Индуктор интерферона что это значит
Cобственный интерферон —
лучший из возможных
Как организм вырабатывает интерферон. Эффективность естественных интерферонов для иммунитета. Бактериальные лизаты как естественный активатор иммунной системы и стимуляции собственного интерферона.
Человек борется с вирусами с незапамятных времен. За миллионы лет эволюции наш организм выработал универсальную стратегию борьбы с неприятелем. Одним из ключевых игроков этого противостояния являются интерфероны. Это вещества, помогающие организму в короткий срок справиться с вирусами. Сегодня существует большое количество препаратов, содержащих в своем составе те или иные интерфероны. Но так ли они эффективны как собственный интерферон, вырабатываемый организмом?
Что такое интерферон?
В настоящее время известно более 20 интерферонов, которые подразделяются на три типа 3,4 :
Как работают собственные интерфероны человека?
Противовирусные свойства интерферонов вызывали у исследователей большой интерес с точки зрения терапии ряда заболеваний. И со временем благодаря различным медицинским и технологическим возможностям удалось получить лекарственные препараты, которые содержат в своем составе интерферон.
Использование препаратов интерферона в медицине
Препараты интерферона активно используются в лечении широкого спектра вирусных заболеваний. В частности, речь идет о вирусе папилломы человека, вирусных гепатитах, герпетической инфекции, а также гриппа и простудных заболеваний. Важным фактором выбора препаратов, содержащих интерферон для лечения того или иного заболевания, будет являться концентрация интерферона в препарате, то, каким способом он получен и какой тип интерферона (α, β, γ или λ) содержит в своем составе. Несмотря на то, что существуют препараты интерферона, которые отпускаются без рецепта, все же с врачом лучше заранее проконсультироваться, поскольку в отношении этих препаратов есть ряд противопоказаний. По способу получения препараты интерферона можно поделить на 4 типа 6,7 :
Преимущества и недостатки привнесенных интерферонов
К преимуществам препаратов, содержащих в своем составе интерфероны, можно отнести их доступность. Немаловажное преимущество интерферонов – возможное их применение против широкого спектра вирусов.
Сравнительно высокий уровень безопасности препаратов интерферона позволяет их применять и детям, которые, как известно, часто болеют гриппом и другими ОРВИ.
Экстренная иммунозащита от вирусов
Наш организм в процессе эволюции приспособился к борьбе с вирусами, однако при необходимости мы можем ему помочь, не сильно вмешиваясь в его работу.
Применение индукторов интерферонов для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций
Грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми массовыми заболеваниями человека. В России их доля в общей структуре инфекционной заболеваемости превышает 90%; с ними связан целый ряд медицинских и социа
Грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются самыми массовыми заболеваниями человека. В России их доля в общей структуре инфекционной заболеваемости превышает 90%; с ними связан целый ряд медицинских и социально-экономических проблем. В частности, в Москве в 2008 г. экономические потери, обусловленные одним лишь гриппом, составили 17 млрд 800 млн рублей.
Обширная группа ОРВИ включает ряд самостоятельных, сходных по клиническим проявлениям болезней. Все они вызываются вирусами (их более 200), имеют воздушно-капельный путь передачи возбудителя, характеризуются поражением органов дыхания.
К числу наиболее значимых ОРВИ относятся: грипп; аденовирусные заболевания; парагрипп; респираторно-синцитиальная вирусная инфекция (РСВ-инфекция); риновирусная и короновирусная инфекции. В последние годы описаны также метапневмовирусная и бокавирусная инфекции.
Ежегодно во многих странах мира, включая Россию, регистрируются сезонные вспышки, эпидемии ОРВИ и гриппа. В 2009 г. ситуация существенно осложнилась в связи с появлением нового, доселе не встречавшегося в человеческой популяции вируса А/Н1N1/Калифорния. Это привело к уникальному явлению — одновременной циркуляции вирусов сезонного гриппа А/Н3N2, А/Н1N1, В, а также пандемического вируса А/Н1N1. Кроме того, начавшийся осенний подъем заболеваемости ОРВИ обусловлен аденовирусами, вирусами парагриппа и РСВ.
Для всех ОРВИ клинически характерно сочетание общеинфекционного синдрома (лихорадка, головная боль, слабость, миалгия и др.) с признаками поражения дыхательных путей. Следует учитывать, что для сезонного гриппа, в отличие от других ОРВИ, типично внезапное начало болезни, выраженность интоксикации с первых же часов болезни, «запаздывание» катарального синдрома (он может проявиться спустя часы — сутки от дебюта заболевания), преимущественно в виде трахеита. При других ОРВИ синдром интоксикации обычно выражен не столь резко, в клинической картине доминирует катаральный синдром: при аденовирусных заболеваниях это фарингоконъюнктивит, при парагриппе — ларингит, при респираторно-синцитиальной инфекции — бронхит и/или бронхиолит.
