Лабораторные исследования: гипергликемия, глюкозурия, определение С-пептида, инсулина, гликолизированного гемоглобина.
Критерии компенсации углеводного обмена при СД 2 типа
ПОКАЗАТЕЛЬ
Компенсация
Субкомпенсация
Декомпенсация
HвA1C, %
6,0-6,5
6,6-7,0
>7,0
Инструментальные исследования: УЗДГ сосудов верхних и нижних конечностей, УЗИ органов брюшной полости, определение тактильной, температурной, вибрационной чувствительности.
Перечень основных диагностических мероприятий: 1. Общий анализ крови (с лейкоцитарной формулой). 2. Общий анализ мочи. 3. Определение уровня глюкозы: — проведение гликемического профиля (натощак, через 2 часа после завтрака, перед обедом, через 2 часа после обеда, перед ужином, через 2 часа после ужина, перед сном – в 22.00, в 3.00 ночи); — при необходимости почасовой контроль гликемии до стабилизации состояния (10 – 15 определений). 4. Определение уровня общего холестерина. 5. Определение уровня триглицеридов. 6. Определение микроальбуминурии. 7. Определение креатинина.
Перечень дополнительных диагностических мероприятий (по показаниям): 1. Определение гликированного гемоглобина. 2. Определение билирубина. 3. Электрокардиография. 4. УЗИ органов брюшной полости. 5. Допплерометрия сосудов нижних конечностей. 6. Рентгенография органов грудной клетки. 7. Консультация окулиста.
Этиология и встречаемость инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Сахарный диабет — разнородная болезнь, подразделяемая на диабет I типа (ИЗСД) и II типа (ИНСД) (см. табл. С-30). ИНСД (MIM № 125853) составляет от 80 до 90% всех случаев сахарного диабета и встречается в США у 6-7% взрослых. По неизвестным пока причинам существует поразительно высокая встречаемость болезни среди американских индейцев из племени пима в Аризоне, составляющая почти 50% к возрасту 35-40 лет.
Приблизительно 5-10% пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом имеют сахарный диабет взрослого типа в молодости (MODY, MIM №606391); 5-10% — редкие генетические заболевания; остальные 70-85% — «типичную форму» инсулиннезависимого сахарного диабета II типа, характеризующуюся относительным недостатком инсулина и повышенной резистентностью к нему. Молекулярная и генетическая основы типичного инсулиннезависимого сахарного диабета остаются недостаточно выясненными.
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) вызван нарушением секреции инсулина и резистентностью к его действию. В норме основная секреция инсулина происходит ритмично, в ответ на нагрузку глюкозой. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) нарушено базальное ритмическое выделение инсулина, ответ на нагрузку глюкозой неадекватный, а базальный уровень инсулина повышен, хотя относительно ниже гипергликемии.
Сначала появляется устойчивая гипергликемия и гиперинсулинемия, инициирующая развитие инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Устойчивая гипергликемия снижает чувствительность b-клеток островков, приводя к уменьшению выброса инсулина для данного уровня глюкозы крови. Аналогично хронически повышенный базальный уровень инсулина подавляет инсулиновые рецепторы, увеличивая их резистентность к инсулину.
Кроме того, так как чувствительность к инсулину снижена, увеличивается секреция глюкагона; в результате избытка глюкагона возрастает выброс глюкозы из печени, что усиливает гипергликемию. В конце концов, этот порочный круг и приводит к инсулиннезависимому сахарному диабету.
Типичный инсулиннезависимый сахарный диабет возникает вследствие комбинации генетической предрасположенности и факторов влияния окружающей среды. Наблюдения, поддерживающие генетическую предрасположенность, включают различия в конкордантности между монозиготными и дизиготными близнецами, семейное накопление и различия в распространенности в разных популяциях.
Хотя тип наследования расценивают как многофакторный, идентификация главных генов, затрудненная влиянием возраста, пола, этнической принадлежности, физического состояния, рациона питания, курения, ожирения и распределения жира, достигла некоторых успехов.
Полногеномный скрининг показал, что в исландской популяции с инсулиннезависимым сахарным диабетом тесно сцеплены полиморфные аллели коротких тандемных повторов в интроне фактора транскрипции TCF7L2. Гетерозиготы (38% популяции) и гомозиготы (7% популяции) имеют повышенный относительно неносителей риск по ИНСД приблизительно в 1,5 и 2,5 раза соответственно.
Повышенный риск у носителей варианта TCF7L2 также обнаружен в датской и американской когортах больных. Риск ИНСД, соотнесенный с этим аллелем, составляет 21%. TCF7L2 кодирует фактор транскрипции, участвующий в экспрессии гормона глюкагона, повышающего концентрацию глюкозы крови, действуя противоположно действию инсулина, снижающего уровень глюкозы крови. Скринирование финских и мексиканских групп выявило другой вариант предрасположенности, мутацию Рго12А1а в гене PPARG, очевидно, специфическую для этих популяций и обеспечивающую вплоть до 25% попу-ляционного риска ИНСД.
Более частый аллель пролина встречается с частотой 85% и вызывает незначительное увеличение риска (в 1,25 раза) сахарного диабета.
Ген PPARG — член семейства ядерных рецепторов гормонов и важен для регуляции функции и дифференцировки жировых клеток.
Подтверждение роли факторов окружающей среды включает конкордантность менее 100% у монозиготных близнецов, различия в распространении в генетически сходных популяциях и ассоциации с образом жизни, питанием, ожирением, беременностью и стрессом. Экспериментально подтверждено, что хотя предварительным условием для развития инсулиннезависимого сахарного диабета является генетическая предрасположенность, клиническая экспрессия инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) сильно зависит от влияния факторов окружающей среды.
Фенотип и развитие инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД)
Обычно инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) встречается у полных людей в среднем возрасте или старше, хотя число больных детей и молодых лиц становится все большим в связи с увеличением числа полных и недостаточной подвижностью среди молодежи.
