Индуктор интерферона что это
Собственный интерферон – лучший из возможных
Интерфероны являются одной из групп цитокинов, которые проявляют антивирусное и иммуномодулирующее действие. Это система белков, обеспечивающих естественный иммунитет и влияющих на адаптивный.
Вступление
Системе интерферона отводится одна из ключевых ролей в иммунорегуляции.
Эндогенный и экзогенный интерферон
Индукторы интерферона
В настоящее время существует три класса индукторов интерферона 6 :
Топические бактериальные лизаты в качестве вторичных индукторов интерферона
Эффективность ИРС ® 19 и Имудон ® : данные исследований
В отношении эффективности и безопасности топических иммунокорректоров ИРС®19 и Имудон® проведено несколько крупных исследований.
Определение сывороточного интерферона, а также ИФНα и ИФНγ проводилось в НИИ вирусных препаратов РАМН им. Анджапаридзе. В частности, авторы установили, что у часто болеющих детей имеется серьезный дисбаланс в системе интерферона. При нормальных уровнях сывороточного ИФН у таких детей существенно снижена индуцированная продукция ИФНα и ИФНγ.
В ходе данного исследования авторы установили, что 2-недельный курс лечения иммунокорректором ИРС®19 приводит к существенному повышению продукции ИФНα у часто болеющих детей. В частности, почти у 67% детей опытной группы (получавших ИРС®19) восстанавливалась способность лейкоцитов к нормальному синтезу ИФНα, что повышает противовирусную резистентность. В контрольной группе этот показатель был на уровне 33%.
В ходе исследований также оценивался и такой показатель, как частота бактериальных инфекций. У детей обеих групп этот показатель снизился, однако если в опытной группе снижение частоты бактериальных инфекций дыхательных путей было на уровне 68,4%, то в контрольной группе – 42,9%. Применение ИРС®19 также позволило сократить частоту использования антибиотиков (1,2 раза в год против 2 раз в год у детей контрольной группы).
По результатам исследования, установлены следующие терапевтические эффекты препарата Имудон®:
Увеличение уровня интерферона после курса лечения препаратом Имудон®. Интересно, что по окончании лечения у детей контрольной группы в обеих подгруппах уровень интерферона в крови составил 5,4 МЕ/мл.
Интерфероны
Цитокины.
Структура и механизм действия большинства цитокинов охарактеризованы достаточно полно. Благодаря использованию методов генной инженерии и современной биотехнологии многие цитокины в настоящее время производятся в виде рекомбинантных препаратов, идентичных эндогенным молекулам, в количестве достаточном для их клинического применения.
Многие микроорганизмы – бактерии, дрожжи, вирусы – используются в качестве реципиентов чужеродного генетического материала с целью получения рекомбинантных штаммов – продуцентов биотехнологической продукции. Так получены рекомбинантные штаммы Е. coli, продуцирующие интерфероны, инсулин, гормоны роста, разнообразные антигены; штаммы В.subtilis, вырабатывающие интерферон; дрожжи, продуцирующие интерлейкины и др.
Использование рекомбинантных цитокинов, обеспечивающих адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, повышает эффективность иммунотерапии и лечения в целом. Вводимые в организм цитокины восполняют дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводят их эффекты. Это особенно важно в условиях тяжелой или хронической патологии, когда применение традиционных иммуномодуляторов или индукторов синтеза цитокинов бесполезно из-за истощения компенсаторных возможностей иммунной системы. В настоящее время терапия рекомбинантными цитокинами является одним из наиболее перспективных и постоянно расширяющихся направлений иммунофармакологии.
Особое место в свете современных представлений о молекулярных механизмах иммунных реакций принадлежит интерферону гамма (далее – интерферон-y, IFN-y) – регуляторному цитокину иммунного ответа.
На основе рекомбинантного IFN-y создан препарат РЕКОФЕРОН® ГАММА. Рекомбинантный IFN-y в организме животных и человека при терапии и профилактике заболеваний различной этиологии обеспечивает адекватную и целенаправленную медикаментозную коррекцию иммунных дисфункций, восполняя дефицит эндогенных регуляторных молекул и полностью воспроизводя их эффекты. Высокая иммунокорригирующая эффективность, прогнозируемость и селективность его действия обусловлены наличием на клетках специфических рецепторов, и существованием природных механизмов его элиминации. Лекарственные препараты на основе рекомбинантного IFN-y являются мощными средствами патогенетической иммуно-ориентированной терапии и обладают как прямым замещающим действием, так и оказывают различные индуктивные эффекты. В настоящее время они находят широкое применение в лечении инфекционных, онкологических и некоторых других заболеваний животных.
КЛАССИФИКАЦИЯ И РОЛЬ ИНТЕРФЕРОНОВ
В настоящее время известно более 20 интерферонов, различающихся по структуре, биологическим свойствам и преобладающему механизму действия. IFN подразделяют на три типа:
Вирусные интерфероны индуцируются в процессе вирусной инфекции, а синтез интерферонов II типа (IFN-y) индуцируется митогенными или антигенными стимулами. Большинство типов вирусоинфицированных клеток способно синтезировать IFN-a/b в клеточной культуре. В противоположность этому IFN-y синтезируется только некоторыми клетками иммунной системы, включая естественные киллерные (NK) клетки, CD4 Т-клетки и CDS цитотоксические супрессорные клетки.
| Характеристика | IFN-a | IFN-b | IFN-y |
|---|---|---|---|
| Химическое строение | Протеин | Гликопротеин | Гликопротеин |
| Молекулярный вес, кДа | 17,5-23,0 | 23,0 | 20,0-23,0 |
| Число кодирующих генов | более 20 | 1 | 1 |
| Количество подтипов | По крайней мере, 22 у человека, еще несколько определены у животных | 1 | 1 |
| Функциональная форма | Мономер | Димер | Димер |
| Кислотоустойчивость | Есть | Есть | Нет |
| Индукторы | Вирусы (РНК > ДНК), В-митогены | Вирусы (РНК > ДНК), В-митогены | Антигены, Т-митогены |
| Основные источники | Моноциты, В-лимфоциты | Эпителиоциты, моноциты | Т-лимфоциты, NK-клетки |
| Механизм действия | Угнетает синтез белка | Угнетает синтез белка | Усиливает антигены МНС, активизирует цитотоксические Т-клетки, макрофаги и NK-клетки |
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИНТЕРФЕРОНОВ
Противовирусное действие
Блокада транскрипции генов, кодирующих IFN, осуществляется за счет выработки клеткой белка-супрессора, связывающего на цепи нуклеиновых кислот область, контролирующую транскрипцию данных генов. Кроме того, для запуска транскрипции необходим белок-активатор, разблокирующий и активирующий эту зону. Индукторы IFN могут влиять как на угнетение вы-работки белка-супрессора, так и на активацию синтеза белка-активатора. Активация генов приводит в действие синтезирующую белок систему клетки, в результате чего осуществляется синтез и секреция IFN.
