Инфликсимаб или ремикейд что лучше
Опыт применения Ремикейда при некоторых аутоиммунных заболеваниях
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Современная концепция лечения аутоиммунных заболеваний основана на раннем агрессивном подавлении иммуновоспалительного процесса, что достигается назначением препаратов различных групп – солей золота, D–пеницилламина, иммуносупрессантов из группы цитостатиков (метотрексат, хлорбутин, азатиоприн, циклофосфамид), селективных иммуносупрессантов (циклоспорин А) и др. Вместе с тем применение существующих в настоящее время лекарственных препаратов, модифицирующих болезнь – «базисных» средств – далеко не всегда контролирует течение таких заболеваний, как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит и др., что требует поиска более эффективных схем и методов терапии. Одним из таких подходов является использование в клинической практике «биологических агентов» («biologics») – препаратов нового поколения, обеспечивающих подавление активности универсальных медиаторов иммуновоспалительного процесса.
Известно, что в инициации и поддержании аутоиммунных нарушений участвуют все звенья иммунной системы, и в первую очередь дисрегуляторные механизмы цитокиновой сети [2,7]. Большинство изученных интерлейкинов обладают провоспалительным действием, активируя и поддерживая «запрещенный» пул клеток, взаимодействуют с экспрессируемыми на эндотелиоцитах цитокиновыми рецепторами, молекулами адгезии и др. [6]. Наиболее значимыми из них являются фактор некроза опухоли (ФНО–a), интерлейкин–1b, интерлейкин–6, интерлейкин–8 и др. [2,6,7]. Их доминирующая патогенетическая роль в развитии аутоиммунных заболеваний и послужила поводом к разработке технологий по производству специфических антицитокиновых антител. Наибольшее распространение в клинической практике получило применение моноклональных антител к ФНО–a (инфликсимаб), растворимых цитокиновых рецепторов и др. [5,8,12].
Фактор некроза опухоли–альфа человека – провоспалительный и иммунорегуляторный цитокин, синтезируемый моноцитами, макрофагами и Т–клетками. ФНО–a участвует в индукции лихорадки, резистентности к инсулину, остеомаляции, анемии, активации гранулоцитов, Т–лимфоцитов и др. Он синтезируется как трансмембранный протеин с молекулярной массой 26 тыс. дальтон. Высокая концентрация ФНО–a в крови ведет к индукции других провоспалительных цитокинов (ИЛ–1b, ИЛ–6, ИЛ–8 и др.), ускорению процессов миграции лейкоцитов за счет увеличения проницаемости эндотелия, экспрессии молекул адгезии эндотелиальными клетками и лейкоцитами, активации нейтрофилов и эозинофилов, а также синтеза белков острой фазы воспаления в печени и др.
Ремикейд (инфликсимаб) был впервые применен в клинической практике в 1993 году. Препарат представляет собой химерное человеческо–мышиное моноклональное антитело, сконструированное присоединением антиген–связывающих вариабельных регионов специфического мышиного моноклонального антитела, обозначаемого как А2, к ФНО человека с постоянными регионами человеческого иммуноглобулина IgG1k. Мышиное антитело А2 было выбрано из–за высокого сродства и специфичности к человеческому ФНО. Ремикейд дозозависимо нейтрализует цитотоксический эффект ФНО–a, при этом in vivo препарат быстро связывается и образует устойчивое соединение с обеими формами (растворимой и трансмембранной) человеческого ФНО–a.
Основными показаниями к клиническому применению Ремикейда в течение ряда лет были ревматоидный артрит и болезнь Крона, однако в последние годы они были значительно расширены – в частности, его стали использовать при идиопатическом анкилозирующем спондилоартрите, ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА), системных васкулитах, болезни Бехчета, полимиозите, псориатическом артрите, кожных формах псориаза, а также грыжах межпозвонковых дисков [1,3,8,9–12].
Представляем собственный опыт применения антицитокиновой терапии при некоторых аутоиммунных заболеваниях. В 2002–2005 гг. в клинике терапии № 1 им. Э.Э. Эйхвальда Санкт–Петербургской медицинской академии последипломного образования проводились инфузии Ремикейда 21 больному с различными заболеваниями, характеристика которых приведена в таблице 1. Ремикейд назначался в дозе 200 мг (в среднем 3 мг/кг массы тела), препарат вводили внутривенно капельно со скоростью не более 2 мл/мин. в течение 2,5 часов с использованием инфузионной системы со встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белково–связывающей активностью.