Сахарный диабет 2 типа имеет постепенное начало и обычно диагностируется по повышенному уровню глюкозы при стандартном обследовании. В отличие от больных с сахарным диабетом 1 типа, у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетлм (ИНСД) обычно кетоацидоз не развивается. В основном развитие инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) подразделяется на три клинических фазы.
Сначала концентрация глюкозы крови остается нормальной, несмотря на повышенный уровень инсулина, указывая, что ткани-мишени инсулина остаются сравнительно устойчивыми к влиянию гормона. Затем, несмотря на повышенную концентрацию инсулина, развивается гипергликемия после нагрузки. Наконец, ухудшение секреции инсулина вызывает голодную гипергликемию и клиническую картину сахарного диабета.
Кроме гипергликемии, метаболические расстройства, вызванные дисфункцией b-клеток островков и резистентностью к инсулину, вызывают атеросклероз, периферическую нейропатию, почечную патологию, катаракты и ретинопатию. У одного из шести пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) разивается почечная недостаточность или тяжелая сосудистая патология, требующая ампутации нижних конечностей; один из пяти слепнет вследствие развития ретинопатии.
Развитие этих осложнений обусловливается генетическим фоном и качеством метаболического контроля. Хроническую гипергликемию можно выявлять определением уровня гликозилированного гемоглобина (НbА1c). Строгое, как можно более близкое к норме, поддержание концентрации глюкозы (не более 7%), с определением уровня HbA1c, уменьшает риск осложнений на 35-75% и может продлить средний ожидаемый срок жизни, составляющий в настоящее время в среднем 17 лет после установления диагноза, на несколько лет.
Особенности фенотипических проявлений инсулиннезависимого сахарного диабета: • Возраст начала: от детства до взрослого возраста • Гипергликемия • Относительная недостаточность инсулина • Резистентность к инсулину • Ожирение • Акантоз кожи чернеющий
Снижение массы тела, повышение физической активности и изменения диеты помогают большинству больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) заметно улучшить чувствительность к инсулину. К сожалению, множество пациентов не в состоянии или не склонны радикально изменить свой образ жизни, чтобы добиться улучшения, и требуют лечения с перо-ральными гипогликемическими препаратами, например сульфонилуреатами и бигуанидами. Третий класс препаратов — тиазолидиндионы — уменьшают резистентность к инсулину, связываясь с PPARG.
Можно также использовать четвертую категорию лекарственных средств — ингибиторы а-глюкозидазы, действующие путем замедления внутрикишечного всасывания глюкозы. Каждый из этих классов лекарств одобрен как монотерапия для инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Если один из них не останавливает развитие болезни, может быть добавлен препарат из другого класса.
Пероральные гипогликемические препараты не так эффективны в достижении контроля уровня глюкозы, как снижение массы тела, повышение физической активности и изменения диеты. Чтобы добиться контроля уровня глюкозы и уменьшить риск осложнений, некоторым больным требуется инсулинотерапия; тем не менее она усиливает резистентность к инсулину, увеличивая гиперинсулинемию и ожирение.
Популяционный риск инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) очень зависит от изучаемой популяции; в большинстве популяций этот риск составляет от 1 до 5%, хотя в США он равен 6-7%. Если пациент имеет больного сибса, риск возрастает до 10%; наличие больного сибса и другого родственника первой степени родства повышает риск до 20%; если болен монозиготный близнец, риск поднимается до 50-100%.
Кроме того, поскольку некоторые формы инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) пересекаются с сахарным диабетом 1 типа, дети родителей с инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) имеют эмпирический риск 1 к 10 по развитию сахарного диабета 1 типа.
Пример инсулиннезависимого сахарного диабета. М.П., здоровый мужчина 38 лет, американский индеец племени пима, консультируется в связи с риском развития инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Оба его родителя страдали инсулиннезависимым сахарным диабетом; отец умер в 60 лет от инфаркта миокарда, мать — в 55 лет от почечной недостаточности. Дед по отцу и одна из старших сестер также болели инсулиннезависимым сахарным диабетом, но он и его четыре младших сибса здоровы.
Данные медицинского осмотра оказались нормальными, за исключением незначительного ожирения; уровень глюкозы крови натощак в норме, однако обнаружено повышение уровня инсулина и глюкозы в крови после пероральной нагрузки глюкозой. Эти результаты соответствуют ранним проявлениям метаболического состояния, вероятно, ведущего к инсулиннезависимому сахарному диабету. Его врач посоветовал пациенту изменить образ жизни, похудеть и увеличить физическую активность. Пациент резко уменьшил употребление жира, начал ездить на работу на велосипеде и бегать три раза в неделю; его масса тела уменьшилась на 10 кг, а толерантность к глюкозе и уровень инсулина в крови пришли в норму.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Сахарный диабет занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечнососудистых и онкологических заболевании, поэтому решение многих вопросов, связанных с проблемой этого заболевания, поставлено во многих странах на уровень государственных задач.
В настоящее время во всем мире накоплены доказательства того, что эффективный контроль диабета может свести до минимума или предотвратить многие из связанных с ним осложнений.
Важнейшую роль в управлении сахарным диабетом, наряду с лекарственным обеспечением играет команда, состоящая из хорошо обученного медицинского персонала (врач, медицинская сестра, специалист по диетотерапии, специалист-психолог) и пациент, хорошо обученный и мотивированный на достижение поставленных целей.
Главный диабетолог МЗМП РФ профессор А.С.Аметов
ПАТОГЕНЕЗ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
Важные исследования и их результаты, полученные за последние 10 лет, значительным образом повысили качество жизни многих больных сахарным диабетом. Однако, наряду с дальнейшим улучшением метаболического контроля, по-прежнему насущной остается задача постижения фундаментальных основ болезни, определение риска и понимание причин развития осложнений.
Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) или сахарный диабет II типа представляет собой группу гетерогенных нарушений углеводного обмена. И это объясняет, в первую очередь, отсутствие единой общепринятой теории патогенеза данного заболевания, хотя современные достижения в понимании патофизиологии ИНСД и его многочисленных осложнений привели к выдающимся переменам в управлении этим распространенным заболеванием. Благодаря вкладу мировой биологической науки, уточнены многие аспекты патогенеза ИНСД и найдены некоторые пути нормализации обменных процессов при этом заболевании.