Таким образом, под воздействием IFN в клетке синтезируется два фермента, один из которых расщепляет вирусную РНК, а другой тормозит синтез вирусных белков. В результате новые вирусные частицы либо вовсе не формируются, либо их число уменьшается в десятки или сотни раз.
Под влиянием IFN повреждается и синтезирующая белок система клетки, что может привести к ее гибели. Однако это касается только клеток, инфицированных вирусом. Неинфицированные клетки индифферентны к воздействию IFN, поскольку оба вышеуказанных белка активируются лишь в присутствии вирусной РНК. Некоторые вирусы способны блокировать противовирусное действие IFN. Так, например, аденовирусы продуцируют специфическую РНК, которая предотвращает активацию протеинкиназы.
Противовирусный эффект интерферонов обобщен и представлен на схеме ниже.
Эти механизмы интегрально реализуют противовирусный эффект, приводя к подавлению репликации вируса.
Иммуномодулирующее действие
IFN обладают не только противовирусным, но и иммуномодулирующим действием за счет влияния на экспрессию рецепторов главного комплекса гистосовместимости (МНС). IFN увеличивают экспрессию молекул 1-го класса МНС на всех видах клеток, тем самым улучшая распознавание инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL). Кроме того, IFN-y усиливает экспрессию молекул 2-го класса МНС на антигенпрезентирующих клетках, в результате чего улучшается презентация вирусных антигенов CD4+ лимфоцитам и активируются натуральные киллеры (NK-клетки). IFN также стимулируют фагоцитоз.
Регуляция иммунного ответа цитокинами (см. рисунок ниже), в том числе интерферонами, происходит по эстафетному принципу, воздействие цитокина на клетку вызывает образование ею других цитокинов – цитокиновый каскад.
Антипролиферативное и противоопухолевое действие
Антипролиферативный и противоопухолевый эффекты IFN объясняются следующими механизмами:
Антибактериальное действие
В последние годы показано, что IFN обладают также антибактериальным эффектом, в основе которого лежит способность IFN индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке:
Кроме того, антибактериальная роль IFN-y заключается в активации макрофагов, которые продуцируют провоспалительные цитокины, а также активные формы кислорода и азота, простагландины. Эти факторы способствуют развитию воспалительного процесса, ведущего к гибели бактерий.
ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЭНДОГЕННОГО ИНТЕРФЕРОНА ГАММА
Индуцировать выработку IFN-y способны интерфероногенные вещества, антигены, Т-митогены и некоторые цитокины. Продукция IFN-y находится под контролем цитокинов. IL-12 и IL-18 усиливают его экспрессию, а IL-2 способствует реализации функции CD4+ лимфоцитов, активируя выработку IFN-y.
Синтез IFN-y подавляется IL-4, IL-10, дексаметазоном, циклоспорином А, вирусными белками-супрессорами, раковыми клетками.
Фоновое количество IFN-y всегда есть в организме, даже если нет ин-фекции, например, анализ на интерфероновый статус показывает у здоровых людей и животных всегда определяемое количество IFN в крови, оно при стимуляции или инфекции многократно возрастает. Однако при герпе-свирусной инфекции и на последних стадиях опухолевого процесса, количество IFN-y стремиться к нулю, так как вирус герпеса и раковые клетки продуцируют белки, блокирующие синтез IFN-y. Поэтому при герпесвирус-ной инфекции и раке индукторы интерферонов бессмысленны, их нужно вводить в организм извне.
IFN-y обладает сходным с другими IFN биологическим действием (подавление репликации вирусов, антипролиферативное действие, иммуномодулирующий эффект), но IFN-y теснее связан с системой цитокинов и вносит более существенный вклад в иммунорегуляцию.
Биологическая активность IFN-y реализуется через специфические клеточные рецепторы и внутриклеточный сигнальный протеинкиназный каскад, приводящий к активации соответствующих транскрипционных факторов и транскрипции целого семейства генов, кодирующих факторы резистентности к инфекционным агентам и комплементарные цитокины.
Т-лимфоциты и макрофаги. Важнейшей функцией IFN-y является его участие в опосредовании взаимосвязей между лимфоцитами и макрофагами и в регуляции соотношения клеточной и гуморальной составляющих адаптивного иммунного ответа (рис. 1). IFN-y служит стимулятором макрофагов, способствуя проявлению различных функций этих клеток, включая процессинг и презентацию антигенов, выработку цитокинов, генерацию активных форм кислорода и азота. К цитокинам, продукция которых усиливается под влиянием IFN-y, относятся ИЛ-1 и ИЛ-12 (этот цитокин усиливает синтез IFN-y и диффренцировку Т-хелперов в сторону Тх1).
IFN-y повышает экспрессию антигенов МНС I класса, которые играют важную роль в распознавании чужеродных клеток (вирусинфицированные, опухолевые) CD8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами и повышает экспрессию антигенов МНС II класса на антигенпредставляющих клетках.
IFN-y снижает секреторную активность Th2, подавляя синтез IgE, IgG(2,4) и IgA. Одновременно IFN-y усиливает развитие Th1-зависимого адаптивного иммунного ответа. IFN-y вместе со своим антагонистом IL-4 поддерживает баланс Th1/Th2.
Цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки с помощью IFN-y участвуют в реализации цитотоксического эффекта (противоопухолевая и противовирусная активность). При введении в организм IFN-y активность NK-клеток повышается уже через несколько часов.
Моноциты. IFN-y стимулируют экспрессию высокоаффинного рецептора IL-2 (IL-2R) на мембране моноцитов, повышая их восприимчивость к IL-2. В свою очередь IL-2 при воздействии на моноциты стимулирует их способность уничтожать опухолевые клетки и бактерии. В результате стимуляции IFN-y и IL-2 моноциты вырабатывают большое количество биологически активных веществ и медиаторов воспаления: свободные формы кислорода, H2O2, простагландин Е2, тромбоксан В2, TNF-a (фактор некроза опухоли a).
IFN-y активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С2 и С4 компонентов системы комплемента.
В-лимфоциты. IFN-y ингибирует В-клеточный ответ на IL-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию CD23-антигена. Так, при синдроме гиперпродукции IgE и диффузном нейродермите у человека применяется IFN-y, он угнетает синтез IL-4 и IL-5 T-хелперами. IFN-y является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Отменяет супрессивный эффект IL-4 на IL-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокин-активированных киллеров.
Таким образом, играя важную роль в иммунорегуляции, IFN-y является ключевым цитокином клеточного и ингибитором гуморального адаптивного иммунного ответа.
IFN-y имеет решающее значение для врожденного и адаптивного иммунитета против вирусных, бактериальных и некоторых протозойных инфекций.
Противовирусное действие IFN-y заключается в том, что он блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц (схема).
IFN-y влияет на клеточный иммунный ответ, активируя Th1-клетки, NK-клетки, макрофаги, цитотоксические Т-лимфоциты. Он повышает как неспецифическую резистентность, так и антиген-специфический иммунный ответ. При этом IFN-y вызывает цитотоксическое действие на вирус-инфицированные клетки (рис. 3, 4).