Каких-либо кардинальных клинических признаков, отличающих пандемический грипп от сезонного, не выявлено. Отмечается, что пандемический грипп начинается более постепенно, с недомогания, cухого кашля; температура тела достигает максимума лишь на вторые сутки; интоксикация выражена умеренно; у части заболевших появляется диарея. Течение заболевания, как правило, легкое или средней степени тяжести.
Таким образом, практическим врачам зачастую невозможно клинически с уверенностью диагностировать ту или иную ОРВИ у конкретного больного, тем более что в ряде случаев имеет место смешанная инфекция (например, грипп и парагрипп и др. сочетания).
Существует несколько методов специфической лабораторной диагностики гриппа и ОРВИ, в том числе экспресс-тесты (ИФ, ПЦР и др.) [1], но большинству врачей, особенно работающих в амбулаторной сети, они пока недоступны.
Из вышеизложенного следует, что в распоряжении клиницистов должны быть препараты, одинаково эффективные для лечения как гриппа, так и других ОРВИ.
В настоящее время для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ используются противовирусные препараты нескольких групп [1, 3, 4], cреди которых:
Из препаратов первой группы в нашей стране в течение многих лет применялся Ремантадин, оказывавший выраженный терапевтический и профилактический эффект при гриппе, вызванном вирусом типа А. К недостаткам Ремантадина относятся его неэффективность при гриппе В, наличие ряда противопоказаний (заболевания печени, почек, щитовидной железы и др.) и нежелательных реакций, в том числе психоневрологических расстройств. Кроме того, широкое использование ингибиторов М2-каналов привело к появлению большого числа устойчивых штаммов вирусов гриппа в США, Канаде, странах Азии и др. Аналогичная тенденция выявлена и в России: в период трех эпидемических сезонов (2002–2005 гг.) отмечен рост числа штаммов вируса гриппа А/Н3N2, резистентных к Ремантадину, с 10% до 18%, в последующие годы — до 50% и более. К тому же Ремантадин не эффективен при других (кроме гриппа А) ОРВИ и к нему устойчив пандемический вирус А/Н1N1.
Ингибиторы нейраминидазы — осельтамивир (Тамифлю) и занамивир (Реленза) эффективны для лечения гриппа (в том числе пандемического) при назначении не позднее 48 часов от начала клинических симптомов заболевания, но не используются для лечения других ОРВИ, т. к. обладают селективным действием только на нейраминидазу вируса гриппа.
В последние годы в арсенале клиницистов появились новые лекарственные препараты для лечения и профилактики гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций — индукторы интерферонов.
Как известно, сами интерфероны (ИФН) являются медиаторами иммунитета (цитокинами), обладающими универсально широким спектром биологической активности, в частности антивирусным и иммуномодулирующим эффектом. Образование и действие ИФН составляет важнейший механизм врожденного (естественного) иммунитета. Система ИФН есть во всех клетках организма; при проникновении в клетку любого вируса в ней вырабатываются ИФН, подавляющие вирусную репликацию, блокируя синтез вирусспецифических белков [4].
Выработка ИФН — первая линия защиты клетки от вирусной инфекции, значительно опережающая синтез специфических антител и другие факторы иммунитета. В отличие от антител, ИФН ингибируют внутриклеточные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках и обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток. Попадая из ворот инфекции в кровь, ИФН распределяются по организму, предотвращая последующую диссеминацию вирусов.
Антивирусные свойства более всего присущи ИФН-альфа и ИФН-бета, а ИФН-гамма оказывает преимущественно иммунорегуляторные и антипролиферативные эффекты.
Наиболее детально изучены взаимоотношения системы ИФН с вирусами гриппа. Последние обладают способностью угнетать выработку ИФН инфицированными клетками, что способствует быстрому прогрессированию инфекции. Установлено также подавление защитного действия ИФН при РСВ-инфекции. Указанные факты послужили основанием для использования препаратов ИФН в лечении и профилактике гриппа и ОРВИ, а в последующем — для применения с этой целью индукторов интерферонов.
Механизм действия и спектр активности индукторов интерферона (ИИ) и интерферонов аналогичны, однако ИИ имеют целый ряд преимуществ перед экзогенными интерферонами. В частности, образование эндогенного ИФН при введении ИИ является более физиологичным процессом, нежели постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма и угнетают образование собственных аутологичных ИФН по принципу отрицательной обратной связи.
Индукторы ИФН в отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных ИФН не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, слабоаллергенны, а самое главное — вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтического и профилактического эффектов. Кроме того, индукторы ИФН стимулируют нейтрофилы периферической крови, увеличивая их противовоспалительный потенциал и возможность генерации активных форм кислорода, чем повышают бактерицидные свойства крови, что особенно важно при широко распространенных смешанных (вирусно-бактериальных) инфекциях. Необходимо подчеркнуть, что индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и иммунокорригирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов универсально-широкого спектра действия (Ершов Ф. И. и соавт., 1998). Все наиболее известные ИИ, указанные в табл., разработаны отечественными учеными.
Некоторые индукторы ИФН (Циклоферон, Амиксин) уже в течение нескольких лет широко применяются для лечения и профилактики гриппа и других ОРВИ.