Генетическая основа инсулиннезависимого сахарного диабета. В настоящее время генетическая основа ИНСД не вызывает сомнении. Причем, следует отметить, что генетические детерминанты при ИНСД носят еще более важный характер, чем при сахарном диабете 1 типа. Подтверждением генетической основы ИНСД служит факт, что у однояицевых близнецов ИНСД развивается почти всегда (95- 100%) у обоих. В то же время генетический дефект, определяющий развитие ИНСД, до конца не расшифрован. С позиций сегодняшнего дня рассматриваются два варианта. Первый: два независимых гена вовлечены в патогенез ИНСД, один отвечает за нарушение секреции инсулина, второй вызывает развитие инсулинорезистентности. Рассматривается также вариант наличия общего дефекта в системе узнавания глюкозы В-клетками или периферическими тканями, в результате чего имеет место или снижение транспорта глюкозы, или снижение глюкозо-стимулированного ответа В- клеток.
Риск развития сахарного диабета II типа возрастает от 2 до 6 раз при наличии диабета у родителей или ближайших родственников.
Взаимосвязь инсулиннезависимого сахарного диабета и ожирения. Риск развития ИНСД увеличивается в два раза при ожирении 1 степени, в 5 раз при средней степени ожирения и более, чем в 10 раз при ожирении III степени. Причем, абдоминальное распределение жира более тесно связано с развитием метаболических нарушении (включая гиперинсулинемию, гипертензию, гипертриглицеридемию, резистентность к инсулину и сахарный диабет II типа), чем периферическое или распределение жира в типичных частях тела.
Гипотеза «дефицитного» фенотипа. В последние годы особый интерес вызывает гипотеза «дефицитного» фенотипа. Суть этой гипотезы заключается в том, что недостаточное питание в период внутриутробного развития или ранний постнатальный период является одной из основных причин замедленного развития эндокринной функции поджелудочной железы и предрасположенности к ИНСД.
Может показаться сомнительным, что явления, развивающиеся в первые два года существования ребенка, способны вызвать изменения эндокринных функции к 50- 70 годам жизни. Однако, следует отметить, что оплодотворенная яйцеклетка развивается в полноценный плод, проходя 42 цикла деления клеток, в то время как после рождения и в течение всей нашей жизни происходит лишь 5 дальнейших циклов деления. Причем, число делений клеток варьирует в различных тканях. У полноценного новорожденного имеется в наличии полный набор нейронов мозга, клубочков почек и лишь 50% набора бета-клеток поджелудочной железы взрослого. Поэтому влияние различных вредных факторов может отразиться на морфологии и функции бета-клеток с увеличением возраста.
«Истощение» поджелудочной железы. По мнению одного из ведущих экспертов в области патогенеза ИНСД Р. А. де Фронзо, инсулиннезависимый сахарный диабет возникает как следствие нарушения баланса между чувствительностью к инсулину и инсулиновой секрецией. Многочисленные исследования, посвященные этому вопросу, показали, что самым ранним признаком ИНСД является нарушение способности организма реагировать на инсулин. До тех пор, пока поджелудочная железа способна увеличивать секрецию инсулина, чтобы преодолеть инсулиновую резистентность, толерантность к глюкозе остается в норме. Однако, с течением времени бета-клетки утрачивают способность поддерживать достаточный уровень инсулиновой секреции, относительная инсулинопения приводит к нарушению толерантности к глюкозе и, постепенно, к явному сахарному диабету. Причина «истощения» поджелудочной железы до конца не изучена, так же как причина потери первой фазы в секреции инсулина при ИНСД.
Механизмы развития гипергликемии. Хорошо известно о существовании двух основных источников поступления глюкозы в кровь:
Кроме того, продукция глюкозы печенью контролируется глюкагоном и катехоламинами, которые стимулируют выброс глюкозы печенью и, следовательно, выступают как антагонисты действия инсулина.
Аналогично действию инсулина в данном случаем выступает глюкоза, которая по принципу внутренней обратной связи сама по себе подавляет продукцию глюкозы печенью.
Таким образом, зная основные источники поступления глюкозы в кровь и основные механизмы регулирования гликемии, можно заключить, что нарушение гомеостаза глюкозы при ИНСД возможно в результате патологии как минимум на трех различных уровнях:
Причины нарушения секреции инсулина: 1) снижение массы бета-клеток поджелудочной железы, 2) дисфункция бета-клеток при их неизменном количестве, 3) сочетание снижения массы бета-клеток с их дисфункцией.
Этиология потери массы бета-клеток при ИНСД до конца неизвестна. Исследования с использованием аутопсии показали уменьшение размеров островков Лангерганса и массы бета-клеток на 40-60 % от нормы. Рассматривая различные причины потери массы В-клеток и нарушения их функции, необходимо остановиться на феномене «глюкозотоксичности». Показано, что хроническая гипергликемия сама по себе может вызывать структурные нарушения островков и снижение секреции инсулина, одновременно гипергликемия уменьшает способность инсулина стимулировать захват глюкозы периферическими тканями. Не случайно, один из выдающихся диабетологов современности доктор Гарольд Рифкин предложил включить термин «глюкозотоксичность» в повседневный словарь врача-диабетолога.
В течение последних лет определенное внимание ученых-диабетологов было привлечено к работам, в которых отмечены изменения в морфологии бета-клеток, включая фиброз островков и накопление в них амилоида. Относительно недавно обнаружено, что амилоид состоит из специфического белка амилина, структуру которого составляют 37 аминокислот. В исследованиях in vitro показано, что амилин уменьшает захват глюкозы и подавляет секрецию инсулина изолированными бета-клетками. Выдвинута гипотеза, что в связи с первичным дефектом на уровне бета-клеток при ИНСД, характеризующимся нарушением превращения проинсулина в инсулин, амилин (участник этого процесса в норме) откладывается в бета-клетках и снижает в дальнейшем секрецию инсулина.
