Инсулин биосимиляр что значит
Биосимиляры: новая группа лекарственных средств и проблема идентичности
Роза Ягудина о том, почему так называемые аналоги биотехнологических препаратов нельзя считать дженериками
В ближайшие несколько лет истекает срок патентной защиты сразу для множества биотехнологических препаратов, которые используются в лечении сложнейших онкологических, эндокринологических и других заболеваний. Так, до 2015 года истекает срок патентной защиты у более чем 30 оригинальных биотехнологических лекарственных средств, объем мирового рынка которых составляет около 50 миллиардов долларов США. После окончания патентной защиты на рынке в большом количестве появляются аналоги биотехнологических препаратов. Уже сегодня в медицинской практике используется большое количество аналогов препаратов, которые лишились патентной защиты, например, аналогов интерферона. Однако исследования ученых показывают, что в случае с биотехнологическими препаратами говорить об «аналогах» можно только условно. На самом деле произвести препарат, на 100% идентичный биотехнологическому оригинальному препарату, очень сложно, а зачастую и невозможно. Являются ли в такой ситуации так называемые аналоги оригинальных биотехнологических препаратов (биосимиляры) безопасными для пациентов? Можно ли проводить синонимическую замену оригинального биотехнологического препарата на его аналог без риска для больного? Этим и другим вопросам, связанным с аналогами биотехнологических препаратов, посвящена наша статья.
Сегодня зарегистрировано более 200 биотехнологических лекарственных средств, тысячи новых препаратов изучаются в клинических исследованиях и около 300 из них находятся на завершающих стадиях исследований. Около половины всех разрабатываемых в мире препаратов — это биотехнологические лекарственные средства.
Биотехнологические препараты перевернули представления человечества о возможностях медицины, поскольку они открыли пути лечения заболеваний, еще недавно считавшихся полностью неизлечимыми. Пациенты с такими страшными диагнозами, как онкологические заболевания, диабет, рассеянный склероз, хроническая болезнь почек в стадии почечной недостаточности и другие, получили возможность полностью излечиться или существенно повысить качество жизни и увеличить ее продолжительность.
Первые поколения биотехнологических препаратов представляли собой продукты животного или растительного происхождения, например, бычий инсулин, стрептокиназа и другие. Затем появились продукты человеческого происхождения — гормон роста, антигемофильный фактор VIII. Первым биотехнологическим лекарственным средством стал рекомбинантный человеческий инсулин, выпущенным на фармацевтический рынок в 1982 году.
Сегодня под биотехнологическими лекарственными средствами в зарубежной практике (например, согласно документам Европейского медицинского агентства, EMA – European Medicines Agency) подразумеваются иммунобиологические лекарственные средства, произведенные с помощью генной инженерии. В частности, при их производстве применяется технология рекомбинантной ДНК, метод контролируемой экспрессии генов и другие. Подавляющее большинство применяемых сегодня биотехнологических препаратов представляют собой рекомбинантные белки, полученные методом генной инженерии.
В российском законодательстве отсутствует определение биотехнологического лекарственного средства. Однако дано определение иммунобиологических лекарственных препаратов, под которыми подразумеваются лекарственные препараты биологического происхождения, предназначенные для иммунологической диагностики, профилактики и лечения заболеваний.
Что такое биосимиляры?
Прежде чем дать определение этому новому термину, необходимо разобраться с тем, почему вообще возникла необходимость в нем, ведь для обозначения аналога оригинального лекарственного средства уже используется термин «дженерик», а в российском законодательстве — термин «воспроизведенное лекарственное средство».
Согласно российскому законодательству, воспроизведенное лекарственное средство — это лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства (ФЗ № 61 от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств»). При этом в российском законодательстве под оригинальным лекарственным средством подразумевается лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов (ФЗ № 61 от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств»).
В зарубежной практике, в частности в Евросоюзе и США, считается, что дженерик как препарат, химически идентичный оригинальному, может быть произведен только для химических препаратов. А для биотехнологических препаратов произвести из живых организмов полностью идентичный аналог затруднительно. Можно произвести только похожий препарат — биосимиляр. Или, в другой терминологии, — биоаналог, биоаналогичный препарат, биоподобный препарат, follow-on protein products («препарат, подобный белковым лекарственным средствам»).
