Ингибитор fxa что это
Антикоагулянты: основные препараты
Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.
Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.
В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.
Классификация
В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.
Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.
Антагонисты витамина К
Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений (инфаркта, инсульта) при фибрилляции предсердий и наличии искусственного сердечного клапана.
Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.
Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.
Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.
Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.
После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.
Назначается варфарин при дилатационной и гипертрофической кардиомиопатиях. Эти заболевания сопровождаются расширением полостей сердца и/или гипертрофией его стенок, что создает предпосылки для образования внутрисердечных тромбов.
При лечении варфарином необходимо оценивать его эффективность и безопасность путем контроля МНО – международного нормализованного отношения. Этот показатель оценивается через каждые 4 – 8 недель приема. На фоне лечения МНО должно составлять 2,0 – 3,0. Поддержание нормального значения этого показателя очень важно для профилактики кровотечений, с одной стороны, и повышенной свертываемости крови, с другой.
Некоторые продукты питания и лекарственные травы усиливают действие варфарина и повышают риск кровотечений. Это клюква, грейпфрут, чеснок, корень имбиря, ананас, куркума и другие. Ослабляют антикоагулянтный эффект лекарства вещества, содержащиеся в листьях кочанной, брюссельской, китайской капусты, свеклы, зелени петрушки, шпината, салата латук. Пациентам, принимающим варфарин, можно не отказываться от этих продуктов, но принимать их регулярно в небольших количествах, чтобы не допустить резких колебаний лекарства в крови.
Побочные эффекты включают кровоточивость, анемию, локальные тромбозы, гематомы. Может нарушаться деятельность нервной системы с развитием утомляемости, головной боли, нарушений вкуса. Иногда возникает тошнота и рвота, боли в животе, поносы, нарушение функции печени. В некоторых случаях поражается кожа, появляется пурпурная окраска пальцев стоп, парестезии, васкулиты, зябкость конечностей. Возможно развитие аллергической реакции в виде кожного зуда, крапивницы, ангионевротического отека.
Варфарин противопоказан при беременности. Он не должен назначаться при любых состояниях, связанных с угрозой кровотечения (травмы, операции, язвенные поражения внутренних органов и кожи). Не применяют его при аневризмах, перикардите, инфекционном эндокардите, тяжелой артериальной гипертензии. Противопоказанием является невозможность адекватного лабораторного контроля из-за недоступности лаборатории или особенностей личности пациента (алкоголизм, неорганизованность, старческие психозы и т. п.).
Гепарин
Одним из основных факторов, препятствующих свертыванию крови, является антитромбин III. Нефракционированный гепарин связывается с ним в крови и повышает активность его молекул в несколько раз. В результате подавляются реакции, направленные на образование тромбов в сосудах.
Гепарин применяется уже более 30 лет. Раньше его вводили подкожно. Сейчас считается, что нефракционированный гепарин должен вводиться внутривенно, что облегчает контроль за безопасностью и эффективностью терапии. Для подкожного применения рекомендуются низкомолекулярные гепарины, о которых мы поговорим ниже.
Гепарин применяется чаще всего для профилактики тромбоэмболических осложнений при остром инфаркте миокарда, в том числе при проведении тромболизиса.
Лабораторный контроль включает определение активированного частичного тромбопластинового времени свертывания. На фоне лечения гепарином через 24 – 72 часа оно должно быть в 1,5 – 2 раза больше исходного. Необходимо также контролировать число тромбоцитов в крови, чтобы не пропустить развитие тромбоцитопении. Обычно гепаринотерапия продолжается в течение 3 – 5 дней с постепенным снижением дозы и дальнейшей отменой.
Гепарин может вызвать геморрагический синдром (кровоточивость) и тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов в крови). При длительном применении его в больших дозах вероятно развитие алопеции (облысения), остеопороза, гипоальдостеронизма. В некоторых случаях возникают аллергические реакции, а также повышение уровня аланинаминотрансферазы в крови.