Одним из самых противоречивых разделов патогенеза ИНСД является вопрос о секреции инсулина при этом заболевании. В отличие от здоровых людей, у которых введение глюкозы вызывает транзиторное повышение гликемии и инсулинемии, у больных ИНСД базальные уровени инсулина чаще бывают в пределах нормы или повышены, а глюкозо-стимулированный выброс инсулина нарушен. Ниже, в таблице приводится анализ 32 публикации, касающихся базальнои секреции инсулина и реакции В-клеток на нагрузку глюкозой. Большинство исследователей отмечает, что при ИНСД имеет место потеря, так называемой, первой фазы секреции инсулина в ответ на внутривенную стимуляцию глюкозой.
Инсулиновый ответ на нагрузку глюкозой у больных ИНСД без ожирения (анализ 32 публикаций)
В этой связи было выдвинуто предположение, что снижение реакции бета-клеток на глюкозу является первичным нарушением при этой патологии. Любой фактор, например ожирение, который повышает требования к бета-клеткам, может потенциально вызвать нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет в основном за счет прогрессирующего нарушения выброса инсулина.
Радиоиммунологический анализ иммунореактивного инсулина. Несмотря на чрезвычайную популярность радиоиммунологического анализа иммунореактивного инсулина, существует мнение, что современные методы иммунохимического определения уровня инсулина не позволяют получить полную картину секреции гормона, тогда как его истинный уровень достоверно снижен.
Снижение активности инсулина на периферии и в печени. Это одна из последних концепций, лежащих в основе патогенеза ИНСД. Она заключается в том, что, наряду со снижением секреции, происходит снижение активности инсулина на периферии и в печени. У больных с умеренной гипергликемией основной дефект заключается в снижении чувствительности к инсулину на уровне периферических тканей, главным образом в мышцах. При значительной гипергликемии натощак дополнительным фактором является повышенная продукция глюкозы печенью.
Инсулинорезистентность. Далеко не все ученые-диабетологи разделяют мнение, что снижение функциональной активности бета-клеток в отношении секреции инсулина является основной отличительной чертой ИНСД, многие из них считают, что в патогенезе этого заболевания главную роль играет резистентность периферических тканей к действию инсулина. Известно, что у части больных сахарным диабетом II типа нормальные базальные уровни инсулина не оказывают влияние на содержание глюкозы в крови, а в некоторых случаях даже повышенные уровни инсулина не могут нормализовать гликемию. Этот феномен называют инсулинорезистентностью.
Известно, что основными органами-мишенями для действия инсулина являются печень, мышечная и жировая ткань. Первый этап на пути действия инсулина на клетку заключается в связывании его со специфическими молекулами, расположенными на наружной поверхности мембраны клетки, называемыми рецепторами. Активированный инсулином рецептор включает цепь внутриклеточных процессов, типичных для реакции инсулина (запуск тирозин-киназной активности, усиление процессов фосфорилирования).
Клетка может стать резистентной на двух уровнях: на уровне рецептора к инсулину и на уровне послерецепторных путей. Кроме того, инсулинорезистентность может быть обусловлена продукцией измененной молекулы инсулина, с одной стороны, и феноменом неполной конверсии проинсулина в инсулин, с другой.
В основе продукции дефектной молекулы инсулина лежит мутация структурального гена инсулина, и в данном случае речь идет всего лишь об одном нарушении последовательности аминокислот в молекуле инсулина. В позиции 24 В-цепи вместо фенилаланина присутствует лейцин, что приводит к снижению биологической активности, при нормальном уровне иммунореактивного инсулина.
В результате дефекта структурального гена проинсулина превращение его в инсулин реализуется в неполной мере. Образуется избыток проинсулина, обладающего более низкой биологической активностью, чем инсулин. Проинсулин имеет выраженную перекрестную реакцию с инсулином, и при радиоиммунологическом анализе инсулина создается впечатление об его избытке.
Применительно к контррегуляторным гормонам следует отметить, что перечень их хорошо известен (гормон роста, кортизол, тиреоидные гормоны, тиреотропин, плацентарный лактоген, пролактин, АКТГ, глюкагон, катехоламины), а механизм их контринсулярного действия достаточно изучен, хотя есть еще целый ряд вопросов, нуждающихся в уточнении. В первую очередь речь идет об инсулинорезистентности, вызывающей нарушение контроля за продукцией глюкозы печенью. При ИНСД снижение продукции глюкозы печенью не происходит, что ведет к гипергликемии. Нарушение механизмов регуляции продукции глюкозы в печени может находиться на разных уровнях:
Значительное количество исследований продемонстрировало, что связывание инсулина с моноцитами и адипоцитами у больных ИНСД снижается в среднем до 30%. Снижение связывания инсулина возникает в результате уменьшения числа инсулиновых рецепторов, в то же время, сила притяжения инсулина не меняется. Кроме снижения числа инсулиновых рецепторов на поверхности клетки, возможны различные дефекты в интернализации рецепторов. Однако, следует осторожно оценивать эти явления. Есть факты, указывающие на то, что снижение связывания инсулина с рецептором не может в полной мере объяснить дефект действия гормона при ИНСД. В частности, уменьшение числа рецепторов к инсулину обнаружено только у 2/3 больных ИНСД, особенно у пациентов со значительной гипергликемией натощак.
Необходимо отметить, что у лиц с нарушением толерантности к глюкозе, скорее всего, существует лишь незначительный дефект связывания инсулина с рецептором, при этом у больных ИНСД с умеренной и тяжелой гипергликемией натощак развитие инсулинорезистентности обусловлено дефектом послерецепторного действия инсулина.
Таким образом, снижение количества рецепторов к инсулину играет определенную роль, но не является единственным фактором, способствующим развитию инсулинорезистентности.
Активность транспорта глюкозы при ИНСД широко изучалась, во многих исследованиях было показано, что в адипоцитах и в мышцах она падает.
