Ингибиторы гмг коа редуктазы что это

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Ловастатин является липофильным трициклическим лактоновым соединением, которое приобретает биологическую активность в результате частичного гидролиза в печени. Липофильные свойства ловастатина имеют важное значение и обеспечивают селективное воздействие на синтез ХС в этом органе. Максимальная концентрация в крови создается через 2-4 ч после приема ловастатина, его полупериод выведения составляет около 3 ч. Препарат выводится из организма преимущественно с желчью.

Фармакодинамический эффект ловастатина не ограничивается его влиянием на показатели липидограммы. Он вызывает активацию фибринолитической системы крови, угнетая активность одного из ингибиторов плазминогена. В экспериментах на животных и в опытах на культуре клеток аорты человека показано, что ловастатин подавляет пролиферацию клеток интимы в ответ на повреждение эндотелия различными агентами.

Рис. 4. Влияние ловастатина в дозе 20 мг в день на липидный профиль

Лопастатин назначают один раз в день, во время ужина, что обеспечивает угнетение синтеза ХС в ночное время, когда этот процесс является наиболее активным. Обычно вначале ловастатин назначают в дозе 20 мг. В последующем суточная доза препарата может быть снижена до 10 мг или поэтапно увеличена до 80 мг в день. Зависимость холестеринпонижающего эффекта ловастатина (как и других статинов) от дозы описывается логарифмической кривой, в связи с чем резкое увеличение дозы сопровождается относительно небольшим усилением эффекта. Поэтому применение высоких доз обычно бывает неоправданным. Гиполипидсмический эффект ловастатина развивается в течение первой недели лечения, достигает максимума через 3-4 нед. и далее сохраняется неизменным.

Наряду с ловастатином (Ровакором, Мевакором, Медостатином) группа ингибиторов ТМГ-КоА-редуктазы представлена и другими препаратами (табл. 10).

Таблица 10. Наименования и дозировки статинов

Флувастатин в отличие от вышеперечисленных препаратов не является производным грибковых метаболитов. Его получают синтетическим путем. Основу молекулы флувастатина составляет индольное кольцо. Биоусвояемость флувастатина не зависит от приема пищи. Флувастатин оказывает выраженный холестеринпонижающий эффект, который, однако, несколько уступает эффекту других статинов.

Синтетический препарат церивастатин мало изучен и не получил широкого клинического применения.

Новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин получают, как и более известные препараты данного ряда ловастатин, симвастатин и правастатин, из грибковых метаболитов. Он оказывает несколько более выраженное влияние на уровень липидов плазмы крови, чем другие статины.

Таким образом, группа статинов представлена рядом препаратов, которые получают как из продуктов жизнедеятельности грибковой флоры, так и синтетическим путем. Одни препараты этой группы являются пролекарствами, а другие представлены активными фармакологическими соединениями. Несмотря на некоторые различия, гиполипидемический эффект всех статинов в рекомендуемых дозирoвках выражен приблизительно в одинаковой степени. Антиатерогенный эффект статинов доказан с помощью исследований с коронароангиографическим контролем. Способность статинов предупреждать развитие ИБС, снижать риск ее осложнений и повышать выживаемость больных убедительно продемонстрирована в исследованиях, проведенных на высоком научном уровне. Наибольшую ценность представляют препараты, эффективность и безопасность которых подтверждены многолетней клинической практикой.

Секвестранты желчных кислот

СЖК не всасываются в кишечнике и поэтому не вызывают системных токсических эффектов. Это позволяет назначать их молодым пациентам, детям и беременным женщинам. В связи с абсорбцией желчных кислот и пищеварительных ферментов СЖК могут вызывать такие побочные эффекты, как запор, метеоризм, тяжесть в эпигастральной области. Желудочно-кишечный дискомфорт является основным фактором, ограничивающим прием СЖК в высоких дозах.