Гепарин противопоказан при геморрагическом синдроме и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, кровотечении из мочевыводящих путей, перикардите и острой аневризме сердца.
Низкомолекулярные гепарины
Далтепарин, эноксапарин, надропарин, парнапарин, сулодексид, бемипарин получают из нефракционированного гепарина. От последнего они отличаются меньшим размером молекулы. При этом увеличивается безопасность препаратов. Действие становится более продолжительным и предсказуемым, поэтому использование низкомолекулярных гепаринов не требует лабораторного контроля. Его можно проводить с помощью фиксированных доз – шприцов.
Преимуществом низкомолекулярных гепаринов является их эффективность при подкожном введении. Кроме того, у них существенно ниже риск развития побочных эффектов. Поэтому в настоящее время производные гепарина вытесняют гепарин из клинической практики.
Низкомолекулярные гепарины применяются с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях и тромбозе глубоких вен. Они используются у больных, находящихся на постельном режиме и имеющих высокий риск таких осложнений. Кроме того, эти препараты широко назначаются при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.
Противопоказания и нежелательные эффекты у этой группы те же, что и у гепарина. Однако выраженность и частота побочных эффектов значительно меньше.
Прямые ингибиторы тромбина
Прямые ингибиторы тромбина, как понятно из названия, непосредственно инактивируют тромбин. Одновременно они подавляют активность тромбоцитов. Применение этих препаратов не требует лабораторного контроля.
Бивалирудин вводится внутривенно при остром инфаркте миокарда для профилактики тромбоэмболических осложнений. В России этот препарат пока не применяется.
Дабигатран (прадакса) – таблетированное средство для снижения риска тромбозов. В отличие от варфарина, он не взаимодействует с пищевыми продуктами. Сейчас продолжаются исследования этого лекарства при постоянной форме фибрилляции предсердий. Препарат разрешен для применения в России.
Селективные ингибиторы фактора Ха
Фондапаринукс связывается с антитромбином III. Такой комплекс интенсивно инактивирует Х-фактор, снижая интенсивность тромбообразования. Назначается он подкожно при остром коронарном синдроме и венозных тромбозах, в том числе при тромбоэмболии легочной артерии. Лекарство не вызывает тромбоцитопению и не приводит к остеопорозу. Лабораторный контроль его безопасности не требуется.
Фондапаринукс и бивалирудин особенно показаны больным с повышенным риском кровотечения. Снижая частоту образования тромбов у этой группы пациентов, указанные препараты существенно улучшают прогноз заболевания.
Фондапаринукс рекомендован для использования при остром инфаркте миокарда. Его нельзя применять лишь при ангиопластике, так как повышается риск образования тромбов на катетерах.
Проходят клинические испытания ингибиторы фактора Ха в форме таблеток.
Наиболее частые побочные эффекты включают анемию, кровоточивость, боль в животе, головную боль, кожный зуд, повышение активности трансаминаз.
Противопоказания – активное кровотечение, тяжелая почечная недостаточность, непереносимость компонентов препарата и инфекционный эндокардит.
Эффективность и безопасность антагонистов Ха фактора у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Антагонисты Ха фактора все чаще применяют для профилактики и лечения тромбозов и практически пожизненно при фибрилляции предсердий. Индивидуальные особенности больного, длительность лечения, сопутствующие заболевания, другие лекарственные препараты могут провоцировать нежелательные реакции. В обзоре литературы проанализированы современные данные об эффективности и безопасности антагонистов Ха фактора, а также особенности их применения при наступлении нежелательных реакций. Оценены возможности мониторинга эффективности и безопасности лечения этими препаратами.
Длительное время для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) применяли антагонисты витамина К и нефракционированные гепарины. Примерно на протяжении 50 лет производные кумарина были золотым стандартом антикоагулянтной терапии. Их основные недостатки – необходимость в строгом контроле лабораторных показателей и высокий риск осложнений, в том числе не связанных с основным механизмом действия. Около 15 лет назад был зарегистрирован первый ингибитор фактора IIа – дабигатрана этаксилат, а затем поочередно были созданы ингибиторы Xа фактора – ривароксабан, апиксабан и эдоксабан (не зарегистрирован в Российской Федерации). В клинических исследованиях было доказано, что эти препараты по эффективности и безопасности не уступают варфарину.