Таким образом, при инсулинорезистентных состояниях максимально стимулированная активность транспорта глюкозы снижена. Эта резистентность связана с очевидным снижением транспортеров глюкозы в мышечной и жировой тканях и снижением транслокации транспортеров в ответ на инсулин.
Несмотря на наличие компенсаторной гиперинсулинемии натощак, в постабсорбционном состоянии выход печеночной глюкозы остается неизменным или увеличенным, в то время, как эффективность усвоения глюкозы тканями снижается. Продукция глюкозы печенью возрастает вследствие усиления глюконеогенеза. В мышечной ткани нарушение действия инсулина связано с изменением активности инсулинового рецептора тирозинкиназы, снижением транспорта глюкозы и уменьшением синтеза гликогена. На ранней стадии ИНСД основной дефект заключается в неспособности инсулина стимулировать усвоение глюкозы и отложение ее в виде гликогена.
Другие потенциальные механизмы, позволяющие объяснить невосприимчивость к инсулину, включают усиление окисления липидов, изменения в плотности капилляров скелетных мышц, нарушение транспорта инсулина через сосудистый эндотелий, увеличение уровня амилина, а также токсичность глюкозы.
КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА ИНСД
Как правило, ИНСД развивается у лиц старше 40 лет. Начало заболевания в большинстве случаев постепенное. За исключением редких случаев гипергликемических гиперосмолярных состояний, неосложненный сахарный диабет второго типа не проявляется классическими симптомами и не диагностируется в течение длительного времени. Выявление нарушения толерантности к глюкозе происходит либо случайно при рутинном скрининге, либо в ходе диспансерного обследования пациентов с заболеваниями, часто сочетающимися с ИНСД. При сборе анамнеза, ретроспективно выявляются первые симптомы заболевания: полидипсия, полиурия, потеря в весе, повышенная утомляемость, сниженная толерантность к физическим нагрузкам, повышенный аппетит, судороги в мышцах, транзиторные нарушения рефракции, подверженность инфекционным заболеваниям (кожи, мочевыводящих путей), зуд, сенсорные нарушения, снижение либидо и импотенция.
Гетерогенность ИНСД определяет характер дебюта заболевания:
Если при обследовании уровень глюкозы в крови натощак превышает (или равен) 140 мг% (7,8 ммоль/л) при двухкратном измерении, диагностируется сахарный диабет. В противном случае требуется проведение перорального теста на толерантность к глюкозе. По рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, методика проведения глюкозо-толерантного теста следующая: утром натощак, после исследования гликемии, пациент принимает внутрь 75 г глюкозы, затем через 1 час и 2 часа после нагрузки исследуют капиллярную кровь на содержание глюкозы.
Классификация результатов орального теста на толерантность к глюкозе по рекомендациям ВОЗ (данные должны быть подтверждены двумя последовательными анализами)
Диагноз
Гликемия
натощак
через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы
Сахарный диабет
140 мг% (7,8 ммоль/л)
200 мг% (11,1 ммоль/л)
Нарушение толерантности к глюкозе
140 мг% (7,8 ммоль/л)
140 мг%, но не >200 мг% (7,8-11 ммоль/л)
Отсутствие диабета
100 мг% (5,5- 5,7 ммоль/л)
140 мг% (7,8 ммоль/л)
УПРАВЛЕНИЕ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Главные задачи: 1. Добиться хорошего метаболического и биохимического контроля. 2. Предупредить развитие сосудистых осложнений.
По критериям, предложенным Европейской Группой по Формированию Политики в области ИНСД :
ДИЕТОТЕРАПИЯ ИНСД
Основные цели диетотерапии:
Показатели зависимости суточной потребности организма в энергии от массы тела (при абсолютном покое).
Расчет суточного калоража с учетом энергетических затрат на трудовую деятельность.
Характер трудовой деятельности
Общее количество энергии (ккал)
Очень легкая Легкая Средне-тяжелая Тяжелая Очень тяжелая
А*+1/6 А А+1/З А А+ 1/2 А А+2/3 А А + А
* суточный калораж в состоянии абсолютного покоя
Состав дневного калоража должен быть следующим: углеводы 50%, белки 15-20%, жиры 30-35%. Диета больного ИНСД всегда должна оказывать положительное влияние на липидный метаболизм. Основные принципы гиполипидемической диеты по рекомендациям Европейского Общества по Атеросклерозу представлены ниже:
Целесообразно включить в рацион питания продукты, богатые пищевыми волокнами (18-25 г в сутки), так как при этом улучшается утилизация углеводов тканями, уменьшается абсорбция глюкозы в кишечнике, значительно снижается гликемия и глюкозурия. Для контроля адекватности диетотерапии рекомендуется использовать систему подсчета «углеводных единиц», применение которой позволяет строго контролировать количество получаемых больным углеводов и облегчит самоконтроль.
ФИЗИЧЕСКИЕ НАГРУЗКИ В ЛЕЧЕНИИ ИНСД
Больным ИНСД рекомендуются ежедневные, однотипные, дозированные, адекватные физические нагрузки с учетом состояния сердечно- сосудистой системы, уровня артериального давления и толерантности к ним. Чем выше исходное артериальное давление, тем ниже переносимость физической нагрузки у пациентов с ИНСД.
Влияние физических нагрузок на метаболизм, гормональную регуляцию и систему циркуляции.
Метаболизм и свертывающая система крови.
Изменение образа жизни при ИНСД предполагает соблюдение диеты, режима физических нагрузок и уменьшение стресса.
УМЕНЬШЕНИЕ СТРЕССА:
Медикаментозное лечение должно быть назначено пациенту с ИНСД в том случае, если не удается достичь хорошего или удовлетворительного уровня гликемического контроля сочетанием диеты и физических нагрузок.
Пероральные сахароснижающие препараты или инсулин? Фармакологическая альтернатива зависит от следующих факторов:
Показания к терапии акарбозой при ИНСД:
Важным терапевтическим эффектом акарбозы является снижение постпрандиальной гиперинсулинемии и уровня триглицеридов в крови. Значение его велико, поскольку насыщенные триглицеридами липопротеины у больных ИНСД усугубляют инсулинорезистентность и являются независимым фактором риска развития атеросклероза.
