полученная при биопсии ткань эндометрия может быть исследована и с применением иммуногистохимического анализа. С его помощью возможно характеризовать экспрессию специфических белков, а также рецепторов к многочисленным лигандам, контролирующим эндометриальный гомеостаз, и к гормонам. Так, по предложению В.А. Бурлева и соавт. [51], для уточнения состояния рецептивности эндометрия в период ожидаемого «окна имплантации» у всех пациенток в скрининговой манере следует сначала уточнить концентрацию L-селектина в крови. Далее у пациенток с его недостаточной сывороточной концентрацией (менее 1710 нг/мл) необходимо провести иммуногистохимическое исследование биоптата эндометрия для анализа экспрессии L-селектина в строме эндометрия и специфического селектинового лиганда МЕСА-79 в поверхностном эпителии. При высокой экспрессии L-селектина в строме эндометрия и низкой экспрессии МЕСА-79 в поверхностном эпителии и эпителии желез авторы рекомендуют проведение прегравидарной подготовки (в качестве которой ими предлагается использовать электроимпульсную физиотерапию в комбинации с циклической ЗГТ) перед программой ЭКО.
Другие специалисты указывают на целесообразность иммуногистохимического определения в биоптатах эндометрия уровня экспрессии стромальными клетками ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) [60, 61]. Чрезмерно высокий уровень PAI-1 сопровождается подавлением активаторов плазминогена, секретируемых бластоцистой на этапе адгезии, из-за чего снижается вероятность успешной имплантации [62]. Причинами увеличения экспрессии PAI-1 могут выступать воспалительные и опухолевые процессы, заболевания соединительной ткани, спаечный процесс, атеросклероз, ожирение, эндометриоз. Возрастанию уровня PAI-1 способствует также мутация (полиморфизм) гена PAI-1 5G/4G, т. е. увеличение содержания белка PAI-1 в строме эндометрия может быть не только связано с приобретенными причинами, но и носить наследственный характер [60, 63].
Высказывается также предложение определять в эндометрии иммуногистохимическим методом уровень экспрессии LIF, TGF-β1 и VEGF [37] с использованием коммерческих наборов антител и системы компьютерного анализа микроскопических изображений Морфология 5.2. В процессе такого анализа проводится оценка относительной площади экспрессии и оптической плотности LIF, TGF-β1 в железистом и поверхностном эпителии и в строме эндометрия. Относительную площадь экспрессии рассчитывают как отношение площади, занимаемой иммунопозитивными клетками, к общей площади клеток в поле зрения и выражают в процентах. Оптическую плотность экспрессии названных показателей измеряют в условных единицах. Использование данного метода показало, что экспрессия LIF и VEGF тканью эндометрия достоверно более высокая в группе беременных женщин по сравнению с женщинами, у которых беременность не наступила в результате ЭКО. По мнению авторов, полученные данные можно применять в качестве предиктивных критериев адекватной рецептивности эндометрия, т. е. для прогнозирования клинических исходов ЭКО.
Кроме того, в последние годы при исследовании биоптатов эндометрия отдельные специалисты предлагают использовать еще и молекулярно-генетические методы (геномика), с помощью которых изучают экспрессию генов, функция которых связана с клеточным метаболизмом, железистой секрецией, дифференцировкой клеток, межклеточной коммуникацией, адгезией, механизмами репарации и регуляции протеолиза [64, 65]. Для описания экспрессионного профиля эндометрия можно применять технологию микрочипов и полимеразную цепную реакцию. Получаемая при этом информация служит характеристике состояния рецептивности эндометрия и соответственно может быть использована для прогнозирования клинических исходов ЭКО, оцениваемых на посттрансферном этапе.
Заслуживает внимания, что некоторые из выполнявшихся исследований по идентификации генетических маркеров эндометриальной рецептивности уже принесли практический результат. Так, в литературе имеются сообщения о том, что для оценки способности эндометрия обеспечивать успешную имплантацию полезно исследовать экспрессию генов Ced-3, Сed-4, Bcl-2, Bax, Fas, TNF-α, которые влияют на баланс между апоптозом и пролиферацией [66]. Известно, что максимальная активность апоптоза отмечается в норме в эпителиальных клетках эндометрия в местах тесного контакта с бластоцистой. Апоптоз эпителиальных клеток эндометрия является важным механизмом, позволяющим эмбриону преодолевать эпителий эндометрия, в результате чего достигается непосредственный контакт трофоэктодермы с базальной мембраной и становится возможна стромальная инвазия. Соответственно при нарушениях экспрессии перечисленных выше генов могут происходить сбои в механизмах регуляции апоптоза, что приводит к снижению готовности эндометрия к имплантации бластоцисты [66].