СЖК уменьшают абсорбцию дигоксина, непрямых антикоагулянтов, тиазидных диуретиков, бета-блокаторов и многих других препаратов, в частности, ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы (ловастатина, симвастатина и других). Поэтому данные препараты назначают за 1 ч до приема или через 4 ч после приема СЖК. При терапии СЖК уменьшается абсорбция жирорастворимых витаминов: А, Д, Е, К, однако необходимость в их дополнительном приеме обычно не возникает.

Никотиновая кислота (НК)

Как и секвестранты желчных кислот, НК является традиционным гиполипидемическим препаратом и применяется около 35 лет. Их объединяет и высокая частота побочных эффектов. НК относится к витаминам группы В. Гиполипидемический эффект НК проявляется в дозах, значительно превышающих потребность в ней как в витамине. Близкий к НК никотинамид гиполипидемическим эффектом не обладает. Механизм действия НК заключается в угнетении синтеза в печени ЛПОНП, а также в уменьшении высвобождения из адипоцитов свободных жирных кислот, из которых синтезируются ЛПОНП. В результате вторично происходит уменьшение образования ЛПНП. Наиболее выраженное влияние НК оказывает на содержание ТГ, которое уменьшается на 20-50%. Снижение уровня ХС оказывается не столь значительным (10-25%).

Следует учитывать, что прием НК может потенцировать эффект гипотензивных препаратов и привести у больных с артериальной гипертензией к внезапному резкому снижению АД. НК нередко вызывает такие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, метеоризм, диарея. К сожалению, НК не свободна и от ряда серьезных токсических эффектов. Ее прием может привести к обострению язвенной болезни, повышению уровня мочевой кислоты и обострению подагры, к гипергликемии и токсическому поражению печени. Поэтому НК противопоказана больным с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, пациентам с подагрой или бессимптомной выраженной гиперурикемией, заболеваниями печени.

Помимо обычной кристаллической НК известны и ее препараты пролонгированного действия, например эндурацин. Их преимуществами являются легкость дозирования и меньшая выраженность побочных эффектов, связанных с вазодилатирующими свойствами НК. Однако безопасность пролонгированных форм НК при длительном приеме изучена недостаточно. Считается, что они более часто вызывают поражения печени, чем кристаллическая НК. Поэтому ретардные формы НК не разрешены к применению в США.

Таким образом, НК является эффективным гиполипидемическим препаратом, широкому применению которого препятствуют высокая частота симптоматических побочных эффектов, риск возникновения органотоксических эффектов (в особенности гепатотоксичность) и необходимость тщательного лабораторного контроля уровня трансаминаз.

Производные фиброевой кислоты

Таблица 11. Наименования и дозировки фибратов

Помимо влияния на уровень ЛП, фибраты изменяют их качественный состав. Показано, что гемфиброзил и безафибрат снижают концентрацию «мелких плотных» ЛПНП, уменьшая тем самым атерогенность этого класса ЛП. Однако клиническое значение этого эффекта не выяснено. Кроме того, при терапии фибратами имеет место усиление антикоагулянтной и фибринолитической активности, в частности, снижение уровня циркулирующего фибриногена, а также аггрегационной способности тромбоцитов. Значение этих потенциально благоприятных эффектов также не установлено.

Фибраты являются препаратами выбора у больных с редко встречающейся ГЛП III типа, а также с ГЛП IV типа с высоким уровнем ТТ. При ГЛП IIа и IIв типов их рассматривают в качестве резервной группы препаратов. Фибраты обычно хорошо переносятся. Наиболее существенным побочным эффектом клофибрата является повышение литогенности желчи и увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью, в связи с чем его практически перестали применять. Повышение риска желчнокаменной болезни при терапии гемфиброзилом, безафибратом, ципрофибратом и фенофибратом не доказано, но такую возможность исключить нельзя. В редких случаях фибраты вызывают миопатию, особенно при сочетании со статинами. Может иметь место и потенцирование эффекта непрямых антикоагулянтов, в связи с чем их дозировки рекомендуется уменьшать вдвое. Из симптоматических побочных эффектов заслуживают упоминания возникающие у 5-10% больных тошнота, анорексия, чувство тяжести в эпигастральной области.