Преимуществом препарата является отсутствие гипогликемических реакций, что особенно важно у пациентов пожилого возраста.
Побочные эффекты акарбозы:
Производные сульфонилмочевины и акарбоза. При неудовлетворительном гликемическом контроле на фоне терапии сульфаниламидными препаратами наиболее часто применяется сочетание максимальной дозы глибенкламида и акарбозы в дозе 0,3 г в сутки. Акарбоза не меняет фармакокинетику глибенкламида. Сочетание ПСМ/акарбоза позволяет снизить среднесуточный уровень гликемии на 10- 20%, уровень HbA1c на 1- 2%.
Инсулин и акарбоза. У инсулинпотребных больных ИНСД было убедительно показано улучшение гликемического контроля и сокращение дозы экзогенного инсулина на фоне комбинированной терапии инсулин/акарбоза. Ингибиторы альфа-глюкозидазы особенно эффективны в случаях, когда постпрандиальная гипергликемия не контролируется моноинсулинотерапией.
Препараты сульфонилмочевины. Основными показаниями к назначению сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины (ПСМ) являются : 1) отсутствие компенсации углеводного обмена у пациентов с вновь выявленным ИНСД на фоне диетотерапии и рациональных физических нагрузок; 2) ИНСД у лиц с нормальной или избыточной массой тела в тех случаях, когда компенсация углеводного обмена была достигнута при назначении инсулина в дозе не более 20- 30 ед. в сутки.
Характеристики, положенные в основу выбора ПСМ:
После 5 лет терапии около 50% больных из 1 и 2 подгрупп все еще имеют хороший ответ на прием препаратов СМ.
Противопоказания к назначению ПСМ: 1) инсулинзависимый сахарный диабет, панкреатический диабет, 2) беременность и лактация, 3) кетоацидоз, прекома, гиперосмолярная кома, 4) декомпенсация на фоне инфекционных заболеваний, 5) повышенная чувствительность к сульфаниламидам, 6) предрасположенность к тяжелым гипогликемиям у больных с выраженной патологией печени и почек, 7) крупные оперативные вмешательства.
Относительными противопоказаниями являются церебральный атеросклероз, деменция, алкоголизм.
Механизм действия ПСМ. Производные сульфонилмочевины оказывают сахаропонижающий эффект за счет панкреатического и внепанкреатического действия.
II. Возможно связанное с антидиабетическим действием. 1. Прямое влияние на печень. а) повышение фруктозо-2,6 дифосфата, б) стимуляция гликолиза, в) подавление глюконеогенеза. 2. Прямое действие на скелетные мышцы. а) повышение транспорта аминокислот, б) повышение фруктозо-2,6-дифосфата. 3. Подавление инсулиназы.
III. Маловероятно связанное с антидиабетическим действием. 1. Прямое действие на жировую ткань. а), активация 3′-5’АМФ диэстеразы и подавление липолиза. 2. Прямое действие на миокард. а) увеличение сократимости и насыщения кислородом, повышение гликогенолиза, б) уменьшение гликолиза, снижение активности фосфофруктокиназы. 3. Повышение синтеза и секреции активатора плазминогена в эндотелиальных клетках.
Фармакокинетика сульфаниламидов. Препараты сульфонилмочевины относятся к слабым кислотам. Они интенсивно связываются с белками (более 90%), метаболизируются печенью и выводятся почками или кишечником. Существуют выраженные различия во всасывании, метаболизме и элиминации между различными представителями этой группы препаратов (таб. 1).
Обычно сульфаниламидные сахароснижающие препараты хорошо переносятся, частота побочных эффектов низкая. Кожные реакции неспецифичны и редкие. Гематологические осложнения, такие как тромбоцитопения, агранулоцитоз и гемолитическая анемия, были описаны в основном при приеме хлорпропамида и толбутамида. Нарушение печеночных функциональных тестов, желтуха могут возникать во время лечения любым из производных сульфонилмочевины.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И ТОКСИЧНОСТЬ ПСМ
Фармакологическое действие. Гипогликемизирующий эффект оказывает при приеме внутрь за счет стимуляции секреции инсулина В-клетками поджелудочной железы и повышения чувствительности периферических тканей к инсулину. Внепанкреатическое действие направлено на подавление глюконеогенеза в печени и липолиза в жировой ткани. Сахаропонижающее действие проявляется через 1,5 ч., достигает максимума через 3-4 ч., продолжительность эффективного действия 6-10 часов. На 95% связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени. Метаболиты обладают слабой гипогликемическои активностью. Экскреция осуществляется почками.
При отсутствии компенсации углеводного обмена в течение 4 недель лечения максимальными дозами показано назначение сульфаниламидных препаратов II генерации, или, в сочетании сахарного диабета и ожирения — комбинация толбутамида с бигуанидами.
Фармакологическое действие. Оказывает гипогликемизирующее действие при приеме внутрь, стимулируя выделение эндогенного инсулина В-клетками островкового аппарата поджелудочной железы и повышая чувствительность периферических тканей к инсулину. Наличие аминогруппы в молекуле препарата обуславливает более мощное, чем у бутамида инсулинотропное действие. Сахароснижающий эффект проявляется через час после приема, достигает максимума через 5 ч., продолжается до 12 часов.
Применение. Начальная доза 0,25 г. 2 раза в сутки. Суточная доза карбутамида в начале лечения не должна превышать 0,75 г. В этом случае рекомендуется прием 0,5 г. препарата перед завтраком и 0,25 перед ужином. При недостаточной эффективности дальнейшее увеличение дозы до 1,5 г. в сутки (1,0 г утром и 0,5 г вечером) может быть рекомендовано не ранее, чем через 10 дней от начала лечения, что обусловлено длительностью ответных метаболических преобразовании в организме при приеме карбутамида. Максимальная доза не должна превышать 2 г в сутки. Недостаточная компенсация углеводного обмена при использовании максимальной дозы препарата в течение 4 недель является показанием для назначения сульфаниламидных препаратов II генерации.