Высказываются также предложения определять экспрессию НОХ-генов, кодирующих транскрипционные факторы, контролирующие программы формирования органов и тканей. По данным ряда авторов [67], экспрессия НОХА-10 гена, участвующего в регуляции роста, дифференциации и рецептивности эндометрия, оказывается сниженной в период «окна имплантации» у пациенток с подтвержденной безуспешностью имплантации. Предполагается, что снижение экспрессии НОХА-10 (спровоцированное, например, его гиперметилированием) может приводить к устойчивости действия прогестерона в эндометрии, так как в норме НОХ-гены модулируют многие функции прогестерона [68]. Данный механизм сохранения устойчивости действия прогестерона может объяснять случаи неудачи терапии, направленной на повышение рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешной имплантацией в анамнезе.
Есть сообщения, в которых авторы предлагают выполнять молекулярно-генетическое исследование биоптата эндометрия на предмет экспрессии сразу 238 генов. Рекомендуемый к определению массив генов (представленных в одном генетическом чипе) выбран этими специалистами в результате предварительно проведенного анализа диагностической значимости каждого из них для оценки рецептивности эндометрия. Данный метод, получивший название Endometrial Receptive Array (ERA), по мнению его разработчиков, позволяет подтвердить наличие удовлетворительной рецептивности в конкретном образце эндометрия со специфичностью 88% и чувствительностью 99% [69].
Другие исследователи для оценки имплантационного потенциала эндометрия рекомендуют анализировать эндометриальную экспрессию 179 генов, которые они называют RAGs (Receptivity Associated Genes) [70].
Приходится констатировать, что авторы, описывающие множество молекулярных и генетических факторов, по их мнению, контролирующих эндометриальный гомеостаз и процесс имплантации, сами же признают, что до настоящего времени не имеют четкого представления, как все эти факторы взаимодействуют друг с другом [59]. По этой причине пока представляется неясным, насколько отклонения какого-то одного из молекулярных или генетических показателей (позиционируемых как «маркеры эндометриальной рецептивности») могут быть компенсированы изменениями других регуляторов эндометриального гоместаза. Из всего этого следует, что вопрос о том, какой из молекулярно-генетических регуляторов эндометриального гомеостаза может быть еще и надежным, заслуживающим доверия, маркером эндометриальной рецептивности все еще остается открытым.
Таким образом, складывается впечатление, что так называемые «высокотехнологичные» молекулярные и генетические методы оценки состояния рецептивности эндометрия в большей степени пригодны для формирования фундаментальных представлений о процессе имплантации, но не для рутинного прогнозирования клинических исходов ЭКО и мониторинга лечения, направленного на повышение частоты имплантации. Очевидно, что сомнительная диагностическая ценность всех этих методов, сочетающаяся к тому же с трудоемкостью их выполнения и дополнительными материальными расходами на соответствующее сложное лабораторное оборудование и дорогостоящие реактивы, не добавляет популярности этим технологиям и вполне закономерно ограничивает их внедрение в широкую клиническую практику.
Заключение
Обзор описываемых в литературе существующих диагностических методов оценки рецептивности эндометрия позволяет заключить, что из всего их многообразия для рутинного использования, по нашему мнению, вероятно, пригодны лишь ультразвуковые методы, предоставляющие информацию о толщине и макроструктуре эндометрия. Также для этой цели в перспективе можно использовать и допплерографическую оценку маточного кровотока, особенно после того, как будут идентифицированы допплерографические показатели, которые действительно характеризуют эндометриальную рецептивность.
Специалистам, полагающим полезным дополнение диагностического этапа ЭКО методами, предусматривающими иммунологические, микроструктурные (с применением электронной микроскопии) и разного рода молекулярно-генетические исследования, не следует забывать о высокой стоимости процедуры ЭКО. Цена лечения остается высокой даже при выполнении ЭКО в его простейшем стандартном варианте с минимальным набором диагностических процедур. На наш взгляд, представляется неоправданным рекомендовать расширение диагностики в программах ЭКО за счет тестирования дополнительных маркеров эндометриальной рецептивности, поскольку это ведет к еще большему удорожанию лечения, не гарантируя повышения его эффективности. Подобные исследования необходимо продолжать в рамках научных разработок фундаментальной медицины и патофизиологии процесса имплантации.