Определение биосимиляра дается в директиве Евросоюза 2003 года. Согласно ей, биосимиляр — это биотехнологическое лекарственное средство, схожее с произведенным впервые оригинальным лекарственным средством и представленное на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального препарата.
В российском законодательстве понятие биосимиляра отсутствует, и подобные препараты регистрируются, согласно процедуре, аналогичной процедуре регистрации дженериков (воспроизведенных лекарственных средств). Однако за рубежом процесс регистрации биосимиляров в корне отличается от регистрации дженериков. Например, в Европе, чтобы вывести на рынок биосимиляр, необходимо провести клинические испытания, которые по объему и тщательности сопоставимы с испытаниями оригинального препарата.
Биосимиляры и дженерики: в чем разница?
Почему зарубежные ученые пришли к выводу о том, что биосимиляры нельзя считать дженериками? Ключевое различие между ними кроется в их химической структуре.
Дженерики, которые являются аналогами синтетических препаратов, имеют сравнительно простую структуру молекулы действующего вещества. С помощью методов современного химического анализа идентичность молекулы дженерика молекуле оригинального препарата может быть проверена на 100%. Именно поэтому для регистрации аналогов химических препаратов достаточно доказать идентичность действующего вещества и провести фармакокинетические исследования.
Биотехнологические препараты, напротив, имеют очень сложную структуру молекулы действующего вещества. Чаще всего это протеин, который имеет молекулярную массу в сотни и даже тысячи раз большую, чем вещества, получаемые методом химического синтеза. Причем на сегодняшний день практически не существует таких аналитических методик, которые позволяли бы оценить все биологические и клинические свойства белков в биосимилярах и на 100% подтвердить их идентичность веществам, которые использованы в оригинальных препаратах. Молекулы действующего вещества в биотехнологических препаратах имеют сложную пространственную структуру — первичную, вторичную, третичную и даже четвертичную. В одну молекулу может входить до 1300 аминокислот, а также дополнительные молекулы, например, сахара. Полностью оценить различия эффективности и безопасности между оригинальными биотехнологическими препаратами и биосимилярами можно только в ходе клинических испытаний.
Сравнение молекулы синтетического и биотехнологических препаратов
— без модификации клетки-хозяина
— производится в дрожжах, бактериях
Моноклональные антитела (IgG)
— с модификацией клетки-хозяина
(гликозилирование и т.д.)
— производится в клетках млекопитающих
Характеристики молекулы
Химический препарат
Биотехнологический препарат
Размер молекулы
Сложность
Простая молекула, нет аминокислот
Первичная, вторичная, третичная, четвертичная структура: более тысячи аминокислот в первичной структуре полипептидной цепи + дополнительные молекулы (например, сахара), сложная пространственная конфигурация
Стабильность
Часто нестабильный, стабильность зависит от множества условий
Модификации
Много вариантов, различающихся по свойствам, эффективности и безопасности
Производство
Предсказуемый химический синтез
Контроль качества
Характеризация продукта
Очень сложна, так как это смесь близкородственных молекул
Создание идентичного препарата
Затруднительно в связи со сложностью строения молекулы и сложностью процесса производства
Не все биосимиляры одинаковы
Производство биотехнологического лекарственного средства — очень сложный процесс, который длится обычно более 10 лет. В создании нового биотехнологического препарата участвуют сотни специалистов, а стоимость его производства достигает миллиарда долларов.
Процесс производства биотехнологического препарата очень сложен. Для создания белка, который будет использован в качестве действующего вещества в биотехнологическом препарате, используется уникальная линия живых клеток. Процесс производства включает более 5000 критических этапов, а для контроля качества препарата используется более 2000 тестов. При производстве биосимиляра точно воспроизвести всю сложнейшую технологию производства действующего вещества, мягко говоря, очень сложно.
Процесс производства уникален, и отличия на каждом этапе могут влиять на эффективность и безопасность препарата. В каждом производственном процессе используют свою оригинальную комбинацию растворителей, ферментов, материалов для колонок, буферных растворов. В результате в полученном действующем веществе остаются индивидуальные «отпечатки» примесей. Практически невозможно создать два абсолютно идентичных банка клеток для производства препарата. Также на качество конечного продукта может повлиять любое изменение условий культивирования клеток, методы очистки вещества и другие этапы производства. В итоге на выходе биосимиляр должен быть очень сходным с оригинальным препаратом.