Применение. Подбор дозы производится индивидуально. Начальная суточная доза не должна превышать 0,25 г, прием однократный, во время завтрака. При выраженной гипергликемии и глюкозурии, неэффективности предшествующей терапии др. сульфаниламидами, возможно назначение 0,5 г в сутки, также однократно, во время завтрака.
Для пациентов старше 65 лет начальная доза составляет 0,1 г в сутки, максимальная до 0,25 г в день в связи с замедлением экскреции с мочой. Контроль гликемии и глюкозурии проводят через 3-5 дней от начала лечения. В случае недостаточного метаболического эффекта доза может быть увеличена до 0,5 г в сутки.
Во избежание кумуляции препарата, во всех ситуациях достижения компенсации углеводного обмена, дозу хлорпропамида рекомендуется уменьшить на 0,1 г в сутки, под контролем гликемии. Потенцирующее влияние на действие антидиуретического гормона делает возможным использование хлорпропамида в лечении несахарного диабета. Возможно его назначение при рефрактерности к действию адиурекрина и при непереносимости других препаратов гипофиза. Доза при отсутствии нарушений углеводного обмена не должна превышать 0,1 г в сутки.
Во всех случаях длительного применения препарата (более 5 лет) развивается снижение чувствительности к его действию.
При отсутствии компенсации в течение 4-6 недель возможна комбинированная терапия с производными сульфонилмочевины II генерации другой группы, бигуанидом или инсулинотерапией.
Фармакологическое действие. Препарат обладает панкреатическим и экстрапанкреатическим действием. Сахароснижающий эффект оказывает за счет стимуляции выделения инсулина и повышения чувствительности В-клеток поджелудочной железы к глюкозе. На внепанкреатическом уровне улучшает пострецепторное действие инсулина в клетках печени и мышечной ткани. Обладает небольшим гиполипидемическим действием, улучшает фибринолитическую активность и подавляет агрегацию тромбоцитов. Быстро всасывается в кишечнике, обеспечивая начало сахаропонижающего действия через 30 минут после приема. Максимальная концентрация отмечается через 1,5 часа, продолжительность действия 8-10 часов. Препарат быстро выводится с мочой в виде практически неактивных метаболитов.
Глипизид может быть использован в комбинации с другими производными сульфонилмочевины.
Может применяться у пациентов пожилого возраста в связи с невысокой частотой вызываемых гипогликемий. Глюренорм не повреждает мембраны диализаторов и может использоваться у больных, подвергающихся хроническому гемодиализу.
Таблица 3. Динамика липидного и апобелкового профиля у больных с впервые выявленным ИНСД, леченных глюренормом, в группе с исходным ХС 250 мг/дл.
Исследуемые показатели этапы исследования
ХС мг/дл
ТГ мг/дл
ХС ЛПВП мг/дл
ХС ЛПОНП мг/дл
ХС ЛПНП мг/дл
Апо А 1 мг/дл
Апо В мг/дл
Апо В/ Апо А 1
ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП
ХС ЛПВП/ Апо А 1
1. через 3 нед. диетотерапии
273,2+/- 20,7 100%
206,5+/- 13,7 100%
38,7+/- 3,4 100%
41,3+/- 2,2 100%
193,2+/- 25,6 100%
137,8+/- 6,8 100%
126,0+/- 12,1 100%
0,9+/- 0,1 100%
5,1+/-0,7
2. через 6 нед. лечения
227,3+/- 11,9 83%
120,7+/- 33,1 58%
41,7+/- 2,9 108%
23,9+/- 6,6 58%
161,7+/- 13,2 84%
131,8+/- 4,2 96%
100,0+/- 16,5 79%
0,8+/- 0,1 89%
3,9+/-0,2
3. через 12 нед. лечения
239,7+/- 7,7 88%
145,0+/- 42,1 70%
44,3+/- 4,4 114%
28,9+/- 8,5 70%
166,3+/- 11,8 86%
141,5+/- 7,4 103%
131,2+/- 11,6 104%
0,9+/- 0,1 100%
3,9+/-0,4
практически здоровые лица
205,4+/- 0,3
100,7+/- 0,5
50,9+/- 0,1
20,1+/- 0,3
134,4+/- 0,3
143,0+/- 4,0
117,0+/- 3,0
0,8+/- 0,1
2,6+/-0,2
0,3+/-0,01
P Бигуаниды Показания: 1. Ожирение у больных ИНСД. 2. Отсутствие эффекта монотерапии ПСМ. 3. Перспектива комбинированного лечения с ПСМ.
ХАРАКТЕРИСТИКА БИГУАНИДОВ
БИГУАНИДЫ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:
Противопоказаниями к назначению бигуанидов являются:
Исследования, проведенные в нашей клинике показали, что терапия метформином (глюкофаж) в сочетании с манинилом в течение 4 недель у больных со вторичной резистентностью к сульфаниламидным препаратам приводила к достоверному снижению инсулинемии до уровня контрольных значении. Одновременно было отмечено достоверное снижение концентрации общего холестерина за счет фракции холестерина ЛПНП (ХС ЛПНП) и холестерина ЛПОНП (ХС ЛПОНП), уровень триглицеридов снизился на 40%.
Снижение соотношения атерогенных и антиатерогенных апобелков апоВ/апоА1 и улучшение фосфолипидного состава мембран эритроцитов в этом исследовании свидетельствовало об эффективности воздействия комбинированной терапии метформином и сульфаниламидами на атерогенную дислипидемию. Динамика липидного профиля у пациентов с ИНСД, с «вторичной неудачей».
Инсулинотерапия ИНСД
Есть ситуации, когда легко говорить о необходимости назначения экзогенного инсулина на длительный срок либо временно.