Как видно из представленной таблицы, наиболее часто препарат использовался для лечения больных ревматоидным артритом. Показанием для его назначения были рефрактерные формы заболевания, протекающие с высокой клинико–лабораторной активностью. Рефрактерность расценивалась, как отсутствие эффекта от ранее применяемых 2–х и более длительно действующих антиревматических препаратов в течение не менее 6 месяцев, что выражалось в отсутствии положительной динамики клинических (сохранение или увеличение суставного индекса, количества болезненных и припухших суставов) и лабораторных показателей активности РА (высокая СОЭ, С–реактивный белок, фибриноген и др.), появлении новых или прогрессировании уже имеющихся висцеральных поражений, а также новых костных эрозий по данным рентгенологического исследования суставов.
Из 15 обследованных пациентов полный курс терапии Ремикейдом (9 инфузий в течение одного года) прошли 9 больных, 4 из которых продолжают лечение и в настоящее время. У 6 пациентов дальнейшее введение препарата было прекращено по различным причинам.
Предварительный анализ эффективности антицитокиновой терапии позволил установить следующее. У 14 из 15 обследованных больных на следующие сутки после введения Ремикейда отмечалось значительное клиническое улучшение, выражавшееся в уменьшении болей и отечности пораженных суставов, длительности утренней скованности, увеличении объема движений в суставах, улучшении общего самочувствия. После 2–й и 3–й инфузии у большинства больных наблюдалось прогрессирующее улучшение, что выражалось в значительном уменьшении суставного индекса, болей в суставах (согласно шкалы ВАШ) и снижении лабораторной активности заболевания (рис. 1). Такая же тенденция у 9 пациентов наблюдалась на протяжении всего периода терапии. Так, к концу 12–месячного периода наблюдения 70%–ное улучшение (согласно критериям АКР) было достигнуто у 2 больных, 50% – у 4 и 20% – у 3 больных (рис. 2). При этом 7 из обследованных пациентов наряду с инфузиями Ремикейда получали метотрексат в дозе 7,5–12,5 мг в неделю и фолиевую кислоту (1 мг/сут.).
Таким образом, хорошая эффективность терапии была отмечена у 9 из 15 (60%) обследованных пациентов с РА (табл. 2). У 4 больных лечение Ремикейдом было решено прекратить после проведенных 3–5 инфузий из–за низкой клинической эффективности (сохранение болей в суставах, утренней скованности, припухлости пораженных суставов), а также по материальным соображениям. Не было отмечено положительного эффекта после 3–х инфузий Ремикейда и у больной с синдромом Шарпа, в связи с чем дальнейшее введение препарата также было прекращено.
Интересным, с нашей точки зрения, была история болезни больной Х., 36 лет, у которой на протяжении последних 3–х лет наблюдалась высокая активность РА с развитием системных проявлений (периферическая лимфоаденопатия, амиотрофия, лихорадка, снижение массы тела) и постоянной лейкопенией с периодическими эпизодами агранулоцитоза (без инфекционных осложнений), что не позволяло назначать базисные препараты (пациентка получала только НПВП и глюкокортикоиды per os). Неоднократно проводилось цитологическое исследование костного мозга (миелограмма), была выполнена также операционная биопсия лимфатического узла – данных за гемобластоз получено не было. После 4–х инфузий Ремикейда больная отказалась от дальнейшего проведения антицитокиновой терапии из–за отсутствия существенной положительной клинической динамики заболевания. Вместе с тем у нее нормализовались показатели периферической крови (гранулоциты составляли 60–66%), что позволило в последующем назначить базисную терапию лефлуномидом с положительным эффектом.
Двум больным РА терапия была прекращена из–за развития побочных эффектов. Так, у одной пациентки во время 4–й инфузии Ремикейда на 20 мин. развилась аллергическая реакция, проявившаяся затруднением дыхания, одышкой, тахикардией до 120 ударов в 1 мин, ознобом на фоне повышения температуры тела до 39°С. Введение препарата было прекращено, больной оказана неотложная помощь, проявления аллергической реакции были полностью купированы через 30 минут. У другого больного через 4 часа после 3–й инфузии наблюдалось кратковременное повышение температуры тела до 38,9°С, которое повторилось (уже до 40,1°С) после 4–й инфузии, в связи с чем дальнейшая терапия Ремикейдом также была прекращена.