Новый оригинальный российский препарат Кагоцел относится к индукторам ИФН. Детальное изучение Кагоцела позволило установить бифункциональность его действия: этиотропный эффект препарата в отношении широкого спектра вирусов сочетается с выраженными иммуномодулирующими свойствами.
Как и другие индукторы интерферонов, Кагоцел хорошо сочетается с иммуномодуляторами, антибиотиками, химиотерапевтическими и другими средствами. Комбинированное применение Кагоцела с указанными группами препаратов часто приводит к синергидному или аддитивному эффекту.
Первые рандомизированные слепые плацебо-контролируемые многоцентровые клинические испытания эффективности препарата Кагоцел при лечении гриппа и других ОРВИ, а также для их профилактики были проведены на базе НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург), НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН (Москва) и Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова (Санкт-Петербург) в период 2000–2003 гг.
Клинические исследования терапевтической активности Кагоцела осуществлялись у 550 больных, его получавших, и у стольких же пациентов группы сравнения, получавших плацебо, с диагнозами грипп А/Н3N2, В и А/Н1N1, парагрипп I, II и III типов, аденовирусная инфекция, РСВ-инфекция, а также грипп А/Н3N2, В и А/Н1N1, осложненные ангиной.
Диагноз гриппа или иного ОРВИ подтверждали обнаружением вирусного антигена в мазке со слизистой оболочки носа методом ИФ. Кроме этого, антиген соответствующих вирусов определяли в смывах из носа методом ИФА, а их генетический материал в лимфоцитах крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Для лечения больных гриппом и другими перечисленными острыми респираторными заболеваниями, в том числе и при осложнении бактериальной инфекцией (ангина), использовалась следующая схема применения Кагоцела: по 2 таблетки 3 раза в день в течение первых 2 дней, в последующие 2 дня — по 1 таблетке 3 раза в день [8, 9].
Эффективность терапии препаратом Кагоцел оценивали по нескольким следующим клиническим и лабораторным критериям:
Анализ результатов проведенных исследований позволил сформулировать следующие положения:
Кагоцел при применении в период до 96 часов от начала болезни оказывает выраженный терапевтический эффект при неосложненном гриппе, вызванном вирусами А/Н1N1, А/Н3N2 и В: нормализацию температуры тела в первые 24–36 часов после начала лечения Кагоцелом наблюдали у 70% пациентов, а в группе больных, получавших плацебо, — у 25%. Исчезновение симптомов интоксикации в эти же сроки отмечали у 64% и 20% больных соответственно.
Кагоцел оказывает выраженный положительный эффект и при гриппе, осложненном бактериальной ангиной: у 92% больных, получавших Кагоцел в комплексной терапии, температура тела нормализовалась через 24–36 часов и купировались воспалительные изменения в ротоглотке, тогда как при приеме плацебо аналогичную динамику симптомов наблюдали лишь у 40% больных.
Положительное действие Кагоцела при других ОРВИ (парагрипп, аденовирусное заболевание) проявляется в сокращении лихорадочного периода, укорочении и смягчении симптомов интоксикации почти у 90% больных, а в группе сравнения — лишь у 40% заболевших.
По клиническим и лабораторным (клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови) данным Кагоцел не вызывает побочных и токсических реакций, не оказывает иммунодепрессивного влияния на показатели гуморального и клеточного иммунитета.
Кагоцел способен активно индуцировать интерферон и нормализовать основные показатели системы ИФН при лечении больных неосложненным и осложненным гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями. Проведенный мониторинг ИФН-статуса подтверждает клинические наблюдения эффективности терапевтического применения Кагоцела.
Исследование эффективности профилактического действия Кагоцела в период сезонного подъема заболеваемости ОРВИ (октябрь-ноябрь 2000 г.) проводилось на базе лаборатории испытаний новых средств защиты против вирусных инфекций НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург).
В организованном коллективе двойные слепые плацебо-контролируемые исследования включали группу здоровых лиц в возрасте 18–20 лет, получавших с профилактической целью Кагоцел (208 чел.), и контрольную группу (123 чел.), получавших плацебо. Все включенные в испытания применяли в течение 4 нед Кагоцел или плацебо по следующей цикловой схеме: 2 дня по 2 таблетке во время обеда, затем 5 дней перерыв. Выбор именно такой схемы обусловлен тем, что, как уже упоминалось, даже при однократном применении Кагоцела ИФН циркулирует на терапевтическом уровне в течение одной недели, что исключает необходимость частого повторного введения препарата.
Формирование групп наблюдения осуществляли методом случайной выборки. По полу, возрасту, условиям труда и быта основная и контрольная группы были равноценны. Наблюдение за лицами основной и контрольной групп включало 3 периода — 1 месяц до приема препарата, 4 недели во время приема и 1 месяц после окончания приема Кагоцела или плацебо. До начала приема Кагоцела основная и контрольная группы не различались по показателям заболеваемости гриппом/ОРВИ.