Антибактериальное действие IFN-y заключается в его способности индуцировать активность некоторых ферментов в пораженной клетке, что приводит к нарушению метаболизма и разрушению бактериальной клетки. Кроме того, активированные IFN-y цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клети реализуют цитотоксический эффект, а активированные макрофаги продуцируют провоспалительные цитокины, активные формы кислорода и азота, простагландины. Эти факторы способствуют развитию воспалительного процесса, ведущего к гибели бактерий.
Антипролиферативный эффект IFN-y заключается в подавлении роста опухолевых клеток за счет подавления синтеза РНК и протеинов, ингибирования опухолевых ростовых факторов, стимулирующих пролиферацию клеток, замедлении клеточного цикла с переходом в фазу «покоя», восстановлении сдерживающего контроля за пролиферацией, а также за счет активации цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток, которые участвуют в реализации цитотоксического эффекта.
Таким образом, все интерфероны представляют собой группу полифункциональных белковых факторов с выраженным противовирусным и противоопухолевым эффектом разной степени. IFN-a обладает самой сильной противовирусной активностью среди всех интерферонов, а IFN-y имеет более выраженную антипролиферативную активность. Все интерфероны обладают иммунорегуляторным действием разной степени выраженности (мак-симальной обладает IFN-y) – повышает активность макрофагов, Т-лимфоцитов и NK-клеток.
ПРОИЗВОДСТВО РЕКОМБИНАНТНЫХ ИНТЕРФЕРОНОВ
Генетическая инженерия является сердцевиной биотехнологии. Она по существу сводится к генетической рекомбинации, т.е. обмену генами между двумя хромосомами. Метод рекомбинации in vitro или генетической инженерии заключается в выделении или синтезе ДНК из отличающихся друг от друга организмов или клеток, получении гибридных молекул ДНК, введении рекомбинантных (гибридных) молекул в живые клетки, создании условий для экспрессии и секреции продуктов, кодируемых генами.
Гены, кодирующие те или иные структуры, или выделяют (клонируют) как таковые (хромосомы, плазмиды), или прицельно выщепляют из этих генетических образований с помощью ферментов рестрикции. Эти ферменты, а их уже известно более тысячи, способны резать ДНК по многим определенным связям, что является важным инструментом генной инженерии. В последнее время обнаружены ферменты, расщепляющие по определенным связям РНК, наподобие рестриктаз ДНК. Эти ферменты названы рибозимами.
Сравнительно небольшие гены могут быть получены с помощью химического синтеза. Для этого вначале расшифровывают число и последовательность аминокислот в белковой молекуле вещества, а затем по этим данным узнают очередность нуклеотидов в гене, поскольку каждой аминокислоте соответствуют три нуклеотида (кодон). С помощью синтезатора создают химическим путем ген, аналогичный природному гену.
Полученный одним из способов целевой ген с помощью ферментов лигаз сшивают с другим геном, который используется в качестве вектора, для встраивания гибридного гена в клетку. Вектором могут служить плазмиды, бактериофаги, вирусы человека, животных и растений.
Экспрессируемый ген (например, ген IFN-y) в виде рекомбинатной ДНК встраивается в бактериальную клетку Е. coli, которая приобретает новое свойство — продуцировать несвойственное этой клетке вещество (IFN-y), кодируемое экспрессируемым геном (рис. ниже).
В качестве реципиентов экспрессируемого гена чаще всего используют Е. coli, В. subtilis, псевдомонады, нетифоидные серовары сальмонелл, дрожжи, вирусы.
Методом генной инженерии созданы сотни препаратов медицинского и ветеринарного назначения, получены рекомбинантные штаммы-суперпродуценты, многие из которых нашли практическое применение. Уже используются в медицине полученные методом генной инженерии вакцины против гепатита В, интерлейкины-1, 2, 3, 6, инсулин, гормоны роста, интерфероны a, b, у, фактор некроза опухолей, пептиды тимуса, миелолептиды, тканевый активатор плазминогена, эритропоэтин, антигены ВИЧ, фактор свертывания крови, моноклональные антитела и многие антигены для диагностических целей.
Одними из ключевых компонентов иммунного ответа являются Интерлейкин-2 (IL-2), Интерферон гамма (IFN-y) и Интерферон альфа (IFN-a). На их основе были созданы различные цитокиновые рекомбинантные препараты, которые нашли широкое применение в гуманной и ветеринарной медицине, в том числе:
ПРЕПАРАТЫ ИНТЕРФЕРОНОВ
Препараты интерферонов составляют отдельную группу противовирусных средств. Они были созданы на основе расшифровки биохимического строения природных IFN, которые вырабатываются многими клетками крови. IFN представляют собой группу низкомолекулярных пептидов, обладающих противовирусной, иммуномоделирующей и антипролиферативной активностью.
РЕКОФЕРОН® ГАММА – рекомбинантный интерферон гамма (IFN-y), обладает выраженной противовирусной эффективностью, относится к иммуномодуляторам.
IFN-y является регуляторным цитокином, продуцентом которого являются естественные киллерные клетки, CD4, Th1 клетки и CD8 цитотоксические супрессорные клетки. Рецепторы к интерферону гамма имеют макрофаги, нейтрофилы, естественные киллерные клетки, цитотоксические Т-лимфоциты. IFN-y активирует эффекторные функции этих клеток, в частности их микробицидностъ, цитотоксичность, продукцию цитокинов, супероксидных и нитрооксидных радикалов. IFN-y блокирует репликацию вирусных ДНК и РНК, синтез вирусных белков и сборку зрелых вирусных частиц. При этом вызывает цитотоксическое действие на вирус-инфицированные клетки.
Ингибирует В-клеточный ответ на интерлейкин-4, подавляет продукцию IgE и экспрессию CD23-антигена. Является индуктором апоптоза дифференцированных В-клеток, дающих начало аутореактивным клонам. Отменяет супрессивный эффект интерлейкина-4 на интерлейкин-2-зависимую пролиферацию и генерацию лимфокин активированных киллеров. Активирует продукцию белков острой фазы воспаления, усиливает экспрессию генов С2 и С4 компонентов системы комплемента.
Антипролиферативный эффект IFN-y заключается в подавлении роста клеток за счет подавления синтеза РНК и протеинов, а также ингибирования ростовых факторов стимулирующих пролиферацию клеток.
Индукторы интерферона. Общие положения
Индукторы интерферона являются веществами природного и/или синтетического происхождения, способные индуцировать в организме человека продукцию интерферона.
Таблица 1. Индукторы интерферона, пригодные для клинического применения
Амиксин
Циклоферон (меглумина акридонацетат)
(дс РНК), Поли (А)-поли(Ц)
Поли (Г)-поли (Ц)
В. Природные соединения
Кагоцел, рагосин,саврац, мегосин
2.Полимеры двуспиральных РНК
С. Официнальные препараты
*Ф.И.Ершов Антивирусные препараты.М.,2006.-С.41.