Длительное наблюдение за больными РА, получавшими Ремикейд, позволило также установить, что у некоторых из них положительный клинический эффект (отсутствие болевого синдрома) сохранялся менее 2–х месяцев (рекомендуемый интервал введения препарата), в то время как у ряда пациентов этот интервал был значительно продолжительнее (2 больных с картиной клинико–лабораторной ремиссии РА, находящихся на терапии уже 3 года, получают Ремикейд в дозе 200 мг 1 раз в 3–4 месяца).
Хороший эффект антицитокиновой терапии наблюдался также у двух больных, страдающих идиопатическим анкилозирующим спондилоартритом, у которых предшествовавшая терапия сульфасалазином была малоэффективной. На фоне лечения Ремикейдом уже после первой инфузии препарата отмечалось уменьшение болей в позвоночника и значительное увеличение объема движений. Кроме того, после второй инфузии у одного больного были полностью купированы явления иридоциклита, который в дальнейшем не рецидивировал. Последующие введения Ремикейда индуцировали клинико–лабораторную ремиссию заболевания, которая сохраняется у одного пациента уже более двух лет.
Существующие в настоящее время доказательства аутоиммунной природы псориаза стали предпосылкой к использованию антицитокиновых препаратов при кожных формах этого заболевания, а также псориатическом артрите. В частности, в ряде работ было показано повышение уровня ФНО в псориатических бляшках, сыворотке периферической крови и синовиальной жидкости больных, страдающих псориатическим артритом [1,3]. Собственный опыт свидетельствует о высокой эффективности Ремикейда как при псориатическом артрите, так и при псориазе. Так, назначение препарата больному В., 21 года, в течение 4 лет страдающему кожной формой псориаза, способствовало уменьшению экссудативных явлений и инфильтрации псориатических бляшек, а также быстрому регрессу высыпаний (фото 1). После 3 инфузий Ремикейда у пациента наблюдается ремиссия в течение 9 месяцев.
Таким образом, лечение больных с аутоиммунными заболеваниями до настоящего времени остается сложной задачей. Это прежде всего относится к рефрактерным вариантам течения ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, псориатического артрита и др., при которых традиционная базисная терапия очень часто является недостаточно эффективной. Применение инфликсимаба (Ремикейда) в таких случаях способствует значительному увеличению эффективности проводимого лечения с высокой вероятностью индукции ремиссии, что позволяет рекомендовать использование биологических агентов в качестве метода выбора при недостаточной эффективности базисных препаратов.
Инфликсимаб (Ремикейд) в лечении рефрактерных форм болезни Крона
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Болезнь Крона (БК) – хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов пищеварительного тракта.
Воспалительный процесс при БК локализуется преимущественно в кишечнике, хотя могут поражаться все отделы желудочно–кишечного тракта, включая пищевод, желудок, ротовую полость, язык.
Гистологическая картина БК харктеризуется неспецифическим иммунным воспалением с вовлечением в процесс всех слоев кишечной стенки. Воспаление имеет регионарный характер, при котором зоны воспалительной инфильтрации чередуются с относительно не измененными участками кишки. В зоне инфильтрации образуются глубокие язвы–трещины, также проникающие через все слои кишечной стенки. Патогномоничным гистологическим признаком является наличие эпителиоидных гранулем, состоящих из гигантских многоядерных клеток типа Пирогова–Ланганса [1].
В клинической картине заболевания доминируют диарея, постоянные локализованные боли в животе, соответствующие месту поражения, лихорадка, прогрессирующая анемия [2]. Характер гистологических изменений и глубина поражения кишечной стенки определяют спектр осложнений БК: стриктуры с последующим развитием кишечной непроходимости, абдоминальные инфильтраты, межорганные и наружные (кишечно–кожные) свищи и абсцессы. При поражении аноректальной области формируются парапроктиты, свищи, стриктуры прямой кишки и глубокие анальные трещины. Даже при адекватном лечении у большинства больных заболевание имеет прогрессирующий характер с развитием осложнений или формированием непрерывных форм заболевания.