Целью обзора литературы была систематизация имеющейся информации об эффективности, безопасности ингибиторов Ха фактора у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и особенностей их применения при наступлении нежелательных явлений.
Эффективность ингибиторов Ха фактора
Безопасность и эффективность всех ингибиторов Ха факторов у пациентов с неклапанной ФП были изучены в крупных контролируемых клинических исследованиях 3 фазы.
В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании ROCKET-AF у 14264 пациентов с ФП ривароксабан в дозе 20 мг/сут не уступал варфарину по эффективности в профилактике инсульта или системных эмболий. Более того, у пациентов, получавших ривароксабан, частота внутричерепных кровоизлияний и жизнеугрожающих кровотечений была значительно ниже, чем в группе варфарина (0,5% и 0,7% в год, соответственно, относительный риск [ОР] 0,67, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,47–0,93, p=0,02), в то время как частота больших кровотечений и клинически значимых небольших кровотечений была сопоставимой, а частота желудочно-кишечных кровотечений оказалась выше при лечении ривароксабаном (3,2% и 2,2%, p ТАБЛИЦА 1. Качество жизни пациентов, постоянно принимающих антагонисты витамина К (АВК) или перешедших на ингибиторы Ха факторы в течение предыдущего года (вопросник EQ-5D-5L) [14]
прием АВК
ингибиторы Ха
Ингибиторы Ха фактора дороже варфарина, однако в ряде фармакоэкономических исследований они имели преимущества перед антагонистом витамина К [16,17]. Несмотря на более высокую стоимость апиксабана, он реже вызывает нежелательные явления, что сопровождается снижением дополнительных расходов на профилактику нежелательных исходов с точки зрения итальянской службы здравоохранения. По данным американского фармакоэкономического исследования, ингибиторы Ха фактора являются экономически выгодной альтернативой варфарину в профилактике инсульта у пациентов с ФП и вторичной профилактике ВТЭО. Необходимо учитывать, что многие фармакоэкономические исследования проводились на основе результатов клинических исследований 3 фазы, а данные, полученные в одной стране или регионе, нельзя экстраполировать на другие страны [18]. В российском фармакоэкономическом исследовании было показано, что у пациентов с ФП и плохим контролем МНО при высоком риске инсульта замена варфарина на ривароксабан является наиболее эффективной стратегией с клинической и экономической точек зрения [19].
Таким образом, как в клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике ингибиторы Ха фактора по эффективности по крайней мере не уступали варфарину или имели перед ним преимущество. Кроме того, лечение этими препаратами вызывало улучшение качества жизни пациентов, а их применение было целесообразным и с экономической точки зрения.
Ингибиторы Ха фактора и кровотечения
Основным осложнением терапии антикоагулянтами является кровотечение. В клинических исследованиях расходятся определения кровотечений, что затрудняет сопоставление их результатов. В основе классификации в большинстве случаев лежит объем вмешательств, которые необходимо предпринять для коррекции кровотечения (малое кровотечение, клинически значимое небольшое кровотечение, кровотечение, вызывающее снижение содержания гемоглобина или требующее гемотрансфузии). С практической точки зрения использованные критерии оценки кровотечений были сходными в разных исследованиях.
В большинстве исследований большое кровотечение диагностировали на основании критериев, предложенных экспертами Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH): жизнеугрожающее кровотечение, клинически явное кровотечение из жизненноважных органов (внутричерепное, внутрипозвоночное, внутриглазное, внутрисуставное, внутриперикардиальное, внутримышечное с компартмент-синдромом) или кровотечение, сопровождающееся снижением содержания гемоглобина по крайней мере на 20 г/л или требующее переливания ≥2 единиц эритроцитной массы. Значительно большие расхождения отмечались в определениях малого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения. Иногда выделяют незначительное кровотечение [20].