Обобщив результаты применения препарата Кагоцел для профилактики ОРВИ, исследователи сформулировали следующие положения:
Г. Н. Кареткина, кандидат медицинских наук, доцент МГМСУ, Москва
Ключевые слова: грипп, острые респираторные вирусные инфекции, лечение и профилактика, интерфероны, индукторы интерферонов, пандемия.
Использование индукторов интерферона в клинике инфекционных болезней
Опубликовано в журнале:
Антибиотики и химиотерапия, 2018, 63; 3-4
А. А. Шульдяков, Е. П. Ляпина, Л. А. Соболева, М. Г. Романцов, Т. А. Перминова, В. И. Кузнецов, Л. С. Наркайтис
Саратовский государственный медицинский университет им. В. И. Разумовского, Саратов
В статье представлено научное обоснование использования индукторов интерферона в клинике инфекционных болезней, рассмотрены и проанализированы индукторы эндогенного интерферона различных химических групп, обладающие противовирусным действием. Описаны особенности индукции интерферона разными лекарственными средствами. Дана оценка эффективности циклоферона в комплексном лечении больных с гриппом и другими острыми респираторными вирусными болезнями, герпесвирусными, арбовирусными и кишечными инфекциями, туберкулезом, в том числе на фоне ВИЧ-инфекции, хроническим бруцеллёзом и др.
Ключевые слова: индукторы интерферона, противовирусное действие, циклоферон, иммунный ответ.
The Use of Interferon Inducers in an Infectious Disease Clinic
A. A. Shuldyakov, E. P. Lyapina, L. A. Soboleva, M. G. Romantsov, Т. А. Perminova, V. I. Kuznetsov, L. S. Narkaitis
Saratov State Medical University named after V. I. Razumovsky, Saratov
The article presents the scientific substantiation of the use of interferon inducers in an infectious disease clinic, the inducers of endogenous interferon of various chemical groups with antiviral action are examined and analyzed. The authors describe specific features of interferon induction by different drugs. They evaluate the effectiveness of cycloferon in the complex treatment of patients with influenza and other acute respiratory viral diseases, herpesvirus, arbovirus and intestinal infections, tuberculosis, including in the presence of HIV infection, chronic brucellosis, etc.
Keywords: interferon inducers, antiviral action, cycloferon, immune response.
Основу лечения больных с инфекционной патологией составляет этиотропная и патогенетическая терапия. Эффективность препаратов, воздействующих на возбудителя заболевания, во многом зависит от чувствительности микроорганизмов, которая способна меняться вплоть до формирования резистентности. Особенно остро, в настоящее время, стоит вопрос об антибиотикорезистентности, о чём свидетельствует клиническая практика и многочисленные исследования. Данной проблеме был посвящен и отчет Министерства здравоохранения и социального обеспечения США, Центра по контролю и профилактике заболеваний США [1], в котором отмечено, что ежегодно около 2 млн людей заболевает инфекциями, вызванными бактериями, резистентными к одному и более антибиотикам, из них 23 тыс умирает; еще больше людей умирает от состояний, сопряжённых с антибиотикорезистентными инфекциями. Схожая ситуация наблюдается и в отношении других возбудителей: вирусов гриппа 4, герпесвирусов 5, возбудителей малярии [8, 9] и других патогенов. Учитывая естественную способность всех микроорганизмов избегать воздействия факторов иммунной системы восприимчивого организма и этиотропных препаратов, приспосабливаться к изменениям окружающей среды, проблема резистентности может стать глобальной и заставить искать новые способы борьбы с инфекционными болезнями. Одним из решений является поиск средств воздействия на различные звенья иммунитета. Наиболее перспективно использовать соединения, обладающие многоуровневой неспецифической активацией клеток врождённого иммунитета, что позволяет расширить спектр возбудителей, при которых они могут быть применены уже на ранней стадии инфекционного процесса.
К подобным средствам может быть отнесён отдельный класс высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, получивший название индукторов эндогенного интерферона (ИЭИ) [10]. Интерфероны (ИНФ) – это цитокины, обладающие антивирусной, иммуномодулирующей и другими видами активности, которые обеспечивают естественный иммунитет, а также влияют на адаптивный иммунный ответ.
Классификация ИЭИ была разработана Ф. И. Ершовым и др. [11]. Для использования в клинической практике ИЭИ должны обладать специфической активностью и безопасностью [10]. Соответствующие данным требованиям средства находятся в группах синтетических и природных препаратов нуклеиновых кислот (амплиген, полигуацил, полудан, ларифан, ридостин) и среди полифенолов природного происхождения (рагосин, кагоцел, саврац, гозалидон). Наиболее часто активные ИЭИ (флюореноны и акриданоны, производные карбоновых кислот) встречаются среди ароматических соединений [12, 13].
Доказано, что течение и исход вирусных инфекций во многом зависит от способности системы интерферона быстро реагировать на внедрение возбудителя [14]. Синтез ИНФ типа I (ИНФ a/в), играющих особую роль в противовирусном иммунитете, является следствием взаимодействия консервативных молекулярных структур экзогенного происхождения – ПАМП (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) с образраспознающими рецепторами (PRR), представленными на плазмалемме, эндосомах и цитоплазме клеток организма, с последующей активацией сигнальных каскадов и синтезом цитокинов [15].