Патогенез гранулематозного воспаления при БК опосредован двумя основными факторами: во–первых, нарушением клеточного иммунитета и дисбалансом Т–хелперов 1 и 2 типов с преимущественной активацией Т–хелперов 1 типа; во–вторых, с нарушением баланса цитокинов в слизистой оболочке кишки с преобладанием провоспалительных медиаторов преимущественно макрофагального происхождения и дефицитом противовоспалительных регуляторных цитокинов [4,5,23,34]. В нормальной слизистой оболочке содержание клеточных субпопуляций, а соответственно, и соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов сбалансировано, что обеспечивает адекватный иммунный ответ на антигенное раздражение [19,34]. Группу цитокинов с провоспалительным действием составляют интелейкины (ИЛ): ИЛ–1, ИЛ–2, ИЛ–6, ИЛ–8 и др., фактор некроза опухоли–альфа (ФНО–a), интерферон– гамма (ИФ–g). К противовоспалительным и регуляторным цитокинам относятся ИЛ–10, ИЛ–11, эндогенные антагонисты рецепторов ИЛ–1 (ИЛ–1рa), трансформирующий ростовой фактор–b (ТРФ–b) [21].
Патогенетические механизмы воспалительных и аутоиммунных заболеваний разделяют по доминирующему субклассу активированных Т–лимфоцитов в очаге поражения и, соответственно, по профилю вырабатываемых ими цитокинов [4]. Так, ревматоидный артрит и БК ассоциированы с Т–хелперным иммунным ответом 1–типа, при котором основными медиаторами являются ИЛ–2 и ИФ–g [23]. Общность нарушений иммунных механизмов при этих заболеваниях определяют общие подходы к их лечению.
Среди цитокинов с воспалительным действием одним из наиболее активных является ФНО–a. Его считают ключевым в процессе воспаления при ревматоидном артрите, других аутоиммунных заболеваниях и БК. Этот цитокин существует в двух видах: в трансмембранной форме и в форме растворимого тримера (рис. 1) [4,36]. ФНО–a синтезируется разными типами клеток: макрофагами, Т–хелперами 1 типа, клетками эндотелия, но моноциты/макрофаги, безусловно, являются его основным источником.
В нормальных физиологических условиях ФНО функционирует как иммунорегуляторный медиатор и обеспечивает рост, пролиферацию и дифференцировку разных типов клеток, активирует нейтрофилы, Т и В–лимфоциты, лизирует опухолевые и инфицированные бактериями и вирусами клетки, участвует в регуляции апоптоза. В патологических условиях ФНО–a ведет себя как активный провоспалительный агент. Биологические реакции, связанные с его избыточной продукцией и патологическим действием включают [4,34,36]:
• активацию нейтрофилов, Т и В–лимфоцитов, в том числе, Тх1 и синтез соответствующих провоспалительных медиаторов– ИЛ–2, ИФ–g;
• активацию макрофагов и индукцию синтеза ИЛ–1 и ИЛ–6;
• стимуляцию воспалительных реакций и симптомов эндотоксемии – лихорадки, похудания, лейкоцитоза, сепсиса;
• образование острофазных воспалительных белков печенью (С–реактивного белка, серомукоида, a–1–антитрипсина);
• индукцию синтеза свободных кислородных радикалов;
• увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и клетках эндотелия;
• увеличение сосудистой проницаемости и миграции лейкоцитов из сосудистого русла в очаг воспаления;
• торможение апоптоза воспалительных клеток;
• индукцию экспрессии HLA II класса на нейтрофилах;
• стимуляция остеопороза и остеомаляции.
В формировании гранулем при БК ФНО–a играет главенствующую роль [36]. Гранулема состоит из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток, которые формируются из Т–клеток (CD4+) и моноцитов/макрофагов. Взаимодействие между ними регулируется цитокинами: ФНО–a и ИФ–g и ИЛ–1b. Присутствие ФНО–a обязательное условие образования гранулемы.
Базисная патогенетическая терапия БК включает три группы лекарственных препаратов: кортикостероидные гормоны, препараты 5–аминосалициловой кислоты (5–АСК) и иммуносупрессоры [2]. 5–АСК (сульфасалазин, месалазин) применяет для лечения БК с легким течением, но даже в этих случаях терапия не всегда бывает достаточной.
Кортикостероидные гормоны (преднизолон и его метилированные аналоги, гидрокортизон, будесонид) были и остаются наиболее широко применяемыми средствами для лечения БК с тяжелым и среднетяжелым течением заболевания. Механизм действия кортикостероидов и аминосалицилатов заключается в ингибировании синтеза воспалительных медиаторов, включая метаболиты арахидоновой кислоты (лейкотриены, фактор активации тромбоцитов) и подавляющее большинство цитокинов макрофагального происхождения [30,36].