Кровотечения при лечении антикоагулянтами могут быть связаны с сопутствующей патологией, в частности злокачественными опухолями. Например, показано, что некоторые формы генитоуретрального, колоректального рака и рака желудка могут проявляться кровотечениями на фоне приема антикоагулянтов [21–23]. Таким образом, лечение этими препаратами может способствовать раннему выявлению злокачественных опухолей.
Кровотечение на фоне приема ингибиторов Ха фактора не является абсолютным показанием для их отмены. При легком кровотечении можно отсрочить или пропустить прием препарата в сочетании с местным гемостазом и коррекцией модифицируемых факторов риска. По рекомендациям Американской коллегии кардиологов, продолжение антикоагулянтной терапии возможно, если кровотечение небольшое и не требует госпитализации или хирургического вмешательства [20]. Одновременно необходимо оценить адекватность дозы антикоагулянта и отсутствие состояний, повышающих риск кровотечений (например, поражения печени или тромбоцитопении).
Прекратить антикоагулянтную терапию после кровотечения можно, если балл по шкале CHA2DS2-VASc составляет ≤1 у мужчины или ≤2 у женщины или она была назначена для профилактики ВТЭО после оперативных вмешательства, после остро возникших кардиомиопатий, часто сопровождающихся возникновением тромбов в полости сердца, или лечения впервые выявленного спровоцированного тромбоза глубоких вен (ТГВ) более 3 месяцев назад [20]. При высокой угрозе ВТЭО возобновление антикоагулянтной терапии может быть отсрочено при наличии высокого риска повторного кровотечения, после кровотечения в жизненно важном органе, при планировании инвазивного вмешательства или нежелании пациента.
Анализ post hoc исследования PASS показал, что у большинства пациентов с острым нарушением моз го вого кровообращения врачи продолжают антикоагулянтную терапию при отсутствии тяжелого неврологического дефицита. Связь между прекращения терапии и повышением риска развития ВТЭО не была подтверждена при многофакторном анализе у пациентов, перенесших инсульт, как и не была обнаружена связь между продолжением антикоагулянтной терапии и повышением риска крупного кровотечения. Следует учитывать, что пациенты, у которых была прекращена терапия, имели более высокую медиану балла по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) (13 против 4; p 15) и 13% из 165 больных с менее тяжелым инсультом [25]. В настоящее время проводится несколько рандомизированных контролируемых исследований (TIMING, OPTIMAS, START) с целью установления оптимального срока возобновления антикоагуляции после инсульта (от 48 ч до 14 дней) [26].
После купирования симптомов внутричерепного кровоизлияния и модификации факторов риска терапию ингибиторами Ха фактора рекомендуется возобновить через 4-8 недель. При этом необходимо взвесить факторы риска как ишемического инсульта, так и повторного геморрагического инсульта (табл. 2) [27].
| Немодифицируемые факторы риска | Модифицируемые факторы риска | |
|---|---|---|
| Факторы риска повторного внутримозгового кровоизлияния | Внутримозговое кровоизлияние в анамнезе, большое кровоизлияние, лакунарный инфаркт, лейкоареоз, азиатская популяция, артериовенозная мальформация, церебральная амилоидная ангиопатия, внутримозговая аневризма, внутримозговые микрокровоизлияния | Употребление алкоголя, табака, анемия, болезни печени, высокий риск падения |
| Факторы риска внутримозгового кровоизлияния и тромбоэмболий | Пожилой возраст, коагулопатия, ишемический инсульт в анамнезе, онкологическое заболевание | Артериальная гипертония, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, лабильное МНО |
| Факторы риска тромбоэмболии | ФП, хроническая сердечная недостаточность, болезни сосудов, механический клапан сердца, тромбоэмболии в анамнезе, женский пол, недавнее хирургическое вмешательство | Снижение способности к передвижению |
Хотя лечение гепарином или ингибиторами Ха фактора, вероятно, может быть безопасно возобновлено уже через 7 дней после острого события, следует с осторожностью рассматривать возобновление антикоагулянтной терапии ранее двух недель [28]. Наблюдательное исследование показало, что раннее возобновление терапии ингибиторами Ха фактора в течение менее 2 недель после внутричерепного кровоизлияния не приводит к улучшению совокупного исхода, особенно из-за повышенного риска серьезных кровотечений. Некоторые исследователи предлагают избегать применения ингибиторов Ха фактора в первые 2 недели после паренхиматозного внутричерепного кровоизлияния, развившегося на фоне лечения этими препаратами, если причина не была найдена и устранена, или у пациентов с небольшим кровоизлиянием и высоким риском тромбоэмболических осложнений [29].