Особенностью ИЭИ является полимодальность действия, что во-многом связано со способностью действовать через клеточные рецепторы, имеющие различное расположение в молекулярных сигнальных каскадах. Кроме непосредственно стимуляции синтеза эндогенного ИНФ, ИЭИ могут обладать и прямым противовирусным действием. Так противовирусное действие умифеновира (арбидола) связано с его способностью при взаимодействии с геммаглютинином (НА) вируса гриппа увеличивать стабильность НА к конформационным изменениям, индуцированным низким рН, и, как следствие ингибировать слияние липидной оболочки вируса с мембранами эндосом, приводящее к высвобождению вирусного нуклеокапсида и началу транскрипции вирусного генома [16, 17]. Как показали сотрудники Исследовательского института Скриппса мишенью для связывания умифеновира является гидрофобная полость в стволе мономеров гемагглютинина [18]. Специфическое действие на вирусы полифенолов (кагоцел, саврац) проявляется в связывании аминогрупп пуриновых и пирамидиновых соединений нуклеиновых кислот вирусов, что приводит к подавлению их репликации.
Механизм противовирусной активности циклоферона многогранен. Показано, что на ранних этапах репликации вируса он способствует снижению блокирования синтеза собственных белков клетки, индуцированного вирусом [19]. На поздней стадии – препятствует выходу вирусного потомства за счёт нарушения «одевания» вирусных капсидов в липопротеидную оболочку. Кроме того, под действием циклоферона увеличивается образование дефектных вирионов (дефект-интерферирующих частиц), не способных вызвать продуктивную инфекцию, но стимулирующих реакции неспецифического иммунитета за счет сохранения цитокин- и ИНФ-индуцирующих свойств (что обуславливает эффект последействия циклоферона) 20.
Циклоферон способен так же воздействовать на различные звенья иммунитета. В частности, как и иммуномодулятор полиоксидоний, циклоферон воздействует на клетки макрофагально-фагоцитарной системы, проникая в них посредством эндоцитоза [10, 11, 22]. При этом, помимо непосредственной активации макрофагов, происходит опосредованная через систему ИНФ их стимуляция, в результате чего макрофаги секретируют в окружающую среду медиаторы воспаления – ИФНγ, ФНО и IL-8, которые в соответствии со своими функциями активируют цитотоксический эффект макрофагов и нейтрофилов, окислительный метаболизм макрофагов, что объясняет антибактериальные потенции циклоферона [23, 24].
Последние годы активно изучается роль митохондриального стресса в механизме интерферониндуцирующего действия циклоферона. Показано, что в результате подавления работы дыхательной цепи митохондрий клетки циклофероном и связывания АТФ с митохондриальной АДФ/АТФ-транслоказой [25] происходит уменьшение продукции АТФ и окислительное повреждение мембран и ДНК митохондрий, нарушение их целостности и синтез активных форм кислорода [26]. В результате данных процессов митохондриальная ДНК может обнаруживаться в цитоплазме и связываться с сенсорным рецептором STING [27], активация которого приводит к запуску сигнального каскада и продукции ИФН типа I.
Способность клеток синтезировать ИНФ, в том числе при воздействии ИЭИ, связана с особенностями рецепторного и генетического аппарата [13, 22]. Сродство препарата к рецепторам той или иной популяции иммуноцитов определяет интерферониндуцирующую активность ИНФ. При этом, возможна поликлональная стимуляция иммуноцитов или, что предпочтительней, включение синтеза ИНФ только в определенных популяциях клеток.
Основными продуцентами ИНФ при стимуляции ИЭИ являются лимфоциты, о чём свидетельствует наличие 2 и более пиков ИНФ (гранулоциты периферической крови имеют один пик продукции ИНФ). При этом разные субпопуляции лимфоцитов начинают синтезировать ИНФ в разные сроки от воздействия ИЭИ. Т-лимфоциты синтезируют «поздний», а В-лимфоциты – «ранний» ИНФ. В зависимости от того, какая популяция лимфоцитов участвует в синтезе ИНФ в ответ на стимуляцию конкретным ИЭИ, скорость накопления ИНФ в организме будет различаться. Так, высокомолекулярные индукторы растительного происхождения (гозалидон, саврац) и низкомолекулярный ИЭИ тилорон стимулируя Т-лимфоциты вызывают накопление в культурах лимфоцитов «позднего» ИНФ, в то время как циклоферон реализует свои интерферониндуцирующие способности в основном, стимулируя продукцию интерферона в культурах В-лимфоцитов и, в меньшей степени, в Т-лимфоцитах. Двуспиральные ИЭИ (полудан, ларифан, амплиген, ридостин), вызывают синтез ИНФ разными клетками мононуклеарно-фагоцитарной системы (Т- и В-лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги, гранулоциты) и являются поликлональными стимуляторами. Т-клетки, продуцирующие ИНФ только в присутствии макрофагов, осуществляют наиболее активный синтез интерферона [10, 12, 25].