Введение в организм индукторов интерферона (эндогенная интерферонизация) имеет определенные преимущества перед введением экзогенных интерферонов. При использовании индукторов синтезируется собственный интерферон, который, в отличие от рекомбинантных интерферонов, не обладает антигенностью; при длительном введении препаратов интерферона возникает ряд известных побочных эффектов. Изучение эффективности индукторов интерферона (табл.1.) при различных экспериментальных вирусных инфекциях выявило спектр фармакологической активности этих препаратов и показало их бифункциональность [широкий диапазон антивирусной активности (этиотропный эффект), выраженное иммуномодулирующее действие], активность индукторов совпадает с активностью интерферонов, прекрасно сочетаясь не только с интерферонами, но и другими лекарственными средствами. При таком комбинированном применении наблюдается аддитивный или даже синергидный и/или потенцирующий эффект индуктора интерферона.
Синтез эндогенного интерферона при использовании индукторов интерферона сбалансирован и контролируется механизмами, надежно обеспечивающими защиту организма от избытка интерферонов. Однократное их введение обеспечивает относительно длительную циркуляцию интерферона на терапевтическом уровне, тогда как для достижения подобных концентраций при применении экзогенных интерферонов требуется многократное введение значительных доз, что удорожает интерферонотерапию, особенно при длительном применении (онкологические заболевания, вирусные гепатиты и другие). При использовании индукторов интерферона необходимо помнить о возможности развития гипореактивности, в течение этой фазы повторное введение того же самого индуктора не вызывает ответной продукции интерферона, ибо она подавлена, что делает последующее введение препарата нецелесообразным. Длительность этой фазы зависит от используемого индуктора, гипореактивность преодолевается сменой индуктора или использованием прерывистого курса приема препарата. Как правило, при назначении индукторов интерферона не возникает серьезных побочных эффектов, требующих их отмены.
Одним из наиболее эффективных и перспективных низкомолекулярных индукторов интерферона несомненно является циклоферон (меглумина акридонацетат, метилглукамина акридонацетат), обладающий целым рядом фармакологических свойств (низкой токсичностью, отсутствием метаболического расщепления в печени, аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического действия на организм и кумулированием в организме), которые позволили ему быстро завоевать достойное место в ряду наиболее значимых лекарственных препаратов.
Циклоферон подавляет размножение вирусов гриппа А и В, герпеса простого 1 и 2 типов (ВПГ-1 и ВПГ-2), цитомегаловируса (ЦМВ), гепатитов В и С ( ВГВ, ВГС), иммунодефицита человека (ВИЧ), клещевого энцефалита, папилломы в клеточных культурах и увеличивает «выживаемость» и среднюю продолжительность жизни экспериментальных животных при летальной вирусной инфекции. Противовирусное действие препарата связано с выработкой эндогенного интерферона и прямым воздействием на репликацию вируса. Противовирусная активность характерна для α и β-интерферона, повышение уровня которых обеспечивает широкий спектр профилактического и лечебного действия циклоферона при различных вирусных инфекциях, успешно предупреждая их рецидивы. Прямое действие препарата нарушает репликацию вируса, блокирует инкорпорацию вирусных ДНК или РНК в капсиды, увеличивает количество дефектных вирусных частиц, снижает вирус-индуцированный синтез белков в клетках.
Способностью индуцировать интерферон под действием циклоферона обладают исключительно иммунокомпетентные клетки организма: моноциты, макрофаги, лимфоциты, и купферовские клетки печени. Циклоферон индуцирует IFN в селезенке, легких и скелетных мышцах. Препарат преодолевает гематоэнцефалический барьер, о чем свидетельствует обнаружение IFN в мозге, а умеренные титры IFN обнаруживаются и в кишечнике.
Циклоферон начинает индуцировать ранний IFN через 4-8 часов, пик достигается на 8 часах, постепенно снижаясь к 24 часам (от момента введения препарата) и полностью исчезает после 48 ч.
В тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, интерферон, индуцирующий под влиянием циклоферона, сохраняется в течение 72 часов, активность интерферона в плазме или сыворотке крови человека тесно связана с концентрацией циклоферона.
Циклоферон корригирует синтез иммуноглобулинов, приводит к повышению биосинтеза высокоавидных, т.е. функционально полноценных антител, способствующих более эффективной терапии. Препарат является индуктором цитокинов, активирует клеточный и гуморальный иммунный ответ (Th1/Th2). Усиливает функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов, активирует фагоцитоз, повышает генерацию активных форм кислорода фагоцитирующими клетками.
Противовоспалительное действие циклоферона обусловлено дозозависимым ингибирующим влиянием на синтез провоспалительных цитокинов (IL-1-p, IL-8 и TNF-ot), а также индуцированием мононуклеарами продукции противовоспалительного цитокина (IL-10 и/или TGF-p). Кроме этого, циклоферон восстанавливает клеточную чувствительность к иммунокорректорам. (интерферонам, к индукторам интерферона и иммуномодуляторам).
Одним из ключевых параметров, определяющих эффективность иммунного ответа, является профиль цитокинов.
При действии различных вирусных агентов и циклоферона индуцируется целый каскад сигналов, которые задействуют «цитокиновую сеть» организма. Функционирование иммунной системы строится на балансе лимфоцитов, (Th1 и Th2) и на равноценной продукции соответствующих регуляторных цитокинов. Одним из важных направлений формирования полноценного иммунного ответа является регуляция синтеза IFN-γ. Продукция IFN-γ Th1 и ЕК осуществляется благодаря стимуляции так называемыми IFN-γ-индуцирующими цитокинами, такими как IL-12, IL-2 и ФНО-α. Кроме того, IL-18, являясь потенциальным индуктором синтеза IFN-γ, выступает в роли синергиста IL-12 и оба этих цитокина лидируют в быстрой активации моноцит/макрофагальной системы посредством стимуляции выработки IFN-γ, который активно стимулируется при действии циклоферона.
Системное применение циклоферона наблюдается при различных вирусных и аутоиммунных заболеваниях, что связано с ингибированием роста клеток, модуляцией их дифференцировки и синтезом мембранных рецепторов, а также с действием на различные звенья системы иммунитета совместно с гормонами и нейромедиаторами.
Терапия социально-значимых вирусных инфекций с использованием циклоферона
При ВИЧ-инфекции применение противовирусных и иммунокорригирующих средств направлено на подавление репродукции возбудителя ВИЧ-инфекции, ослабление его иммуносупрессивного действия, восстановление нарушенных функций иммунной системы и остановку дальнейшей передачи возбудителя здоровым людям. В терапии ВИЧ-инфекции широко используются химиопрепараты, интерфероны. Из группы индукторов интерферона при этой патологии наиболее изучен циклоферон, который может быть использован на ранних стадиях заболеваниях (2Б-3А). Лучшие результаты циклоферонотерапии показаны при количестве CD 4 менее 500 клеток (но не ниже 200) и уровне «вирусной нагрузки до 30 000 копий/мл, улучшая состояние больных, стабилизируя клинические признаки, гематологические и иммунологические показатели, нормализуя функциональную активность лимфоцитов и гранулоцитов, снижая уровень «вирусной нагрузки».