Длительная инсулинотерапия ИНСД показана при:
Показания к временной инсулинотерапии при ИНСД следующие:
В случае сомнений о целесообразности инсулинотерапии, необходимо убедиться в снижении инсулинсекреторной активности В-клеток в ответ на стимуляцию глюкагоном. Тест не может проводиться на фоне декомпенсации диабета, поскольку гипергликемия оказывает дополнительный токсический эффект на В-клетки. Это может привести к ложному снижению секреторного ответа на стимуляцию. Инсулинотерапия в течение нескольких дней для коррекции метаболического дисбалланса не повлияет на уровень С-пептида при проведении теста. Оценка глюкагонового теста (1 мг глюкагона внутривенно с исследованием уровня С-пептида сыворотки крови до и через 6 мин. после инъекции): концентрация С-пептида натощак выше 0,6 нмоль/л и выше 1,1 нмоль/л после стимуляции свидетельствует о достаточной секреторной активности. Уровень стимулированного глюкагоном С-пептида плазмы 0,6 нмоль/л и менее свидетельствует о безусловной потребности в экзогенном инсулине. Однако, глюкагоновый тест не позволяет судить о степени инсулинорезистентности. Это значит, что, несмотря на наличие достаточной эндогенной продукции инсулина, терапия экзогенным инсулином может стать необходимой. Противопоказания к глюкагоновому тесту: феохромоцитома, тяжелая гипертензия.
Стратегия инсулинотерапии при ИНСД. Клинический опыт показывает, что после длительной «неудачной» терапии сульфаниламидами, требуется достаточно продолжительный период инсулинотерапии для коррекции метаболических нарушении, в особенности дислипидемии. Обычно используется комбинация высокоочищенных препаратов инсулина животного происхождения и человеческих инсулинов длительного и короткого действия (таб. 5). Помимо состоянии, требующих длительной госпитализации, больным ИНСД без ожирения может проводиться инсулинотерапия в двухразовом режиме. Как правило, инсулин вводится перед завтраком и ужином. Начальная доза базального инсулина определяется из рассчета 0,2- 0,5 ед./кг веса, в последующем коррегируется по гликемии натощак (1 ед. инсулина на каждые 1,1 ммоль/л, превышающие 7,7 ммоль/л). При необходимости, вторая инъекция базального инсулина может быть перенесена на более позднее время (22.00). Доза инсулина короткого действия определяется из рассчета 1 ед. на каждые 1,7 ммоль/л постпрандиальной гликемии выше 7,8 ммоль/л (J.A. Galloway). В более простых случаях могут использоваться комбинированные перпараты инсулина с фиксированным соотношением инсулина продленного и короткого действия.
Таблица 5. Препараты инсулина.
Название препарата
Видовая специфичность
Характер действия (час.)
начало
макс.
общая длительн.
1
2
3
4
5
Препараты инсулина короткого действия
Актрапид АктрапидЧМ Актрапид ЧМ (пенфилл) Альт-Н-инсулин Велозулин (пенфилл) Инсулрап Инсуман-РапидЧМ Инсуман-Рапид ЧМ (пенфилл) Илетин регуляр I Илетин регуляр II Максирапид ВО-С Н-Инсулин Н-Инсулин (пенфилл) Хоорап (пенфилл) Хумулин Р
* в скобках указано соотношение инсулинов короткого и промежуточного действия
В этом плане представляется интересной оценка эффекта интенсивной инсулинотерапии на атерогенные параметры липидного метаболизма. По данным литературы, режим многоразовых инъекций инсулина вызывает антиатерогенные сдвиги в липопротеидном спектре плазмы у пациентов с ИНСД: уровень ЛПОНП и триглицеридов снижается. Исследования эффективности краткосрочной (3 нед.) и длительной (12 нед.) интенсивной инсулинотерапии у больных ИНСД со «вторичным отказом» на ПСМ, проведенные в нашей клинике (Л.П. Иванова, 1994, В.З. Топчиашвили, 1995), показали возможность оптимальной коррекции атерогенной дислипидемии: снижение уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПОНП, восстановление нормального соотношения апобелков плазмы.
Комбинированная терапия инсулин/ПСМ. В начале 80-х годов значительно возрос интерес к комбинированной терапии инсулином и сульфаниламидами, как альтернативе монотерапии инсулином у пациентов с ИНСД со «вторичным отказом» на ПСМ. Теоретическим обоснованием этого вида терапии явилось следующее:
Нет единого мнения о преимуществах использования того или иного вида инсулинового дополнения в комбинации с препаратами сульфонилмочевины. Некоторые авторы рекомендуют использовать однократное введение инсулина продленного действия в дозе 0,2-0,3 ед./кг и среднюю терапевтическую дозу ПСМ, при этом не выявлено преимуществ утренней либо вечерней инъекции инсулина. Хотя теоретически введение базального инсулина перед сном позволяет достичь максимального подавления продукции глюкозы печенью и нормализовать гликемию натощак. Наши краткосрочные исследования эффективности различных режимов инсулинотерапии в комбинации с ПСМ показали преимущества введения инсулина короткого действия перед основными приемами пищи с точки зрения улучшения стимулированной секреции инсулина и периферической утилизации глюкозы.
По мнению H.E. Lebovitz, увеличение стоимости комбинированного лечения на 30% и скромное клиническое отличие его от моноинсулинотерапии ограничивает применение этого вида сахароснижающей терапии у больных ИНСД. Комбинированное лечение инсулин/ПСМ должно быть использовано в случаях неудовлетворительного гликемического контроля при двухразовом введении инсулина в дозе 70 ед./сут. или более 1 ед./кг. У 30% таких пациентов будет достигнуто улучшение гликемического контроля. Не оправдана комбинированная терапия при гликемии менее 10 ммоль/л и суточной потребности в инсулине менее 40 ед..
Система самоконтроля включает
Только комплексное лечение больных ИНСД с использованием диетотерапии, адекватных физических нагрузок, медикаментозной гипогликемизирующей терапии и методов самоконтроля может способствовать профилактике поздних осложнении диабета, сохранению трудоспособности и продлению жизни больных.