Таким образом, в настоящее время нет данных, которые позволили бы утверждать, что длительная терапия фибратами приводит к увеличению выживаемости больных ИБС (за исключением селективной группы больных) или пациентов из группы повышенного риска ее развития.

Пробукол

Эффективность пробукола в основном изучена на экспериментальных моделях атеросклероза. В частности, показано, что у кроликов линии Ватанабе, которые являются моделью семейной гиперхолестеринемии в связи с отсутствием В/Е рецепторов, пробукол вызывает обратное развитие атеросклеротических бляшек. Эффективность пробукола у человека не доказана, в частности, не продемонстрированы его антиоксидантные свойства. Влияние длительной терапии этим препаратом на заболеваемость ИБС и частоту ее осложнений не изучалось.

Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возникают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Пробукол вызывает увеличение продолжительности интервала QT, что может привести к возникновению тяжелых желудочковых нарушений ритма.

Поэтому больным, принимающим данный препарат, требуется тщательный контроль ЭКГ. Препарат следует принимать натощак, поскольку он является липофильным и жирная пища повышает его абсорбцию. Пробукол назначают по 500 мг 2 раза в день.

Комбинированная медикаментозная терапия ГЛП

Таблица 12. Комбинации гиполипидемических препаратов

Источник

Ингибиторы гмг коа редуктазы что это

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (статины) обратимо ингибируют активность редуктазы 3- гидрокси- 3- метилглутарил коэнзима А — ключевого фермента биосинтеза холестерина (ХС). Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови, так как возрастает их эндоцитоз и катаболизм. Препараты этой группы уменьшают также абсорбцию пищевого холестерина. Кроме того, ингибируется синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени повышается содержание в плазме ЛПВП. Гиполипидемическое действие веществ проявляется быстро и выражено весьма существенно. Еще больший эффект наблюдается при сочетании этих препаратов с холестирамином. Классификация ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА основана как на различиях статинов в химической структуре (ЛС, полученные путем ферментации грибов, и синтетические статины), так и по времени начала использования в клинической практике (статины I—IV поколения).

К статинам, полученным путем ферментации грибов («естественные статины»), относят ловастатин, симвастатин (полусинтетический статин) и правастатин. Синтетическими статинами являются флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин. Ловастатин и симвастатин в своей структуре имеют закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется, в связи с чем эти статины считаются пролекарствами. Правастатин, флувастатин, аторвастатин и розувастатин поступают в организм в активной форме. Лактоновое кольцо у синтетических статинов открыто, в нем метильный радикал замещен либо атомом водорода (правастатин), либо натриевой (флувастатин) или кальциевой (аторвастатин и розувастатин) солью.

Механизм действия

Механизм действия и фармакокинетика статинов связаны с тем, что лактоновое кольцо по своей структуре схож с частью фермента редуктазы ГМГ-КоА. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора кофермента (коэнзима) А, к которой прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточной субстанции в синтезе молекулы холестерина (ХС). Ингибирование активности редуктазы ГМГ-КоА приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС и происходит компенсаторное повышение активности рецепторов липопротеидов низкой плотности и соответственно ускорение катаболизма ХС ЛПНП. Действие статинов на уровень ХС ЛПНП зависит от дозы, но эта связь носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6%(«правило шести»). Эффективность разных статинов в отношении снижения уровня ХС ЛПНП различна. Влияние статинов на уровни триглицеридов (ТГ) и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) зависит от их исходных значений и не зависит от дозы. При выраженной гипертриглицеридемии (уровень ТГ более 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой. Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА не оказывают влияние на уровень фибриногена и липопротеида-а (ЛП-а), являющимися дополнительными факторами риска развития атеросклероза. Кроме того, статины обладают и плейотропными (нелипидными) эффектами: противовоспалительное действие, улучшение функции эндотелия, антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства. При приеме статинов наблюдается:

Таким образом, противоатеросклеротический эффект статинов связан не только с их гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды (улучшение реологических свойств крови). Последнее приводит к улучшению функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса (статины снижают активность медиаторов воспаления в атеросклеротической бляшке, уровень С- реактивного белка на 30—49%), повышению стабильности атеросклеротической бляшки и, возможно, некоторому регрессу ее, к уменьшению вероятности тромбообразования. В основе этих изменений, по экспериментальным данным, участвуют многие процессы: угнетение миграции и пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и уменьшение накопления в них холестерина, снижение продукции макрофагами металлопротеиназ, повышение образования в эндотелии NO-синтазы, угнетение продукции эндотелина-1, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и т.д. При приеме статинов наблюдается также уменьшение числа цитотоксичных Т-лимфоцитов и пролиферации более зрелых периферических моноцитов.

Фармакокинетика

Абсорбция статинов в желудочно-кишечном тракте варьирует от 31% у ловастатина до 99% у аторвастатина. Основное место фармакологического действия всех статинов — печень, где они подвергаются эффекту «первого прохождения». Степень экстракции в печени варьирует от 46% у правастатина до 90% у розувастатина. Большую роль в гиполипидемическом эффекте статинов и их переносимости играет степень селективности действия в печени; для флувастатина она составляет более 90%, и лишь 6% активного вещества присутствует в периферических тканях. У других статинов количество активного вещества в периферической циркуляции больше: у правастатина —53%, у аторвастатина — 30%. Все ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА очень интенсивно (более 95%) связываются с белками плазмы, за исключением правастатина (48%).

Место в терапии

В терапии и кардиологии основным показанием к назначению статинов является лечение нарушений липидного обмена, в частности у больных с наследственными и вторичными дислипидемиями – первичная гиперхолестеринемия IIа и IIб типа по классификации Фредриксона, рефрактерная к диетотерапии по крайней мере в течение 3 мес. Абсолютное показание к применению статинов — семейная (наследственная) гетерозиготная гиперхолестеринемия IIа типа, при которой уровень общего ХС превышает 10 ммоль/л за счет дисфункции или дефекта ЛПНП рецепторов гепатоцитов. В клинической практике показания к назначению статинов определяются не столько концентрацией липидов в крови, сколько наличием клинически значимых проявлений атеросклероза и/или наличием факторов риска развития ишемической болезни сердца (ИБС).

Переносимость и побочные эффекты

Побочные эффекты при лечении статинами встречаются относительно редко и связаны, главным образом, с превышением верхней границы нормы активности сывороточных ферментов более чем в 3 раза в 0,2—2,3% случаев, в зависимости от применяемой дозы ЛС (10—80 мг/сут). Десятикратное превышение верхней границы нормы активности креатининфосфокиназы (КФК) на фоне терапии ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА встречается крайне редко (менее чем в 0,1% случаев), что может сопровождаться мышечными болями. Реже встречаются такие тяжелые побочные эффекты, как миопатии и рабдомиолиз. Особую осторожность необходимо соблюдать, если у больного на фоне лечения статинами возникает острая инфекция, при которой необходим прием антибиотиков, тяжелая травма, производится большая полостная операция, имеются эндокринные или электролитные нарушения. Кроме того, могут отмечаться диспепсические расстройства, головная боль, кожная сыпь, диарея, тошнота, неприятные ощущения в печени, запоры, бессонница. Как правило, эти явления временные и исчезают после первых 2—3 нед лечения или снижения дозы.