Различаются ИЭИ и по способности инициировать синтез интерферона в той или иной ткани, определяя распределение ИНФ в организме. Так, после введения ларифана уже через 4-8 ч максимальное количество ИНФ определяется в мышцах, селезенке и мозге животных, в то время как в легких, печени и сыворотке крови максимум накопления отмечается только к 48 часам. При этом, уровень ИНФ в лёгких, печени, селезёнке и мозге в 4-8 раз выше, чем в сыворотке крови [12, 13, 25].
Наиболее активную продукцию ИНФ вызывает циклоферон, который в организме животных индуцирует образование до 1000000 ЕД/мл и в культурах клеток лимфоцитов человека до 1280-2560 ЕД/мл ИФН. Активными индукторами ИНФ являются растительный полифенол (рагосин) и ларифан, вызывающие продукцию интерферона в концентрации 1280 ЕД/мл и 8000 ЕД/мл соответственно [28].
Диапазон доз ИЭИ, стимулирующих образование интерферона также будет различаться. Показано, что максимальная интерферониндуцирующая активность циклоферона реализуется уже в дозе 4-14 мг/кг [22], полинуклеотиды (амплиген, полигуацил) достигают ее при концентрации препаратов 25-50 мкг/мл, производные госсипола (кагоцел, саврац) для максимальной индукции синтеза ИФН должны иметь дозу 125-150 мкг/мл.
Таким образом, выбор ИЭИ для лечения инфекционных больных основывается на знании его особенностей – способность стимулировать выработку ИНФ различными иммуноцитами и скорость образования ИНФ, дозу ИЭИ, необходимую для синтеза достаточного количества ИНФ, спектр его биологических эффектов и т.д.
Способность индуцировать интерфероны I типа, оказывающие антивирусное действие, обладающие антибактериальными, противовоспалительными и иммуномодулирующими потенциями, быстрое достижение необходимых концентраций ИНФ при небольших дозах индуктора обуславливает востребованность циклоферона в клинике инфекционных болезней. Его эффективность в лечении больных с вирусными и бактериальными инфекциями доказана в многочисленных исследованиях.
Основанием для использования циклоферона при лечении острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) является развитие на их фоне состояния интерферонового дефицита 31 и широкий спектр биологической активности данного препарата (иммуномодулирующей, противовоспалительной, противовирусной). Циклоферон способствует быстрой индукции (через 2 ч после приёма) интерферона, который уже через 4-6 ч обнаруживается в тканях лёгких. Кроме того, препарат обладает сродством к рецепторам альвеолярных макрофагов, что сопровождается интенсивной продукцией интерферона в лёгких, с последующей активацией естественного, а также коррекцией адаптивного иммунитета и обуславливает его эффективность против респираторных заболеваний и гриппа [28, 32, 33].
В доклинических исследованиях показано, что циклоферон обладает противовирусной активностью в отношении многих возбудителей ОРВИ: ортомиксовирусов (вирусов гриппа А и В, в том числе штаммов, устойчивых к препаратам адамантанового ряда и ингибиторам нейраминидазы, а также вирусов птичьего гриппа), аденовирусов, парамиксовирусов, коронавирусов и др. 35. Уже на ранних сроках инфицирования (1-5-е сутки) наблюдается подавление репродукции вирусов гриппа и других респираторных вирусов под действием препарата.
Фармакотерапевтическая эффективность и безопасность циклоферона при лечении взрослых и детей с гриппом и ОРВИ, в том числе особых групп пациентов – часто болеющих, с соматическими заболеваниями, хроническими и рецидивирующими вирусными и бактериальными инфекциями, больных с вторичными иммунодефицитными состояниями, доказана в клинических многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [34, 37-41].
Использование циклоферона у больных разного возраста, в том числе с отягощённым преморбидным фоном, позволяет значительно уменьшить выраженность интоксикационного синдрома, катаральных явлений, а также продолжительность заболевания в среднем на 30-50% [34, 36-40]. Улучшение состояния пациентов сопровождается положительной динамикой в отношении иммунологических показателей: усилением фагоцитарной активности нейтрофилов, моноцитов и макрофагальных клеток, увеличением продукции ИНФ-α и снижением уровня ФНО [34, 36, 37].
Назначение препарата для лечения ОРВИ и гриппа снижает риск развития осложнений. Так, осложнения в виде пневмонии были отмечены только в 2,2% случаев у больных получавших циклоферон, в то время как у пациентов, получавших симптоматическую терапию, осложнения в виде пневмонии, бронхита, ангины, гайморита были зарегистрированы в 21,4% наблюдений. У пациентов с хроническими соматическими заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, лейкоз) риск развития постгриппозных осложнений (синусит, бронхит, пневмония) на фоне приёма циклоферона снижался в 3,5-9,7 раза [36, 37].