Именно в связи с этими специфическими свойствами биотехнологических лекарственных препаратов в Евросоюзе на сегодняшний день детально проработано законодательство, регламентирующее допуск в сферу медицинского применения биотехнологических препаратов и их воспроизведенных копий — биосимиляров. Не все биосимиляры, которые предоставляются для регистрации в Евросоюзе, проходят этапы экспертизы до конца. Например, EMA в 2007 году отказало в регистрации трем биоаналогам инсулина, произведенным компанией Marvel, также было отказано в регистрации препарата «Интерферон альфа» компании Bio Partners.
К чему может привести изменения структуры действующего вещества в биотехнологических препаратах? Последствия могут быть очень серьезными — от снижения эффективности препарата до возникновения аллергических реакций. Например, в 2008 году было опубликовано исследование рекомбинантных эритропоэтинов, которое выявило, что некоторые биосимиляры этого препарата имели другую фармакокинетику, скорость выведения из организма, биологическую и терапевтическую активность и иммуногенность (Хасабов Н. Н. «Биологические лекарственные средства и их биоаналоги: определение, вопросы качества, идентичности и безопасности. «Вестник Росздравнадзора» №6, 2008 г.).
Европейское медицинское агентство (EMA) разработало жесткие требования к регистрации биосимиляров. В Евросоюзе для получения регистрации биосимиляра необходимо провести практически такой же объем исследований, как и для оригинального препарата. Производитель должен доказать, что эффективность, профиль безопасности и уровень иммуногенности препарата сравнимы с соответствующим оригинальным препаратом. Для этого необходимо провести доклинические исследования, клинические исследования, исследования иммуногенности и др. EMA разработало специальные требования для регистрации препаратов даже по отдельным группам биосимиляров: соматостатины, эритропоэтины, инсулины, гепарины, интерфероны и др. В целях однозначной идентификации жесткие требования применяются и к присвоению названий биосимиляров. Кроме того, эксперты в ЕС считают, что замена оригинального препарата на биосимиляр должна быть обоснована, она не может проводиться автоматически как синонимическая замена. Окончательное решение о применении биосимиляра принимает врач под свою ответственность.
Специальные процедуры экспертизы и допуска биосимиляров в сферу медицинского применения разработаны и в других странах, например в Австралии, Малайзии, Турции, Японии, Израиле, Канаде, Южной Корее и др.
Биосимиляры в России
Несмотря на то что в российском законодательстве нет понятия «биоаналог» или «биосимиляр», существование проблемы идентичности биосимиляров оригинальным препаратам косвенно признается. Всё чаще эта проблема обсуждается на конференциях для специалистов здравоохранения. Кроме того, есть отдельные примеры, показывающие, что российские специалисты признают особую природу биотехнологических лекарственных средств. Например, еще в 2007 году на законодательном уровне было принято решение о том, что ряд лекарственных средств, в том числе и некоторые биотехнологические препараты, составляют исключение из общего правила при размещении государственных заказов и могут закупаться не по международным непатентованным, а по торговым наименованиям. Кроме того, рассматривается вопрос о составлении перечня взаимозаменяемых лекарственных средств, который, конечно же, будет иметь большое значение для рассматриваемой нами группы биотехнологических препаратов.
В настоящее время подготовлено предложение по внесению в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» понятия «биоаналогичного» или «биоподобного» препарата. Термин пока что уточняется. Вероятно, можно ожидать, что, как и во многих других странах, в России будут введены специальные требования для регистрации биосимиляров.
Биотехнологические препараты — это уникальные препараты, которые существенно расширили возможности современной медицины. Сегодня, когда истекает срок действия ряда патентов оригинальных биотехнологических препаратов, неизбежно появятся биоаналоги, биосимиляры. Это позволит увеличить доступность биотехнологических препаратов для населения. Однако важно, чтобы эти сложные современные препараты проходили тщательные испытания, чтобы доказывалась их эффективность и безопасность, прежде чем они будут применены для лечения пациентов. Только в этом случае применение различных биотехнологических лекарственных средств, в том числе и биосимиляров, приведет не к снижению, а к повышению качества жизни пациентов и продлению их жизни.