Несмотря на широкий спектр противоспалительных и иммуносупрессивных влияний стероидные гормоны часто не дают позитивных результатов, а длительный прием препаратов чреват развитием серьезных побочных эффектов. При отсутствии ответа на лечение гормонами назначают препараты резерва – иммуносупрессоры (азатиоприн, метотрексат) [26,27,33]. Применение иммуносупрессоров, к сожалению, не решает полностью проблему лечения рефрактерных форм БК. Частота достижения клинического эффекта и выхода в ремиссию как для азатиоприна, так и для метотрексата колеблется в интервале 40–70% [12,14,26,27]. Кроме того, применение иммуносупрессоров в определенной мере ограничено широким спектром побочных эффектов, свойственных цитостатикам (тошнота, рвота, диарея, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, гепатотоксическое действие и др.). Побочные эффекты развиваются с частотой 6–20%.
Действие азатиоприна и метотрексата развивается медленно, улучшение может быть заметно не ранее, чем через 3–4 недели, для получения максимального эффекта азатиоприна необходим срок 3–4 мес. (для метотрексата несколько меньше), из–за чего иммуносупрессоры не могут применяться в острых ситуациях, они используются для лечения хронических вялотекущих активных форм БК. Таким образом, лечение иммуносупрессорами лимитировано побочными эффектами, медленно развивающимся действием и недостаточной эффективностью. Практически, альтернативным методом лечения пациентов с резистентным течением БК является оперативное лечение.
Развитие рефрактерности к лечению наблюдается в популяции больных БК в среднем в 35% и приводит к тяжелым осложнениям, оперативным вмешательствам и выходу на инвалидность лиц молодого трудоспособного возраста [2]. В исследованиях В. Moun с соавторами показано, что риск рецидива в течение первого года после установления диагноза составляет при БК 47% [16]. Среди пациентов с БК, леченых глюкокортикостероидами, лишь у 44% наблюдается стойкая ремиссия в течение первого года, в то время, как у 36% формируется стероидозависимость и у 20% стероидорезистентность [10,17]. Анализ естественного течения БК показывает, что, у большинства пациентов отмечается рецидивирующее течение с разной длительностью ремиссий, а у 10–15% больных на фоне лечения заболевание имеет непрерывный характер с постоянной более или менее выраженной активностью [18]. Независимо от характера течения БК примерно у 60% больных в связи с развитием осложнений возникает необходимость в оперативном лечении, особенно в случаях поражения толстой и подвздошной кишки [15]. Отсутствие эффекта от кортикостероидной и иммуносупрессивной терапии даже без осложнений также является показанием к операции – резекции пораженного участка. Нет, однако, никакой гарантии, что после операции не возникнет рецидив в зоне анастомоза или в любом другом месте ЖКТ, т.к. естественное течение БК не прерывается после операции. Частота послеоперационных рецидивов составляет 20–40% в течение 5 лет после резекции и, как минимум, 1/3 больных нуждается в повторной операции [25].
Несовершенство существующих методов лечения и необходимость снижения числа операций выдвигают на первый план поиски новых подходов к терапии. Все новые возможности учитывают современные представления о патогенезе БК и участии цитокинов в этом процессе и направлены на оптимизацию лечения рефрактерных форм ВЗК, на преодоление стероидорезистентности.
Прогресс в лечении БК заключается в выработке принципиально новой «биологической» лечебной стратегии. Эта стратегия основана на концепции о ведущей роли воспалительных цитокинов (ФНО–a, ИЛ–1 и др.) в патогенезе кишечного воспаления и о возможной блокаде их биологических эффектов специфическими ингибиторами или противовоспалительными цитокинами [23,31,36]. Теоретически, любые звенья воспалительного каскада являются селективными мишенями и точками приложения лекарственных препаратов биологического действия. Биологических методов на сегодняшний день достаточно много, но лишь некоторые из них уже вошли в клиническую практику.
В рамках биологической стратегии наиболее перспективной на сегодняшний день представляется стратегия ингибирования фактора некроза опухоли, поскольку именно это цитокин является если не основным, то одним из ведущих в развитии гранулематозного воспаления при БК [34,36]. Применение антител к ФНО–a – это реальный путь ограничения гранулематозного воспаления путем связывания растворимых тримеров ФНО и, опосредовано, ингибирования активации CD4+.