Трудной проблемой является лечение часто болеющих детей. Назначение циклоферона данной категории пациентов приводило к снижению частоты ОРВИ в 2,5 раза и сокращению в среднем на 2,3 дня длительности заболевания, при этом значимо уменьшались проявления интоксикации, лимфаденопатии и астении [34, 41]. У часто болеющих школьников применение препарата сокращало частоту возникновения бронхитов в 1,4 раза, а у детей дошкольного возраста полностью предотвращало развитие осложнений [41]. Циклоферон не подавляет нормальную микрофлору носа и ротовой полости, а в ряде случаев способствует её восстановлению, о чём свидетельствуют результаты бактериологического исследования материала со слизистой оболочки зева и носа детей, проводимого в течении года после использования препарата [41, 42]. Иммуномодулирующая активность циклоферона проявлялась в нормализации показателей относительного и абсолютного содержания CD3+, CD4+, CD8+, интерлейкина 1β в сыворотке крови, увеличении содержания CD22+, повышении концентрации иммуноглобулинов классов M и G и уменьшении содержания иммуноглобулинов класса А [34, 41, 42].
Анализ проведённых исследований и клинических наблюдений показал, что независимо от штамма вируса гриппа эффективность применения циклоферона у пациентов разных возрастных групп составляет от 60 до 85% [34, 36, 38, 39]. Случаев развития привыкания и резистентности к препарату не отмечено. Циклоферон хорошо сочетается с симптоматическими средствами и потенцирует их действие [39].
Циклоферон может с успехом использоваться для экстренной профилактики ОРВИ и гриппа у детей и взрослых, что подтверждено результатами многоцентровых рандомизированных контролируемых постмаркетинговых, в том числе клинико-эпидемиологических, исследований с участием 22 510 человек [37-39, 43-45].
Как ИЭИ, обладающий иммуномодулирующими и противовоспалительными потенциями циклоферон нашёл широкое применение при лечении заболеваний, в которых повреждении клеток организма имеет преимущественно иммуноопосредованный характер. Так, в литературе представлен положительный опыт использования циклоферона для лечения больных с хроническими поражениями печени, вызванными вирусами гепатитов В и С 47, особенно востребованный до появления на рынке эффективных и безопасных препаратов прямого противовирусного действия.
Рост заболеваемости и распространённости инфекций, вызванных вирусами герпетической группы позволил ВОЗ в 1999 г. объявить о пандемии герпесвирусных инфекций в мире [50]. На территории России и СНГ разные формы этих заболеваний ежегодно отмечаются приблизительно у 20 млн человек. Медицинское и социальное значение проблемы связано с широкой распространённостью герпесвирусов в человеческой популяции, способностью поражать разные органы и системы организма человека, обусловливая латентную, острую и хроническую формы инфекции, низкой эффективностью проводимой терапии. С целью её оптимизации многие исследователи предлагают включать в схемы лечения больных препараты, обладающие иммунотропным действием.
Изучение влияния циклоферона на репродукцию вируса простого герпеса I типа (ВПГ-I) в культуре клеток Vero показало, что данный препарат задерживает репликативный цикл вируса герпеса на стадии формирования ДНК-содержащих капсидов в ядрах клеток [51], что и явилось основанием всестороннего изучения его клинической эффективности. Проведённые исследования у больных детей и взрослых с различной формой герпетической болезни (Эпштейна-Барр- и цитомегаловирусные инфекции, рецидивирующий генитальный герпес и герпетические поражения кожи и слизистых, инфекция, вызванная ВПГ-I и/или ВПГ-2 в сочетании с ВИЧ-инфекцией, генитальной папилломавирусной инфекцией и т.д.) продемонстрировали преимущества схем с включением циклоферона в плане купирования проявлений острого процесса, скорости наступление ремиссии и частоты рецидивов, продолжительности межрецидивного периода. Показана хорошая переносимость различных форм циклоферона и его сочетаемость с противогерпетическими препаратами прямого действия 51.
Относительно «новой» угрозой для России является рост случаев арбовирусных инфекций, характеризующихся лихорадкой, поражением центральной нервной системы и другой органной патологией. Отсутствие зачастую специфической терапии актуализирует использование иммунотропных препаратов и, в первую очередь, ИЭИ, обладающих не только антивирусным действием, но и стимулирующих иммунореактивность организма, повышая фагоцитоз нейтрофилов и макрофагов, а также выработку антител. Сравнительные экспериментальные исследования ИЭИ циклоферона, амиксина, ридостина при венесуэльском энцефалите, лихорадке долины Рифт и оспе хищных продемонстрировали наличие наибольшей эффективности циклоферона, его более выраженные, по сравнению с амиксином и ридостином, протективные свойства, что позволяет считать данный препарат в качестве приоритетного средства профилактики и терапии особо опасных вирусных инфекций, причем вне зависимости от состояния иммунной системы [57].
Немаловажное значение при лечении арбовирусных инфекций имеет и способность циклоферона проникать через гематоэнцефалический барьер и стимулировать клетки нейроглии, являющиеся продуцентами ИНФ. Эффективной при лечении больных с крымской геморрагической и астраханской риккетсиозной лихорадками оказалась комбинация циклоферона с рибавирином. Её своевременное (первые 1-4 дня) использование приводит к уменьшению числа случаев тяжелых форм заболевания, минимизации синдрома интоксикации, раннему разрешению геморрагического синдрома, сокращению частоты осложнений и сокращению сроков пребывания больных в стационаре (на 2,2-3,1 дня), за счёт повышения метаболической активности фагоцитов 59.