Уважаемые коллеги, мы только кратко и очень обзорно коснулись такой интересной и сложной темы, как биотехнологические лекарственные средства и биосимиляры. Безусловно, в рамках одной статьи невозможно дать полную картину. Однако, если вам эта тема показалась интересной и полезной, более подробно вы можете ознакомиться с ней, прочитав подготовленную нами специальную монографию «Биотехнологические лекарственные средства и биосимиляры», которая вышла в середине прошлого года*.
*Р.И. Ягудина, М.В. Проценко «Биотехнологические лекарственные средства и биосимиляры». Издательство: «Шико», 2012
Описание
Объем продаж в ценах конечного потребления, в миллионах USD
январь-октябрь 2012*
январь-октябрь 2011
2011
2010
Биопрепараты, полученные из естественных источников (в т. ч. бакпрепараты)
Биопрепараты, полученные методами генной инженерии (рекомбинантные лекарственные средства)
Описание
Объем продаж в натуральном выражении, в миллионах упаковок
январь-октябрь 2012
январь-октябрь 2011
2011
2010
Биопрепараты, полученные из естественных источников (в т. ч. бакпрепараты)
Биопрепараты, полученные методами генной инженерии (рекомбинантные лекарственные средства)
По данным Центра маркетинговых исследований «Фармэксперт».
* Данные за ноябрь-декабрь 2012 г. на момент подготовки статьи отсутствовали.
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Биосимиляры аналогов инсулина: что мы должны о них знать
Особенности синтеза биотехнологических препаратов
Технический прогресс в области биологии и медицины, ускоряющийся с каждым десятилетием, радикально изменил прогноз многих тяжелых заболеваний. Так, в начале прошлого столетия совершенно новые возможности в лечении сахарного диабета (СД) дало открытие инсулина. В 1974 г. был осуществлен полный химический синтез человеческого инсулина [1], а чуть позже появился генно-инженерный человеческий инсулин, который стал первым патентованным препаратом, синтезированным с помощью технологии рекомбинантной ДНК. В 1982 г. он был одобрен для клинического использования [2].
Все современные препараты инсулина относятся к классу лекарственных средств, производимых с помощью биотехнологий. Медицинской биотехнологией называют методы получения лекарств из живых клеток – бактерий, вирусов, дрожжевых грибов, культур клеток различных тканей. В отличие от химического синтеза препаратов процесс создания биоинженерных препаратов гораздо более чувствителен к деталям технологии: требуются тщательный выбор и очистка субстрата, точнейшее соблюдение температурного режима, использование строго определенных концентраций растворов и т.д.
Препараты, синтезируемые химическим путем, имеют сравнительно простую химическую структуру и способ производства. Воспроизведенная копия такого препарата (дженерик) должна содержать активное вещество с той же молекулярной структурой и физико-химическими, фармакокинетическими свойствами, иметь такую же активность, лекарственную форму и путь введения, что и оригинальный препарат. Из-за хорошей воспроизводимости технологии получения химических лекарств доказательства биоэквивалентности достаточно, чтобы считать дженерик идентичным оригинальному препарату, дополнительных клинических испытаний не требуется [3]. Поэтому для дженериков предусмотрена сокращенная процедура регистрации, что приводит к снижению их себестоимости.
Иначе обстоит дело с биотехнологическими препаратами. Воспроизвести точную копию молекулы такого препарата практически невозможно, так как биоинженерные препараты представляют собой белки. Белки имеют высокую молекулярную массу (в 100–1000 раз больше, чем у обычных химических препаратов) и крайне сложную структуру молекулы, включающую первичный, вторичный, третичный и иногда четвертичный уровни. В процессе формирования пространственной структуры, отвечающей за биологические свойства, молекула белка значительно модифицируется за счет внутримолекулярных сшивок, вырезаний частей молекулы, присоединения различных химических групп. Именно поэтому даже очищенный оригинальный препарат неоднороден и представлен целым рядом белковых молекул, незначительно различающихся между собой [4], а малейшие изменения технологии синтеза могут существенно изменить биологические свойства конечного продукта [5].
Кроме того, культуры клеток, в которых происходит биосинтез, высоко изменчивы. Внедрение в клетку нужного фрагмента ДНК каждый раз приводит к получению несколько отличной рекомбинантной ДНК. Однажды созданная линия рекомбинантных клеток уникальна. Эта линия дает начало оригинальному банку клеток, к характеристикам которого приспосабливается весь дальнейший процесс производства препарата [5, 6]. Следовательно, получить точную копию биопрепарата, используя другой банк клеток, принципиально невозможно.