В целом, сроки повторного назначения оральных антикоагулянтов зависят от индивидуального риска ишемического инсульта и вероятности рецидива внутричерепного кровоизлияния. Разные авторы рекомендуют возобновлять терапию прямыми оральными антикоагулянтами от 4 до 9 недель после внутричерепного кровоизлияния с учетом индивидуальной оценки риска повторных геморрагических осложнений и инсульта. При кровоизлиянии не в стволовые структуры головного мозга, при выявлении 5 и более зон амилоидной ангиопатии в головном мозге или микрокровоизлияния альтернативой может быть окклюзия ушка левого предсердия [30,31]
В последних рекомендациях Европейского общества кардиологов по ведению пациентов с ФП указано, что антикоагулянтную терапию следует возобновить после ишемического инсульта при отсутствии противопоказаний, но не ранее чем через 48 ч. Решение о возобновлении терапии должно приниматься междисциплинарной врачебной комиссией в среднем в первые 2 недели, так как при более позднем возобновлении антикоагуляции было отмечено увеличение риска ишемического ин сульта. Одновременно постулируется, что риск кровотечений не может препятствовать назначению ингибиторов Ха фактора при отсутствии противопоказаний [34].
Возможности мониторинга эффективности и безопасности антикоагулянтной терапии
Развитие малых кровотечений при приеме ингибиторов Ха факторов требует как обучения пациента, так и переоценки факторов риска. Хроническая потеря небольших объемов крови (клинически незначимые кровотечения) в течение длительного времени может привести к развитию анемии. В настоящее время нет конкретных данных о связи анемии и терапии ингибиторами Ха фактора. Однако опубликовано сообщение о развитии анемии как негеморрагического осложнения терапии ривароксабаном и ее разрешении после перехода на апиксабан [35].
Контроль за безопасностью ингибиторов Ха фактора может осуществляться клинически, инструментально и лабораторно. При каждом визите пациента необходимо повторно оценивать факторы риска геморрагических осложнений и их наличие. Пациентов следует информировать о том, что они должны немедленно обратиться к врачу при появлении признаков кровотечения. Инструментальные методы диагностики применяют только при подозрении на кровотечение, например, компьютерную или магнитно-резонансную томографию следует провести, если предполагаются острое нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, а гастроскопию или колоноскопию – пациентам с признаками желудочно-кишечного кровотечения. Применение таких методов в качестве скрининговых малоэффективно и нерационально.
Рутинные лабораторные методы диагностики имеют значение для оценки возможности назначения инги биторов Ха фактора и выбора дозы, а также могут указывать на наличие кровотечения, например, железодефицитная анемия. Все препараты этой группы нельзя назначать при снижении расчетной скорости клубочковой фильтрации 120 кг эксперты Международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH) в 2016 г. не рекомендовали использование прямых оральных антикоагулянтов с учетом ограниченных клинических, фармакокинетических и фармакодинамических данных, свидетельствующих о зависимости их эффекта от массы тела и ИМТ. Если апиксабан или ривароксабан назначают пациентам с морбидным ожирением, целесообразно мониторировать максимальный и минимальный уровни анти-Ха активности [38].