Наиболее часто из всех арбовирусов на территориях юга европейской части России, Западной Сибири, Беларуси, Украины, Казахстана выделяется вирус Западного Нила. Актуальность поиска средств терапии обусловлена быстрым расширением ареала возбудителя и отсутствием препаратов прямого противовирусного действия.
С 1999 г. накоплен определённый положительный опыт применения циклоферона для лечения Лихорадки Западного Нила (ЛЗН) [60]. Исследования, проведённые на территории Волгоградской области, где выявлено наибольшее в России количество случаев заболевания, показали наличие клинической эффективности и безопасности схемы терапии ЛЗН с использованием циклоферона. Так, его назначение сопровождалось сокращением средней длительности лихорадочного, астено-вегетативного, диспепсического и менингеального синдромов на 1-1,9 дня, уменьшением развития осложнений (на 6%) и продолжительности стационарного лечения на 1,8 дня [61].
Последние годы активно изучается возможность оптимизации лечения клещевого энцефалита (КЭ) путём включения в схемы терапии циклоферона. Экспериментально доказано, что препарат достоверно подавляет размножение высоковирулентного штамма вируса КЭ в чувствительной культуре клеток почки эмбриона свиньи на 75%. На модели острого летального КЭ у мышей оценивали терапевтическую эффективность этиотропных препаратов. Применение циклоферона и иммуноглобулина против КЭ предотвращало смертность 35-45% инфицированных животных. Более эффективна, чем применение отдельных препаратов оказалась комбинация иммуноактивного пептида тинростима с официнальными препаратами (рибавирином, циклофероном), что свидетельствует о перспективности использования такой терапии при КЭ [62]. Так, положительная динамика клинико-иммунологических показателей отмечена у детей, больных среднетяжёлыми микстформами иксодового клещевого боррелиоза с клещевым энцефалитом, при включении в стандартную терапию ИЭИ циклоферона [63].
Перспективным представляется использование циклоферона и при бактериальных инфекциях. Основанием для этого является его доказанное влияние на клетки макрофагально-фагоцитарной системы [23, 24], способность подавлять факторы персистенции (антилизоцимная и антикомплементарная активность) грамотрицательных бактерий (шигелл, сальмонелл, бруцелл, франциселл) [64] и таким образом затруднять паразитирование их внутри клеток, способствуя элиминации при острых и хронических инфекционных процессах. Востребованными при лечении бактериальных инфекций оказываются и имеющиеся у циклоферона иммуномодулирующие и противовоспалительные потенции. Подтверждением этого является положительный опыт использования циклоферона при лечении кишечных инфекций не только вирусной, но и бактериальной природы (иерсиниозов, шигеллезов, сальмонеллёзов), заключающийся в сокращении продолжительности основных симптомов заболевания, уменьшении формирования бактерионосительства и восстановлении нормальной микрофлоры кишечника после перенесённого заболевания 67.
До настоящего времени остаётся проблемой эффективное лечение туберкулёза, эпидемическая ситуация по которому в России неблагополучна [68]. Включение в стандартные схемы терапии ИЭИ циклоферона, разрешённое с 2006 г., за счёт повышения уровня цитокинов Th1-ответа и снижения уровня цитокинов Th2-ответа сделало возможным ускорить ликвидацию клинических симптомов заболевания, снизить массивность или прекратить бактериовыделение, уменьшить экссудативные проявления, добиться инволюции очагово-инфильтративных проявлений и закрытия полостей распада [69, 70]. Кроме того, применение циклоферона оказывало положительное влияние на формирование приверженности больного лечению и этим также способствовало повышению эффективности основного курса терапии [71].
У больных с коморбидной патологией туберкулез + ВИЧ/СПИД, число которых в настоящее время растёт, при наличии иммунного резерва (уровень СД4+ выше 350 кл/мкл) назначение индуктора интерферона (циклоферон) в составе комплексной терапии способствовало уменьшению респираторных проявлений и относительно быстрой ликвидации симптомов туберкулёзной интоксикации [72, 73]. Существует опыт включения в схему специфической и неспецифической профилактики ВИЧ-инфицированных детей таблетированной формы циклоферона. Катамнез через 6 мес после получения ВААРТ с подключением препарата, направленного на стимуляцию естественной резистентности организма, показал увеличение СД4 Т-лимфоцитов на 43% в группе детей со второй иммунной категорией, увеличение СД4 Т-лимфоцитов на 23% в группе детей с тяжёлой (третьей) иммунной категорией, снижение копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы более чем в 1 млн раз, уменьшение размеров печени и селезёнки у 83,3% детей, нормализацию биохимических показателей в 36,4% случаев и снижение частоты респираторных заболеваний в 2,8 раза (р