При хронических вирусных гепатитах ведущим направлением фармакотерапии является применение химиопрепаратов (рибавирин, ламивидин) при интенсивной и длительной интерферонотерапии. При применении циклоферона в комплексном лечении хронических вирусных гепатитов используется комбинированная терапия с прерывистой методикой введения препарата, предполагая индуктивный механизм воздействия, учитывающий биологический цикл ответа иммунокомпетентных клеток на индукцию в виде выработки интерферона. Нами рекомендовано применение циклоферона в комбинированной терапии хронического гепатита В с ламивудином, в т.ч. и у больных, резистентных к лечению ламивудином. При хроническом гепатите С (1b генотип) рекомендовано его применение в комплексе с рибавирином и интерфероном.
Обнадеживающие результаты получены при комбинированном применении циклоферона и гамма-интерферона (ингарона) при хронических вирусных гепатитах. Целесообразность включения циклоферона в терапию больных хроническим гепатитом С (1bгенотип) подтверждена определением чувствительности больных к препарату. Она высока и составляет, по данным Григорьевой Т.Д., 84.5% и не зависит от генотипа. Подчеркнем и возможность применения циклоферона при лечении больных острым вирусным гепатитом В, когда интерферон применяться не может из-за риска развития побочных эффектов. Эффективность применения циклоферона достигнута в 75.6% случаев при отсутствии тяжелых побочных эффектов при наличии сопутствующих заболеваний.
Результаты применения циклоферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей свидетельствует о целесообразности его применения в комбинации с интерферонами (интераль, виферон, интрон А) Данные, полученные Л.Г.Горячевой (лечение детей с генотипом HCV 1b, комбинацией циклоферона и интераля) показали исчезновение РНК через 6 месяцев от начала терапии у 62.5% больных. Курс интераля и циклоферона способствовал снижению исходно высоких уровней TNF и IL-1, отражая гепатопротекторное действие циклоферона, что обусловило лучшую переносимость интераля в комбинации с циклофероном. При лечении хронического гепатита С с включением циклоферона и виферона, результаты терапии были менее успешны (полная ремиссия установлена у 25% больных), нежели чем при хроническом гепатите В (полная ремиссия отмечена у 46.1% больных). На эффективность терапии у детей влияют исходные иммунологические показатели, наиболее характерно резкое подавление продукции основного фактора естественной противовирусной резистентности – IFN-альфа независимо от возраста и этиологии гепатита. Сигналом результативности терапии хронического вирусного гепатита у детей является повышение (в ходе лечения) концентрации IFN-гамма и уровня Ig E одновременно со снижением синтеза TNF, IL1 и/или IL4. Циклоферон в комбинации с препаратами интерферона снижает побочные эффекты последнего и улучшает его переносимость.
В настоящее время наблюдается тенденция к широкому распространению различных заболеваний, вызванных герпес – вирусами. Рецидивирующие герпеcвирусные инфекции наблюдаются у 9-15% жителей разных стран. Эти инфекции, передаваемые воздушно-капельным путем, через предметы обихода, половым путем, а также от матери к ребенку (во время родов) и т.д., называют «инфекциями цивилизации». По данным ВОЗ, заболевания передаваемые вирусами герпеса занимают 2-е место (15,8%) после гриппа (35,8%), как причина тяжелых осложнений от вирусных инфекций.
На территории России и в странах СНГ от хронической герпетической инфекции страдает более 25 миллионов человек. Число лиц, вновь инфецированных генитальным герпесом, ежегодно в РФ возрастает более чем на 10%.
Клинически герпесвирусная инфекция, вызванная вирусами простого герпеса (ВПГ-1,-2) проявляется в виде поражения кожи, полости рта, глаз, генитального тракта и генерализованного герпеса новорожденных. Доказано, что у больных с хроническими герпетическими инфекциями значительно чаще развиваются онкологические заболевания, аутоиммунные заболевания, бесплодие, патология плода. Вирусы герпеса индуцируют процессы атеросклероза, влияют на процесс психического развития человека, могут вызывать патологию нервных клеток. Патогенез герпетической инфекции является иммуноопосредованным. Хроническая герпесвирусная инфекция, представляет собой трудную проблему, все еще далекую от своего решения. Это объясняется широкой распространенностью заболевания, недостаточной эффективностью, длительностью и дороговизной существующих методов лечения. Установлено, что около 90% городского населения во всех странах мира, инфицировано одним или несколькими серовариантами герпесвирусов. Причем антитела к ВПГ-1 выявляются у 99%, а к ВПГ-2 у 73% населения. Клинические проявления имеют 10-25% инфицированных, а рецидивирующими формами страдают от 2 до 12%.
В терапии гересвирусной инфекции широко используются аномальные нуклеозиды (ацикловир и его семейство), эффект препаратов связан с угнетением синтеза ДНК и репликацией вируса путем конкурентного ингибирования вирусной ДНК-полимеразы. Порадоксальность герпесвирусной инфекции состоит в пожизненном сохранении вируса в организме, несмотря на сильный и разнообразный иммунный ответ. Хорошо зарекомендовал себя циклоферон в комплексной терапии герпесвирусной инфекции, что выражается в исчезновении клинических признаков заболевания в сочетании с нормализацией показателей иммунного и интерферонового ответа. На этом фоне отмечается снижение в 3 раза рецидивов инфекции в последующие 6 месяцев после окончания лечения. Циклоферон наиболее эффективен при внутривенном и внутримышечном введении, при хронических формах инфекции рекомендуется сочетание с химиопрепаратами и лечебной вакциной
Циклоферон оказывает модулирующее действие на показатели функциональной активности нейтрофилов у больных с тяжелым течением инфекции, вызванной вирусами простого герпеса 1 и 2 типа, в тестах in vivo и in vitro и в большей степени влияет на кислородзависимую бактерицидность нейтрофилов. При выявлении дисфункции нейтрофилов с целью коррекции этих нарушений рекомендован курс терапии циклофероном.
Особую сложность представляет терапия хронических урогенитальных заболеваний, протекающих в 75% случаев в виде смешанной вирусно-бактериальной инфекции, вызванной в различных вариантах сочетанием ВПГ1 и 2 типов, хламидиями, микоплазмами,кандидами, бактериями. Применение циклоферона на фоне различных противовирусных средств, имеющих различную структуру и принципиально отличный механизм действия, приводит к усилению антивирусного эффекта аддитивного и/или синергидного характера. Комбинированная терапия снижает и/или предотвращает вероятность появления резистентных мутантов вирусов герпеса. Местное применение циклоферона при урогенитальной патологии нормализует обменные процессы в клетках, оказывает корригирующее действие на показатели местного иммунитета, нормализует и восстанавливает микрофлору.