В настоящее время в клиническую практику вошел рекомбинантный препарат инфликсимаб (Ремикейд), представляющий собой химерные моноклональные мышиные антитела к ФНО–a, соединенные с человеческим иммуноглобулином G1 (25% мышиного белка и 75% человеческого иммуноглобулина). Инфликсимаб специфически связывает человеческий ФНО–a, причем обладает очень высокой аффинностью к растворимому ФНО–тримеру, но блокирует и мембрансвязанный ФНО (рис. 1). Препарат вызывает лизис клеток воспалительного инфильтрата, усиливает апоптоз активированных Т–лимфоцитов [11,23,34].
Ремикейд зарегистрирован в России в 2001 г. по двум основным показаниям – ревматоидный артрит и БК, сходных по механизмам развития воспаления. При БК инфликсимаб используется в случаях заболевания, устойчивого к действию стероидных гормонов и иммуносупрессоров, активен как при среднетяжелых, так и при тяжелых формах БК [26,27,28]. Препарат обладает пролонгированным действием. При не осложненном течении БК достаточно однократного внутривенного введения для достижения ремиссии. При наличии свищей рекомендуется 3 инфузии с интервалом в 2 недели [20]. Оптимальная доза, по данным контролируемых исследований, составляет 5 мг/кг массы тела, увеличение дозы до 10 мг/кг не приводит к повышению частоты клинического ответа [23]. Действие инфликсимаба развивается быстро, уже через 2 недели можно наблюдать начало клинического эффекта. Продолжительность его действия до 30 недель после однократной инфузии, однако через 8–12 недель концентрация препарата в сыворотке снижается, поэтому для поддержания клинического ответа и ремиссии рекомендуются повторные инфузии каждые 8 недель [23].
В контролируемых мультицентровых испытаниях частота ответа на инфликсимаб при стероидорезистентных формах БК колеблется в интервале 50–82%, частота достижения клинической ремиссии составляет 25–48% (рис. 2) [13,20,35].
В самом крупном клиническом исследовании (ACCENT I) показано, что при БК Частота поддержания ремиссии в результате терапии Ремикейдом в течение 30 недель после однократного введения составляет 39–44% и не зависит от начальной дозы препарата – 5 или 10 мг/кг. По сравнению с плацебо в группах, получавших Ремикейд, в 3 раза больше пациентов, у которых на 54 неделе продолжалась ремиссия БК (рис. 3). Кроме того, исследование ACCENT I показало, что терапия инфликсимабом безопасна, хорошо переносится и позволяет отказаться от кортикостероидов (рис. 4) [13]. К 22 неделе у всех пациентов, получавших инфликсимаб, стероиды были отменены и поддерживающая терапия Ремикейдом в 2,2 раза увеличивает возможность ремиссии на 30 и 54 неделях и позволяет отменить ГКС.
Инфликсимаб значительно снижает индекс гистологической активности у больных БК в виде илеоколита, при этом исчезает патологическая экспрессия HLA DR и уменьшается содержание ФНО и молекул адгезии в колонобиоптатах [7,8]. В одном из исследований показано, что под влиянием инфликсимаба снижение эндоскопической активности коррелирует с индексом клинической активности (индексом Беста) и гистологическим уменьшением воспалительного инфильтрата [9]. Cнижение гистологической активности показано также в исследованиях с меченым технецием по количеству лейкоцитов, мигрирующих в зону воспаления [32]. Длительное лечение инфликсимабом в течение 44 недель оказалось эффективным и хорошо переносимым методом купирования симптомов БК и достижения ремиссии у пациентов, не ответивших на традиционное лечение [33]. Опыт лечения 500 больных рефрактерной БК в клинике Мэйо также продемонстрировал высокую клиническую эффективность и хорошую переносимость инфликсимаба [21]. Успешные результаты получены у больных БК с развитием воспаления в области илеоанального резервуара и при перианальной локализации БК [22,24].