Истечение срока патентной защиты оригинального биопрепарата открывает возможность для создания его версии, или биосимиляра (англ. biological drug – биологический препарат и similar – похожий). Биосимиляр – это воспроизведенное при помощи биотехнологий лекарственное средство, схожее с оригинальным биотехнологическим лекарственным средством и представленное на регистрацию по истечении срока действия патента оригинального лекарственного средства.
Это различие важно понимать, назначая неоригинальные синтетические и биотехнологические препараты.
Биосимиляры – это не дженерики. Та степень сходства, которая существует между оригинальным химическим препаратом и его дженериком, недостижима в области биотехнологических продуктов. Введение отдельного термина для версий биопрепаратов жестко разграничивает группы воспроизводимых препаратов.
Последствия, к которым может привести отличие структуры биосимиляра от структуры соответствующего оригинального препарата, непредсказуемы. Имеются данные о развитии смертельно опасного осложнения после небольшого изменения технологии производства рекомбинантного эритропоэтина [7]. Именно поэтому европейские специалисты отмечают, что сокращенная процедура регистрации, принятая для дженериков, неприемлема для биосимиляров [8, 9].
Впервые термин «биосимиляр» и его определение появились в 2003 г. в директиве Европейского союза, где подчеркивалась важность отличий биосимиляров от дженериков [10]. Впоследствии Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMA) разработало ряд руководств, касающихся биопрепаратов и биосимиляров, которые регулярно пересматриваются и обновляются [11–13]. Данные руководства содержат требования к проведению доклинических и клинических исследований биосимиляров [12], оценке иммуногенности [13] и др. Согласно требованиям EMA биосимиляр прежде всего должен обладать высокой степенью сходства с оригинальным препаратом как по физико-химическим, так и по биологическим свойствам. Рекомендуется ступенчатый подход к сравнению оригинальных препаратов и биосимиляров, включающий доклинические и клинические этапы. При этом объем исследований на каждом следующем этапе зависит от результатов предыдущего [12]. Принципы, заложенные в этих документах, отразились в законодательстве некоторых стран.
Российская законодательная база по биосимилярам в настоящее время находится на стадии разработки. В 2013 г. была опубликована позиция Российской ассоциации эндокринологов в отношении биологических препаратов [14]. Проект федерального закона «О внесении изменений в Федеральный закон № 61 “Об обращении лекарственных средств”», касающийся создания нормативно-правовой базы по регистрации лекарственных препаратов, сначала обсуждался в рамках экспертной сессии, посвященной проблеме биосимиляров (2014) [15], а затем публично. После этого в Федеральном законе № 61 были сделаны соответствующие поправки и изменения. Так, в ст. 4 появились термины «биологический лекарственный препарат», «биоаналоговый лекарственный препарат (биоаналог)», «препарат сравнения», «взаимозаменяемые лекарственные препараты». В ноябре 2014 г. законопроект был принят Госдумой во втором чтении, в декабре подписан Президентом РФ. Предполагается, что большинство норм закона вступят в силу с 2016 г. [16, 17].
Биосимиляры человеческого инсулина и его аналогов: подтверждение соответствия
В настоящее время проблемы создания и оценки эффективности биосимиляров особенно актуальны для аналогов человеческого инсулина.
С начала 2000-х гг. целый ряд компаний начал производство неоригинальных препаратов рекомбинантного человеческого инсулина в странах, где регулирующие правовые нормы в отношении биопрепаратов не были развиты или отсутствовали. Так, в Польше был выведен на рынок Генсулин, в Индии – Инсуген, Восулин, Биосулин N, Биосулин R и Биосулин 30/70 [2].
В России также используются препараты рекомбинантного инсулина человека различных производителей. Сравнительный анализ их фармакокинетических характеристик показал, что разные препараты инсулина с одинаковым международным непатентованным наименованием имеют колоссальные различия по времени начала действия, пику и продолжительности действия, а также составу дополнительных ингредиентов [18], что, несомненно, влияет на эффективность инсулинотерапии.