Определение концентрация Ха фактора, откалиброванной по гепарину, может использоваться для косвенной оценки присутствия прямых ингибиторов этого фактора в плазме из-за ограниченных диапазона линейности и количественной точности. Однако учитывая различия хромогенных субстратов, результаты калибровки лекарственных препаратов по гепарину следует использовать с осторожностью [39]. В табл. 3 выделены показания к определению концентрации ингибитора Ха фактора [25].
| Неотложное апределение концентрации антикоагулянтов |
| Перед хирургическим вмешательством, если пациент принимал препарат в предыдущие 24 ч (или более при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин) Продолжающееся кровотечение Развитие тромбозов при приеме препарата Развитие острой почечной недостаточности |
| Измерение концентрации ингибитора Ха фактора может иметь смысл |
| Спонтанное или травматическое кровотечение Оценка эффективности препарата у пациента со “свежим» тромбозом на фоне приема антикоагулянта Подозрение на передозировку Прием взаимодействующего препарата Необходимость в проведении нейроаксиальной анестезии (в случае экстренного вмешательства) Нарушение функции почек Переход с одного антикоагулянта на другой Оценка приверженности к лечению Избыточная масса тела Для исключения потенциального накопления препарата Для исключения потенциального накопления препарата у пациентов старческого возраста |
Жидкостная хроматография/тандемная масс-спектрометрия является золотым стандартом для измерения уровней ингибиторов Ха фактора в плазме, хотя они варьируются в широких пределах у отдельных пациентов. Хромогенный анализ на анти-Xa активность линейно коррелирует с уровнями ингибиторов Ха фактора в плазме и является более быстрым и дешевым методом. Однако оба метода не имеют широкого распространения.
При post hoc анализе клинических исследований 3 фазы была отмечена высокая межиндивидуальная вариабельность концентраций всех ингибиторов Ха фактора в крови, которая оказалась еще выше в реальной клинической практике [40]. В ряде исследований выявлена взаимосвязь между низкими концентрациями препаратов в плазме крови и риском ВТЭО, а также между высокой пиковой концентрацией и частотой кровотечений [41]. Однако однозначно определить пороговые концентрации антикоагулянтов сложно.
Различные тест-системы на настоящий момент не имеют международной стандартизации. Тем не менее в исследовании анти-Ха активности у пациентов с ТГВ, получавших эндоксабан, не были получены значимые различия между тремя разными методиками [42]. При определения анти-Ха активности ривароксабана не должен использоваться антитромбин, так как он повышает частоту ложноположительных результатов [43].
В настоящее время масс-спектрометрия и анти-Xa хромогенный анализ являются единственными тестами, позволяющими измерить концентрации ингибиторов Ха фактора. Высокая стоимость оборудования и реактивов и необходимость специальной подготовки кадров препятствуют определению данных показателей в экстренных ситуациях. Чтобы устранить эти ограничения, был разработан анализ на основе микрофлюидных методов, позволяющий обнаружить присутствие FXa-I в образцах крови [44]. Но данный метод пока не прошел клиническую апробацию.
Заключение
Эффективность и безопасность ингибиторов Ха фактора в профилактике инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП установлены в крупных клинических исследованиях 3 фазы и подтверждены в исследованиях, проводившихся в обычной клинической практике. Тем не менее, при их применении существует возможность как недостаточной эффективности, так и развития кровотечений, что требует совершенствования методов контроля терапии ингибиторами Ха фактора для повышения безопасности терапии. Одним из перспективных методов является измерение остаточной анти-Ха активности, которую определяют при лечении низкомолекулярными гепаринами, в то время как возможность применения этого показателя при лечении ривароксабаном и апиксабаном пока изучается. Определение анти-Ха активности при калибровке относительно используемого препарата необходимо внедрять как при плановом ведении пациентов, так и в экстренных ситуациях. Накопление результатов по данному вопросу в дальнейшем позволит повысить безопасность и эффективность использования этой группы препаратов.