Противопоказания и предостережения

Противопоказаниями к назначению статинов являются активные заболевания печени в анамнезе с гиперферментемией, выраженные метаболические заболевания (неконтролируемый сахарный диабет и клинически выраженный гипотиреоз). Статины противопоказаны при заболеваниях печени в активной фазе, гиперферментемии любой этиологии, когда активность аспартатаминотрансферазы(АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ) более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА противопоказаны детям, беременным и кормящим женщинам, а также лицам с повышенной чувствительностью (аллергией) к ингибиторам редуктазы ГМГ-КоА. Статины не назначают женщинам репродуктивного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции.

При назначении статинов необходимо исходно контролировать показатели крови с целью определения уровня липидов, АсАТ, АлАТ, (КФК). После 4—6- недельного курса лечения следует оценить переносимость и безопасность терапии (повторный анализ крови для определения уровня липидов, АсАТ, АлАТ). При подборе дозы следует ориентироваться в первую очередь на переносимость и безопасность лечения, во вторую очередь — на достижение целевых уровней липидов. В случае если активность аминотрансфераз печени более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, необходимо повторить анализ крови по крайней мере еще раз. Кроме того, необходимо исключить другие причины гиперферментемии: прием алкоголя или сока грейпфрута накануне, восходящий холангит, холелитиаз, вирусный гепатит, переливание крови. Причиной повышения активности КФК может служить интенсивная физическая нагрузка накануне или внутримышечные инъекции.

Механизм действия

Механизм действия и фармакокинетика статинов связаны с тем, что лактоновое кольцо по своей структуре схож с частью фермента редуктазы ГМГ-КоА. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора кофермента (коэнзима) А, к которой прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат, промежуточной субстанции в синтезе молекулы холестерина (ХС). Ингибирование активности редуктазы ГМГ-КоА приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС и происходит компенсаторное повышение активности рецепторов липопротеидов низкой плотности и соответственно ускорение катаболизма ХС ЛПНП. Действие статинов на уровень ХС ЛПНП зависит от дозы, но эта связь носит не линейный, а экспоненциальный характер. Каждое удвоение дозы статина приводит к дополнительному снижению уровня ХС ЛПНП на 6%(«правило шести»). Эффективность разных статинов в отношении снижения уровня ХС ЛПНП различна. Влияние статинов на уровни триглицеридов (ТГ) и ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) зависит от их исходных значений и не зависит от дозы. При выраженной гипертриглицеридемии (уровень ТГ более 10 ммоль/л) лечение статинами оправдано только в комбинации с фибратами или никотиновой кислотой. Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА не оказывают влияние на уровень фибриногена и липопротеида-а (ЛП-а), являющимися дополнительными факторами риска развития атеросклероза. Кроме того, статины обладают и плейотропными (нелипидными) эффектами: противовоспалительное действие, улучшение функции эндотелия, антиоксидантные и иммуномодулирующие свойства. При приеме статинов наблюдается:

Таким образом, противоатеросклеротический эффект статинов связан не только с их гиполипидемическим действием, но и с непосредственным влиянием на сосуды (улучшение реологических свойств крови). Последнее приводит к улучшению функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса (статины снижают активность медиаторов воспаления в атеросклеротической бляшке, уровень С- реактивного белка на 30—49%), повышению стабильности атеросклеротической бляшки и, возможно, некоторому регрессу ее, к уменьшению вероятности тромбообразования. В основе этих изменений, по экспериментальным данным, участвуют многие процессы: угнетение миграции и пролиферации миоцитов артерий, угнетение роста моноцитов/макрофагов и уменьшение накопления в них холестерина, снижение продукции макрофагами металлопротеиназ, повышение образования в эндотелии NO-синтазы, угнетение продукции эндотелина-1, снижение адгезии и агрегации тромбоцитов и т.д. При приеме статинов наблюдается также уменьшение числа цитотоксичных Т-лимфоцитов и пролиферации более зрелых периферических моноцитов.

Источник

• ← Ингибиторы вич протеазы что это
• Ингибиторы желчных кислот что это →