Именно поэтому для биосимиляров инсулина EMA рекомендует проведение следующего минимума клинических исследований [19]:
В настоящее время биосимиляры аналогов инсулина, в том числе инсулина гларгина, получили доступ на рынок в таких странах, как Китай, Индия, Пакистан, Перу, Таиланд, Мексика и Кения [2, 6]. В большинстве из них версии инсулина зарегистрированы без соблюдения требований к демонстрации идентичности оригинальному препарату Лантус (компания «Санофи») [6].
Так, в Китае эффективность Базалина (препарата, позиционируемого как «отечественный» гларгин) и его биоэквивалентность Лантусу были установлены только на основании результатов эугликемического клэмпа у здоровых добровольцев. В другом исследовании биоэквивалентность воспроизведенного в Китае препарата и оригинального гларгина была установлена на основании показателей тощаковой и постпрандиальной гликемии у пациентов с СД 2 типа при применении инсулина в комбинации с пероральными сахароснижащими препаратами. В 2006 г. производство Базалина начато китайско-корейской корпорацией. В 2009 г. в Колумбии заявка местного производителя на регистрацию Базалина была отклонена в связи с отсутствием иммуногенетических исследований [2].
Гларитус, один из первых биосимиляров гларгина, был зарегистрирован в Индии (компания «Вокхард») в 2009 г. [20]. В настоящее время его иммуногенность и безопасность по сравнению с Лантусом еще оцениваются в рандомизированном открытом исследовании фазы III с участием пациентов с СД 1 типа (NCT01352663). Завершение работы планируется не раньше января 2016 г. [21]. Для демонстрации биоэквивалентности Гларитуса Лантусу проводилось сравнительное исследование фазы I с использованием клэмп-методов (NCT01357603). Исследование завершено в августе 2012 г., однако его результаты пока не опубликованы [22].
Еще одна неоригинальная версия гларгина, которая производится в Индии с 2009 г. компанией «Биокон», – препарат Базалог. В многоцентровом рандомизированном открытом исследовании фазы III с участием 215 пациентов с СД 1 типа было показано, что применение Базалога и Лантуса позволяет достичь сравнимого гликемического контроля. Такое заключение сделано на основании уровня HbA1c, частоты эпизодов гипогликемии, тощаковой и постпрандиальной гликемии. Однако в протоколе исследования не предусматривалось проведения эугликемического клэмпа [23].
Из аналогов инсулина длительного действия потенциальным образцом для создания биосимиляров являются гларгин и детемир. Однако данные о разработке версий последнего пока отсутствуют. При этом имеются сведения о попытках создать версии аналогов инсулина ультракороткого действия, таких как лизпро и аспарт [6].
Вариабельность действия аналогов инсулина и биосимиляров
Известно, что метаболические эффекты, индуцированные одной и той же дозой инсулина, существенно различаются у разных людей (межиндивидуальная вариабельность действия) и даже у одного человека (интраиндивидуальная вариабельность действия). Данные различия могут быть связаны с особенностями скорости абсорбции и метаболизма инсулина (фармакокинетический аспект вариабельности), а также действия инсулина на чувствительные клетки (фармакодинамический аспект). Для оценки фармакокинетической вариабельности определяют концентрацию инсулина в плазме крови, для оценки фармакодинамической вариабельности применяют клэмп-методы.
Высокая вариабельность кинетики и действия инсулина затрудняет подбор дозы и повышает риск развития гипогликемий [24]. Именно поэтому EMA требует при сравнении биосимиляра с оригинальным инсулином приводить результаты эугликемического гиперинсулинемического клэмпа, в том числе временной профиль введения раствора глюкозы [19].
В исследованиях с использованием клэмп-методов у гларгина по сравнению с НПХ-инсулинами было показано более раннее начало и более равномерный профиль действия c достижением стабильного плато [25]. У больных СД 1 типа межиндивидуальная фармакокинетическая и фармакодинамическая вариабельность гларгина в дозе 0,3 ЕД/кг была достоверно ниже таковой НПХ-инсулина (р low blood glucose index – LBGI ), у пациентов с СД 2 типа, получавших гларгин (n = 27) и НПХ-инсулин (n = 22), продемонстрировал значительное снижение LBGI на фоне применения гларгина по сравнению с НПХ-инсулином (p = 0,04) (рисунок) [29].
Таким образом, снижение вариабельности гликемии, достигаемое за счет снижения вариабельности действия препарата, – одно из главных преимуществ гларгина перед пролонгированными человеческими инсулинами. Это служит основанием для перевода на гларгин тех пациентов, у которых отмечаются резкие колебания гликемии.