Терапия наружного генитального эндометриоза с применением циклоферона приводит к положительному результату у всех наблюдаемых нами пациенток, за исключением больных с IV степенью распространенности эндомктриоза. Длительный опыт применения циклоферона при наружном генитальном эндометриозе (Ярмолинская М.И., Сельков С.А.) показал, что препарат является важным компонентом терапии.
Одной из главных причин неблагоприятного течения туберкулеза легких является неконтролируемая продукция провоспалительных цитокинов. Включение циклоферона к стандартной полихимиотерапии обеспечивает снижение (на 30%) через 6 месяцев лечения бактериовыделения, уменьшает (на 40%) нарушения функциональной активности печени, на фоне повышения уровня цитокинов Th1 ответа и снижения уровня цитокинов Th2- ответа, коррелируя с клиническими синдромами заболевания (снижение интоксикации, температуры, абацилирование). Рентгенологическим доказательством целесообразности применения циклоферона является позитивная динамика экссудативных проявлений, инволюция очагово-инфильтративных проявлений, закрытие полостей распада на 2-3 месяца раньше, в сравнении с группой контроля.
Резюмируя применение циклоферона в терапии социально-значимых инфекций, что является приоритетным направлением деятельности, ведь распоряжением Правительства Российской Федерации (№1706-р от 11.12.2006г.) утверждена Федеральная программа по предупреждению и борьбе с социально-значимыми заболеваниями на период 2007-2011гг. следует отметить, что циклоферон рекомендован для лечения ВИЧ-инфекции, хронических вирусных гепатитов, туберкулеза соответствующими приказами Минздравсоцразвития [ № 612 от 17 августа 2006г. № 571 от 21 июля 2006г.; №572 от 21 июля 2006г. Препарат включен и в стандарт лечения гриппа (включая грипп птиц) [приказ № 460 от 21 июля 2006г.] и в перечень жизненно-важных и необходимых лекарственных средств на 2007год.
Спиридоновой Т.В. показано эффективное применение циклоферона при лечении средне-тяжелых форм язвенного колита (дистальный характер поражения). Эффект препарата заключается в быстром и стабильном улучшении клинической картины заболевания, начиная с первой недели приема препарата. Умеренное постоянное нарастание продукции уровня интерфекрона к 6 месяцу лечения является предикатором достижения ремиссии. Бедняков А.Н. показал увеличение (на 19% ) 3-х летней «выживаемости» больных раком предстательной железы, пролеченных циклофероном. Мухаметзяновой В.Г. показано, что включение циклоферона в лечение больных внебольничной пневмонией различной этиологии (пневмококковая, микоплазменная, хламидийная) приводит к сокращению длительности манифестации клинических симптомов, более быстрому регрессу рентгенологических изменений, нормализации лабораторных данных, сокращению сроков пребывания в стационаре на 2.4-3.1 койко-день, в зависимости от возбудителя инфекции.
Применение циклоферона в педиатрической практике
Синдром «часто болеющий ребенок»
Исследованиями Шишкиной Т.А., Куприной Н.П., Кокоревой С.П., Семенченко Л.В. показан санирующий эффект, в отношении условно-патогенной микрофлоры кишечника. Отмечена нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А (при комбинированном применении циклоферона и биовестин-лакто), увеличивая число детей, не болевших ОРВИ в течение 3-6 месяцев после приема препаратов, способствуя снижению повторных ОРВИ и осложнений.
И.Л.Высочиной показано снижение кратности (в 2.2 раза) и длительности острых эпизодов (на 2.7дня), уменьшения проявлений синдрома лимфоаденопатии, астенического и синдрома хронической усталости, осложненного течения заболевания, восстанавливая нормальную флору слизистых оболочек носа и зева.
В исследованиях Романцова М.Г., О.Г.Шульдяковой, Ершова Ф.И., Е.П.Сельковой показана эпидемиологическая эффективность циклоферона [(индекс эффективности 2.9 при колебаниях от 2.4 до 3.4, при показателе защиты от 58.5 до 67.1%)], снижение уровня заболеваемости в 2.9 раза. У больных ОРВИ, осложненной лакунарной ангиной нормализация температуры (впервые 48 часов) отмечена у 88% больных, против 24% пациентов, получавших антибиотики. В.В.Ботвиньевой отмечено снижение в 1.4 раза обострений бронхиальной астмы и в 1.9 раз частоты ОРВИ у детей, больных бронхиальной астмой. В исследованиях М.В.Гаращенко общее число заболевших, среди детей, получавших циклоферон (100 человек) составило 6%, у всех наблюдалось легкое течение ОРЗ, число пропущенных дней по болезни в пересчете на 1 ребенка составило 4.8 дня. Среди детей, не получавших средств неспецифической профилактики уровень заболеваемости составил 58% (93 из 160), а уровень заболеваемости детей, получавших гриппол составил 19% (22 из 115).
При применении циклоферона для профилактики ОРВИ и гриппа Е.И.Кондратьева отмечает снижение интоксикации, выраженности и продолжительности катаральных явлений со стороны верхних дыхательных путей. Показано, что препарат обладает цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, снижает степень деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышает содержание лизоцима, увеличивает уровень s- IgA в слюне. При этом защитное действие препарата сохраняется в течение 6 месяцев.
Циклоферон как средство экстренной неспецифической профилактики ОРЗ и гриппа в период неустойчивой эпидемической ситуации обеспечивает снижение частоты респираторных заболеваний и осложнений, сокращая длительность временной нетрудоспособности, связанной по уходу за детьми.
Микоплазменная инфекция особенно актуальна в детском возрасте, в связи с возрастающим участием возбудителя микоплазмы пневмонии в развитии не только острых воспалительных процессов верхних и нижних дыхательных путей, но и в формировании рецидивирующих и хронических заболеваний органов дыхания. Микоплазма пневмонии оказывает цитопатическое действие на клетки эпителия респираторного тракта, изменяя их метаболическую активность, нарушая эвакуаторную функцию. Кроме этого, возбудитель непосредственно воздействует на метаболизм и генетическую систему иммунокомпетентных клеток, нарушая их структуру и функции, что и определяет затяжное и/или рецидивирующее течение воспалительного процесса. Исследования Е.Г.Королевой и В.П.Дриневского показало, что при включении циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальная обструкция (в среднем на 3-1.6 дней). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1.5-1.9 раз), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент у 67-87% пациентов. Положительное воздействие препарата на функциональную активность иммунокомпетентных клеток особенно важно для часто и длительно болеющих детей, имеющих в анамнезе аллергопатологию.
Аллергопатология у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты
В последние 30-40 лет очевиден рост аллергических заболеваний. В детском возрасте наиболее распространены 3 клинические формы: атопический дерматит,аллергический ринит и бронхиальная астма. Аллергические заболевания сложны и многофакторны по своей природе. В последние годы особое внимание привлекает роль инфекционных агентов, которые могут изменить характер иммунного ответа организма.