Побочных эффекты инфликсимаба изучены по данным нескольких плацебо–контролируемых исследований, в которые был включен 771 пациент с ревматоидным артритом и БК [29]. Реакции, связанные с непосредственным введением препарата и наблюдаемые в течение первых 2 часов после инъекции (лихорадка, головная боль, уртикарная сыпь, одышка, гипо– или гипертензия) отмечались в 17% случаев против 7% при применении плацебо. В течение 27 недель наблюдения после последней инъекции у 26% пациентов, получавших инфликсимаб против 16%, получавших плацебо, зафиксированы различные инфекции (чаще всего респираторные) и гнойно–воспалительные процессы, которые, в большинстве случаев, не носили серьезного характера. Менее, чем у 2% больных потребовалась отмена препарата в связи с развитием побочных реакций. По данным S. Hanauer с соавторами, различные инфекции, требовавшие дополнительного лечения, развивались у 29% больных, у 12% отмечены посттрансфузионные реакции [13].
Наибольшую опасность представляет реактивация старых очагов туберкулеза под влиянием инфликсимаба. Больные (особенно, имевшие туберкулез в анамнезе) перед началом лечения должны быть тщательно обследованы рентгенологически и с помощью туберкулиновых проб, и при необходимости консультированы фтизиатром.
Примерно у 13% пациентов, получавших инфликсимаб, отмечено появление антител к нему (НАСА – Human antihimeric antibodies), однако наличие этих антител не снижало эффективности препарата [23].
Закончились многоцентровые рандомизированные плацебо–контролируемые исследования ACT I и ACT II, в которых оценивалась эффективность и безопасность Ремикейда при активном язвенному колите (ЯК). В них было включено 364 пациента со средне–тяжелым и тяжелым течением ЯК, не отвечавших на по крайней мере один препарат стандартной базисной терапии. Ремикедй вводили в дозировке 5 или 10 мг, результаты оценивали на 22 и 46 неделе лечения.
К 8 неделе ремиссии достигли от 30 до 40% пациентов, получавших Ремикейд, и более 60% достигли эндоскопического заживления, достигнутое улучшение сохранялось до конца исследований. В настоящий момент данное показание находится в процессе регистрации в странах Европейского Союза.
Российский опыт применения Ремикейда при БК основан на результатах клинических испытаний IV фазы, проведенных в трех исследовательских центрах (ГНЦ колопрктологии, МОНИКИ, Областная больница г. Липецка) [6]. В исследование было включено 23 пациента БК, не ответивших на лечение кортикостероидами, с локализацией процесса в подвздошной и толстой кишке (21 больной) и с сочетанным поражением толстой кишки и верхних отделов ЖКТ (2 больных). У 1 пациента заболевание осложнилось формирование ректовагинального свища. Индекс Беста у всех больных соответствовал тяжелому или среднетяжелому течению (220–450 баллов). Результаты проведенного исследования показали, что Ремикейд хорошо купирует рефрактерные обострения БК, клинический эффект был достигнут у 12 больных (52%). Двое больных были оперированы, у остальных эффект был умеренный. В течение последующего года после однократной инфузии ремиссия сохранялась у 35% пациентов. В целом, полученные результаты соотвествуют данным международных контролируемых исследований. Побочные эфекты были зафиксированы в одном случае.
Наш собственный опыт примения Ремикейда также свидетельствует о его эффективности при рефрактерных формах БК [3]. Мы наблюдали 8 пациентов БК (колитом или илеоколитом), резистентных к стероидам с индексом активности 220–400. Через 4 недели после введения ремикейда положительная динамика отмечена у 5 из 8 больных (62,5%) – уменьшение или исчезновение болевого синдрома, уменьшение частоты стула. Через 8 недель боль в животе сохранялась у 3 больных, стул 2–3 раза в сутки у 4 больных. Индекс активности снизился к концу 8 недели на 50–86 пунктов у 5 больных, менее чем на 50 пунктов у 2 больных, 1 больной был оперирован в связи с неэффективностью лечения. Таким образом, у подавляющего большинства больных в течение 8 недель была достигнута положительная динамика. Через 16 и 24 недели у 5 больных индекс активности снизился до 150 и менее, у них же в течение года отмечается ремиссия, поддерживаемая 5–АСК. Побочных эффектов не было отмечено ни в одном случае.
В настоящее время разрабатывается большое количество «биологических» методов лечения, основанных на влиянии на различные цитокины. Все новые направления в лечении БК, по–видимому, перспективны, но пока обоснованы только теоретически и не получили практического развития. Единственным достаточно эффективным и безопасным методом при рефрактерном течении БК и уже имеющим клиническое подтверждение является инфликсимаб.