Однако можно ли утверждать, что описанный эффект будет выражен в той же степени у биосимиляров гларгина?
Феномен вариабельности действия разных препаратов одного и того же инсулина обусловлен рядом факторов. Первый – особенности производства и хранения инсулина.
Производство инсулина – сложный многостадийный процесс, включающий [6, 18]:
1) подготовку отрезка ДНК, кодирующей молекулу инсулина (вектора);
3) трансфекцию, то есть перенос векторной ДНК в генетический аппарат «хозяина»;
4) отбор клеток и выделение клеточной линии, содержащих рекомбинантную ДНК;
5) культивирование клеток в питательной среде, в которой нарабатываются продукты их жизнедеятельности, в том числе белок, закодированный векторной ДНК;
6) извлечение и очистку продукта от С-пептида (при использовании E. coli );
8) очистку и концентрацию с использованием кристаллизации и хроматографии, лиофилизацию, изготовление лекарственной формы.
Известно, что другие различия в используемых материалах и методах биосинтеза и хранения продукта (условия культивации, состав питательной среды, дизайн оборудования) также вносят вклад в вариабельность свойств конечного продукта [6].
Еще одна важная задача – сохранить неизменность препарата. Данные кристаллографии свидетельствуют, что позиция А21 в молекуле инсулина аргинин-B31-аргинин-B32 вовлекается в несколько межгексамерных контактов. Замена аспарагина в позиции А21 на глицин (глицин A21) привела к уменьшению количества межгексамерных связей, то есть меньшей кристаллизации, что обеспечило стабильность при длительном хранении [1].
Проводилось сравнение уровня белков с высокой молекулярной массой ( high molecular weight proteins – HMWP ) до и после хранения при температуре +25 °C в оригинальном и неоригинальных препаратах гларгина. Оказалось, что уровень HMWP исходно находился в пределах допустимых значений во всех образцах, через 28 дней хранения он значительно превышал норму в образцах Гларитуса и Базалина, оставаясь практически неизменным в образце Лантуса [6].
Второй фактор вариабельности действия – техника инъекции инсулина. Биосимиляры аналогов инсулина, как правило, поставляются на рынок с собственными устройствами для введения (инъекторами, или шприц-ручками). Согласно руководству EMA устройства для введения инсулина также подлежат жесткому контролю качества [30].
Не так давно проведены испытания инъекторов Pen Royale и DispoPen, предназначенных для введения Гларитуса, инъектора GanLee Pen для Базалина, инъекторов ClikSTAR и SoloSTAR для Лантуса. Показано, что неоригинальные устройства имеют более высокий коэффициент вариации при введении определенных доз инсулина. Сила, необходимая для инъекции инсулина, оказалась выше у инъекторов, предназначенных для введения биосимиляров [31].
Иммуногенная и митогенная активность аналогов инсулина и биосимиляров
Инсулин, как и любой биопрепарат, может вызывать реакцию иммунной системы. Среди возможных причин выделяют измененную структуру белка действующего вещества и наличие примесей (например, фрагментов клеток-продуцентов или продуктов реакции с вспомогательными веществами). Иммунная реакция может проявляться по-разному – от выработки антител, не снижающих эффективность терапии, до полной нейтрализации и инактивации инсулина антителами.
Есть предположение, что основная причина выработки антител на рекомбинантный человеческий инсулин – его способность к агрегации в мультимеры. Возможной причиной агрегации считается взаимодействие инсулина с покрытиями, встречающимися в процессе производства, хранения и введения. Агрегаты усиливают иммуногенность экзогенного инсулина, изменяя толерантность В-лимфоцитов, так как представляют повторяющиеся эпитопы, «напоминающие» бактериальные антигены и вызывающие образование специфических антител [6, 32].
ΕΜΑ предписывает тщательно изучать иммуногенность биопрепаратов [13]. При этом первичной конечной точкой является формирование антител к биопрепарату. В настоящее время иммуногенные свойства большинства биосимиляров изучены недостаточно.