Н.В.Минаевой изучены особенности аллергопатологии у детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты и разработана схема лечебно-реабилитационных мероприятий, основанная на этиоиммунопатогенетических принципах, с применением циклоферона. Авторы установили, что наиболее характерными нарушениями при сочетании инфекционного и аллергического синдромов являются дисбаланс Т-клеточного звена иммунитета, высокая активность провоспалительных цитокинов, дизрегуляция интерфероногенеза, снижение фагоцитарной активности лейуоцитов и бактериальной активности нейтрофилов у 70-88% больных. Применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с аллергической патологией с синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает уровень острой заболеваемости в 1.7 раза, уменьшает рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции и долю детей с ЛОР-патологией в 1.9-2.6 раза, нормализуя измененные показатели иммунитета. Детям с манифестацией герпесвирусной инфекции (вирус простого герпеса), риском активации или высокой активностью противовирусного иммунитета к ВПГ рекомендуется терапия ацикловиром и циклофероном. При отсутствии манифестных форм ВПГ-инфекции или высоких титров антител к ВПГ рекомендуется лечение только циклофероном, без ацикловира.
В структуре детской инфекционной заболеваемости менингиты остаются самыми распространенными формами поражения нервной системы, составляя около 36% от общей патологии нервной системы, а 62% из этого числа приходится на серозные менингиты.
Исследованиями Паниной О.А., Куприной Н.П., Михайловой Е.В., Еремеевой И.Г. показано, что включение циклоферона в состав комплексной терапии серозных менингитов приводит к быстрому исчезновению клинических симптомов, оказывает нормализующее действие на показатели местного и общего иммунитета, способствует снижению маркеров воспаления в ЦСЖ, слюне, сыворотке крови. Циклоферон стимулирует Т-клеточный иммунный ответ, нормализует параметры гуморального иммунитета в ЦСЖ. Использование циклоферона сокращает продолжительность симптомов интоксикации и менингеального синдрома при асептическом менингите, обеспечивает более быструю санацию ликвора, стабилизирует уровень цитокинов (IFN-гамма и IL4), играющих важную роль в формировании ранней и полноценной противовирусной защиты организма.
При вирусных энцефалитах (Е.В.Михайлова) у детей, получавших циклоферон, наблюдается регресс очаговой неврологической симптоматики, в случае раннего начала терапии на МРТ формируется минимальный органический дефицит. У больных с бактериальным менингитом, получавших циклоферон, обратное развитие субдурального выпота происходит на фоне консервативной терапии, тогда как у детей, получавших стандартную терапию, в половине случаев проведено дренирование субдурального пространства.
Смешанные вирусные инфекции
В последние годы в Российской Федерации, несмотря на снижение общей заболеваемости среди детей, наблюдается рост числа осложненных форм гриппа и ОРВИ. У детей раннего возраста нарушения иммунного реагирования обусловлены инфицированием вирусами простого герпеса (1 и 2 типы), цитомегаловирусом. Под наблюдением В.В.Ивановой, Е.Н. Вершининой находились дети (в возрасте от 7 месяцев до 3-х лет) с уточненной этиологией ОРВИ (грипп, парагрипп, аденовирус, РС- вирус) с отягощенным преморбитным фоном. При обследовании детей частота выявления антител к герпесвирусам составила 77.4% (127 из 164 больных). Применение циклоферона способствует гладкому течению постинфекционного периода, предотвращает развитие осложненных форм инфекции. Применение циклоферона при неосложненных формах ОРВИ наиболее эффективно (укорочение длительности периода интоксикации и лихорадки). При развитии у детей бронхолегочных осложнений эффективно применение циклоферона в комбинации с ликопидом, приводящее к сокращению продолжительности катарального синдрома. Циклоферон нормализует Т-клеточный иммунный ответ при неосложненном гриппе, а при ОРВИ циклоферон купирует общеинфекционный синдром. При пневмониях, осложнивших течение гриппа, циклоферон обеспечивает мобилизацию в кровь CD8-лимфоцитов и ЕК-клеток, мобилизация ЦТЛ сопровождается угнетением ответа Т-лимфоцитов и стимуляцией синтеза Ig M и Ig G.
Исследованиями Л.В.Говоровой, В.В.Ивановой показано, что при бронхолегочных осложнениях у больных ОРВИ с низкой интенсивностью свободнорадикального окисления применение циклоферона обеспечивает нормализацию АКТГ и кортизола, рост в 3 раза ТТГ. У детей с высокой интенсивностью свободнорадикального окисления (при неосложненных ОРВИ) применение циклоферона приводит к нормализации уровня кортизола, поддержание на границе нижней нормы концентраций ТТГ и Т3. При бронхолегочных осложнениях на фоне высокой интенсивности СРО циклоферон нормализует уровень кортизона, активность АКТГ повышается в 2 раза, снижая в 3 раза уровень соматотропного гормона (СТГ). При этом циклоферон обеспечивает легкое течение заболевания без развития осложнений, быстрое купирование симптомов инфекции (лихорадки и интоксикации).
Инфекционный мононуклеоз является болезнью иммунной системы, при которой имеет место лимфопролиферативный процесс. Клинические проявления инфекционного мононуклеоза у детей разнообразны, что создает определенные трудности в современной и правильной диагностике заболевания, а также при дифференциально-диагностическом разграничении его от заболеваний, сопровождающихся мононуклеозоподобным синдромом. В исследовании, проведенном А.В.Васюниным и Е.И.Красновой, на основании углубленных исследований установлено, что больным инфекционным мононуклеозом противопоказана иммуностимулирующая терапия с применением тималина, Т-активина и других иммуномодуляторов. Неуместно также применение препаратов, содержащих высокие дозы цитокинов (ронколейкин, нейпоген), поскольку они приводят к значительному усилению пролиферации иммунокомпетентных клеток. Применение циклоферона не приносит вред организму, поскольку он инициирует в организме выработку гамма-IFN столько, сколько нужно для иммуномодуляции. Его можно назначать с первых дней болезни, определение низкого уровня IFN-гамма в первые дни заболевания является убедительным аргументом в пользу положения, согласно которому терапия циклофероном вполне оправдана при инфекционном мононуклеозе. Наблюдаемое усиление экспрессии HLA DR – молекул на фоне лечения циклофероном способствует повышению эффективности антигенспецифического ответа, что в конечном итоге приводит к снижению репродукции вируса, способствует сокращению длительности лихорадки, снижению рецидивов заболевания в катамнезе. Препарат позволяет существенно сократить назначение антибактериальной терапии, способствуя снижению побочных эффектов.