Как и человеческий инсулин, гларгин оказывает метаболический и рост-стимулирующий (митогенный) эффекты в клетках-мишенях. Митогенный эффект реализуется главным образом через рецепторы инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1). Известно, что в условиях in vitro способность гларгина вызывать активацию (аутофосфорилирование) рецептора ИФР-1 в пять – восемь раз выше, чем у нативного инсулина. Однако в условиях in vivo избыточной стимуляции рецептора ИФР-1 не происходит. Дело в том, что в организме гларгин трансформируется с образованием двух основных метаболитов – M1 и M2, а также промежуточного продукта IM. Сначала с карбоксильного конца В-цепи удаляется остаток аспарагина (образуется промежуточный метаболит IM), далее – еще один аспарагиновый остаток с того же конца, при этом В-цепь становится идентичной таковой в молекуле инсулина человека (метаболит М1). Биотрансформация начинается уже в месте инъекции и значительно ускоряется в плазме [24]. В итоге основным метаболитом гларгина является M1: он быстро попадает в кровоток и его концентрация в течение 24 часов преобладает над концентрацией интактного гларгина и всех других метаболитов [33, 34]. Отщепление дополнительных аргининовых остатков в процессе биотрансформации нивелирует повышенную способность гларгина к стимуляции рецептора ИФР-1 [33, 35].
Последние эксперименты на двух линиях клеток рака молочной железы человека (MCF-7), в различной степени экспрессирующих рецептор ИФР-1 и инсулиновый рецептор, показали, что пролиферативный эффект гларгина не отличается от эффекта человеческого инсулина и других инсулиновых аналогов. Митогенные свойства, связанные с активацией сигнального пути ИРФ-1, не сопровождались усилением пролиферативного ответа из-за быстрого превращения гларгина в метаболиты М1 и М2 [36]. Анализ результатов экспериментальных исследований, посвященных митогенным свойствам инсулиновых аналогов, продемонстрировал, что пролиферативный и онкогенный потенциал гларгина не отличается от потенциала инсулина человека [37].
Данные последних клинических исследований свидетельствуют о сходном риске развития онкологических заболеваний при лечении гларгином и другими инсулинами. Метаанализ 29 рандомизированных клинических исследований фаз II–IV, включавших в общей сложности 10 880 больных СД 1 и 2 типа, из которых 5657 получали гларгин, показал, что терапия данным аналогом не ассоциирована с увеличением частоты злокачественных новообразований [39]. Исследование ORIGIN, наиболее масштабное по количеству участников (12 537 человек) и длительности наблюдения (6,2 года), также не выявило каких-либо изменений в частоте развития рака и смертей от онкологических заболеваний у лиц с дисгликемией, получавших гларгин (по сравнению со стандартным лечением) [40]. Онкогенный потенциал биосимиляров гларгина еще необходимо изучать.
Анализ приведенных данных свидетельствует о возможности существенных различий фармакокинетических и фармакодинамических свойств пролонгированных аналогов инсулина и их биосимиляров. Биосимиляр аналога инсулина может безопасно заменить оригинальный препарат только в том случае, если он имеет сопоставимую вариабельность действия, а его онкогенные и иммуногенные свойства изучены в клинических исследованиях.
Между тем в системах здравоохранения ряда стран, включая Россию, практикуется автоматическая замена оригинальных препаратов инсулина на биосимиляры, априори считающиеся эквивалентами. Подобная практика, по выражению L. Heinemann, напоминает огромный эксперимент, в котором участники не давали согласия на участие и не были информированы о возможных последствиях [8].
Гларгин – первый и наиболее изученный длительно действующий аналог инсулина, способный удовлетворять потребность в базальном инсулине на протяжении 24 часов. Эффективность и безопасность оригинального препарата гларгина (Лантуса) доказана многочисленными клиническими исследованиями. Однако вариабельность эффекта, иммуногенные и митогенные свойства биосимиляров гларгина изучены недостаточно.
В настоящее время очевидна необходимость введения специального регулирования обращения биосимиляров в Российской Федерации, установления комплексных требований к определению их эффективности и безопасности по каждому показанию, осуществления специальных мер по фармаконадзору, особенно в отношении отслеживания иммуногенности в долгосрочном периоде, формирования базы данных по безопасности уже обращающихся и вновь регистрируемых препаратов. Такой подход, зафиксированный в позиции экспертов Российской ассоциации эндокринологов [14], может служить основой для принятия решения о возможности применения и взаимозаменяемости тех или иных биосимиляров аналогов инсулина.