Заболевания органов пищеварения
В структуре заболеваний органов пищеварения у детей доминируют воспалительные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (хронический эзофагит, гастродуоденит, гастрит). В большинстве случаев, впервые возникшая у детей патология верхних отделов ЖКТ, приобретает непрерывно рецидивирующее и хроническое течение. Заболевания верхних отделов пищеварительного тракта характеризуются развитием дефицита факторов местного иммунитета, снижением уровня противо- и провоспалительных цитокинов и концентрации лизосомальнокатионного белка, обеспечивая тяжесть и активность воспалительного процесса. Длительная иммунореабилитационная терапия способствует достижению стойкой ремиссии при воспалительных заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта.
Исследованиями Т.М.Ошевой, Н.Е. Санниковой, Т.М. Стихиной показано, что применение циклоферона в комбинации с питательной смесью «нутрикомп адн браун», обогащенной пребиотиками, у детей с патологией верхних отделов органов пищеварения снижает дисбаланс секреторного иммуноглобулина А, как в ротоглоточном секрете, так и в желудочном соке, нормализует кислотообразующую функцию желудка. О.К.Ботвиньевым у детей с гастродуоденальной патологией (язвенная болезнь, хронические и эрозивные гастродуодениты) при использовании циклоферона эффективность лечения увеличилась на 20%. Отмечено купирование болевого абдоминального синдрома, изжоги, рубцевание язв, заживление иррозий, уменьшение воспалительных явлений в гастродуоденальной зоне. Обострение основого заболевания у детей, получавших циклоферон, в комплексной терапии наблюдается в 6% случаев, против 18.5% случаев в группе сравнения.
Острые вирусные кишечные инфекции
Этиотропная терапия вирусных кишечных инфекций у детей остается не разработанной. Кишечник является мощным органом иммунитета (Т-лимфоциты локализованы в собственной пластинке слизистой оболочке кишки). При внедрении патогена в организме происходит снижение иммунорезистентности, нарушаются процессы переваривания и всасывания, возникает транзиторный иммунодефицит с развитием интерферонодефицита, обуславливая затяжное и хроническое течение кишечных инфекций. В исследованиях О.В.Тихомировой, Е.В.Михайловой выявлена зависимость течения заболевания от интенсивности антительного ответа и индукции альфа-IFN, что явилось основанием для применения циклоферона в комплексной терапии ротавирусной инфекции. Включение циклоферона привело к более легкой форме течения заболевания и укорочению продолжительности основных клинических его проявлений (интоксикации, лихорадки, катаральных явлений, диареи, болей в животе, метеоризма). У детей, получавших циклоферон, отмечено снижение (в 7.1 раз) ротавирусного антигена на фоне стимуляции (в 2.9 раза) противовирусных антител, обеспечивая выздоровление детей.
Бактериальные кишечные инфекции
Среди бактериальных кишечных инфекций особое внимание привлекают шигеллы, обладающие высокими инвазивными и патогенными характеристиками. Сегодня доминируют штаммы Флекснер 2а и 3а, поэтому клиника заболевания характеризуется преобладанием средне тяжелых и тяжелых форм инфекции, наблюдается выраженный интоксикационный синдром, формируется длительное бактериовыделение. Тяжесть течения инфекции, исход обусловлены состоянием неспецифической резистентности макроорганизма, его специфическим иммунным ответом и метаболическими сдвигами в клетках крови. О.В.Тихомирова с целью предотвращения негладкого течения заболевания включала в комплексную терапию шигеллезов препарат циклоферон. Препарат активирует клеточный иммунный ответ, усиливая продукцию специфических иммуноглобулинов класса А, неспецифических иммуноглобулинов класса М. Клинический эффект циклоферона заключается в гладком течении заболевания, отсутствии повторного выделения возбудителя. У 12.8% больных, получавших антибактериальную терапию, продолжалось повторное выделение возбудителя. После того, как эти дети пролечены циклофероном наблюдалась 100% санация организма от возбудителя.
Бехтерева М.К. применяла циклоферон у больных с иерсиниозной инфекцией. Среди больных, получивших в остром периоде заболевания препарат, отмечается тенденция к редкому развитию рецидивов заболевания (9% против 16%).
Исследованиями Н.Г.Караськовой и О.В.Тихомировой показано, что у больных с дизентерией и сальмонеллезом, получавших циклоферон в комплексной терапии, микробиологическая санация наступает у 90.3% больных, у 89% пациентов нормализуется стул. Васюнин А.В., Краснова Е.И. показали целесообразность применения циклоферона в комплексной коррекции дисбиоза кишечника у детей раннего возраста (уровень микрофлоры кишечника восстановился до нормы у 95% пациентов, а число условно-патогенной микрофлоры сократилось в 12 раз).
Острая хирургическая патология
Острый перитонит по-прежнему представляет серьезную хирургическую проблему.Частота перитонита при остром аппендиците в детском возрасте колеблется и составляет от 6 до 50%. Сохраняется возможность летального исхода (0.7-23%) в зависимости от возраста и достаточно высокий (до 30%) риск развития послеоперационных осложнений. Одним из главных факторов, способствующих неблагоприятным исходам, является сниженная иммунологическая реактивность, особенно у детей на фоне относительной физиологической незрелости иммунной системы. Сегодня общепризнано, что при перитоните развивается состояние выраженной иммунодепрессии на всех уровнях иммунной системы, но в большей степени затрагивается Т-клеточное звено иммунитета и нейтрофильный фагоцитоз. В результате нарушений местного иммунитета в очаге воспаления не реализуется основная защитная функция факторов неспецифической резистентности – полная элиминация патогенна, во многом определяя исход заболевания. Белякова А.В., Долгушин И.А., Абакушин И.А. провели коррекцию нарушений в системе иммунитета у детей с распространенным аппендикулярным перитонитом с использованием препарата циклоферон.
Из послеоперационных осложнений (36.5%) у больных, получавших терапию антибиотиками (группа сравнения) наиболее часто встречались инфильтрат брюшной полости (7%), воспалительный инфильтрат области послеоперационной раны (8.3%), спаечная непроходимость и продолжающийся перитонит (по 5.9%), абсцесс брюшной полости и оментит (по 4.7%).
В группе больных, получавших циклоферон, лишь в 5.9% случаев выявлен воспалительный инфильтрат послеоперационной раны, а в группе пациентов, пролеченных супернатантом активированных аутонейтрофилов, воспалительный инфильтрат области послеоперационной раны отмечен у 8.3% больных.
Таким образом, иммунокоррекция является эффективным дополнением к комплексному лечению детей с распространенным апендикулярным перитонитом.
Индукторы интерферона, в частности циклоферон, относятся к новому классу противовирусных препаратов, обладая бифункциональностью, циклоферон сочетает в себе широкий спектр фармакологических эффектов, что позволяет применять его в качестве лечебного и профилактического средства. Благодаря хорошей переносимости препарат с успехом применяется и в педиатрической практике, и у пожилых больных и у пациентов с сопутствующей соматической патологией.
На сегодняшний день продолжаются пострегистрационные исследования эффективности и безопасности препаратов циклоферона, продолжается поиск новых сфер для клинического применения препаратов циклоферона.