Интетрикс или альфа нормикс что лучше
Невсасывающиеся антибиотики в терапии острых кишечных инфекций
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
По мнению Линн В. Макфарлэнд, острая диарея — это лучший универсальный механизм защиты организма человека. Залог успеха в лечении диарейного заболевания – правильно проведенная дифференциальная диагностика. Факторами, ведущими к развитию диареи, являются:
• инфекционные агенты (протозойные, бактериальные, вирусные);
• «неинфекционные» заболевания желудочно–кишечного тракта (хронические заболевания органов пищеварения: гастрит, колит, энтерит, панкреатит, гепатит и т.д.);
• погрешности питания (обилие грубой растительной пищи);
• аллергические реакции на пищевые продукты;
• авитаминоз (К, F, В2 (рибофлавина) и др.);
• острые отравления (например, ртутью или мышьяком);
• побочное действие лекарственных препаратов;
• нейрогенные причины (неврозы, волнение, страх);
• диарея в ОРИТ, диарея марафонцев и др.
Выделение в отдельную группу инфекционных диарей имеет принципиально важное значение как с точки зрения эпидемиологической опасности этих пациентов, так и выбора тактики терапии (прежде всего определения необходимости использования группы этиотропных препаратов, характеризующейся чрезвычайной разнообразностью).
В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), термин «острые кишечные инфекции» (ОКИ) объединяет более 30 заболеваний бактериальной, вирусной или протозойной этиологии. По данным ВОЗ, в 2005 г. на Земле от острых кишечных инфекций погибли около 1,5 млн человек [Buzby J.C., Roberts T. 2009]. При этом около 70% диарейных заболеваний связано с употреблением недоброкачественных продуктов. По оценке Canadian Food Inspection Agency (2007), в Канаде ежегодное число таких инфекционных заболеваний достигает 11–13 млн случаев, в США по данным CDC (2005) – 76 млн случаев, во Франции – 750 000 и Великобритании – около 2 млн случаев.
В Российской Федерации число официально регистрируемых ОКИ продолжает снижаться. Так, например, если, по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора, в Российской Федерации в 1991–1996 гг. ежегодно регистрировалось около 1 млн заболеваний кишечными инфекциями [Беляева Е.Н., Подунова Л.Г., Тяспо А.С. и др., 1996; Черкасский Б.Л., 1997], то, по данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, за 11 мес. 2008 г. на территории Российской Федерации было зарегистрировано 63 случая брюшного тифа, 48 060 случаев других сальмонеллезных инфекций, 24 334 случая бактериальной дизентерии (шигеллез), 3524 случая псевдотуберкулеза, 170 545 случаев острых кишечных инфекций, вызванных установленными бактериальными, вирусными возбудителями, а также пищевых токсикоинфекций установленной этиологии, 441 805 случаев ОКИ, вызванных неустановленными инфекционными возбудителями, пищевые токсикоинфекции неустановленной этиологии, т.е. всего около 700 тыс. случаев.
Одна из причин актуальности ОКИ – это развивающийся через 3–6 мес. после эпизода диареи постинфекционный синдром раздраженного кишечника (ПИСРК). По данным зарубежных исследователей – у 24–32% пациентов через 3 мес. после кишечной инфекции формируется СРК–подобный синдром [McKendrick M.W., Read N.W., 1994; Neal K.R., Hebden J., Spiller R., 1997]. Вероятность развития ПИСРК после острого инфекционного гастроэнтерита составляет 12%. По данным испанских авторов, заболеваемость СРК после бактериального гастроэнтерита (ГЭ) составила 98,2 на 10 000 человек в год, а в контрольной группе – 45,3 на 10 000 человек в год. Скорректированный относительный риск СРК после бактериального ГЭ, составил 2,2 (95%, доверительный интервал 1,5–2,9) по отношению к контрольной группе [Tö̈rnblom H. et al., 2007]. По данным анализа последствий вспышки кишечной инфекции, вызванной контаминацией воды Escherichia coli и Campylobacter, в 2000 г. в городе Walkerton (Ontario, Canada) было установлено, что у 2069 жителей, не имевших в анамнезе хронических желудочно–кишечных заболеваний и не перенесших острый гастроэнтерит в 2000 г., частота выявления ПИ–СРК спустя 2 года составила 10,1%, в то время как среди жителей, перенесших заболевание в 2000 г., – 36,2% [Marshall J.K., 2009]. Мета–анализ девяти исследований, посвященных ПИСРК, показал, что относительный риск формирования СРК после энтерита составляет 5,86 (95%, доверительный интервал 3,60–9,54). Факторы риска включают женский пол, младший возраст, более тяжелую острую тонкокишечную инфекцию и сопутствующие психопатологические состояния.
В качестве еще одной причины повышенного внимания к проблеме ОКИ можно назвать значимое увеличение частоты летальных исходов в течение года после эпизода диареи – 2,2% в сравнении с 0,7% у пациентов, которые не переносили кишечных заболеваний в предшествующий исследованию год [Reuters Health, 15 февраля 2003]. Аналогичных данных по Российской Федерации нет.
Инфекционные диареи принято делить на две отличающиеся между собой как по характеру течения заболевания, так и по этиологии группы.
В большинстве отечественных публикаций можно встретить фразу, похожую на: «В нашей стране заболевание чаще всего бывает вызвано такими микроорганизмами, как шигеллы, сальмонеллы и кампилобактеры, а помимо того патогенными видами кишечной палочки (эшерихии)». Вместе с тем, более правильным было бы утверждение, что наиболее известными возбудителями кишечных инфекций в нашей стране являются шигеллы, сальмонеллы и т.д. А истинная распространенность этих инфекций до настоящего времени остается неуточненной. Например, только в одном районе Санкт–Петербурга в 2007 г. было выделено 69 шигелл и 21 сальмонелла, в то время как за этот же период времени были выделены 993 атипичных кишечных палочки (уропатогенные эшерихии, ЭПКП, ЭИКП ЭТКП). В 2008 г. в той же лаборатории на 23 шигеллы и 97 сальмонелл пришлось 1312 патогенных эшерихии.
По мнению Е.И. Вовк и соавт. (2002), тот факт, что 70% случаев ОКИ приходится на заболевания с неустановленным возбудителем, можно считать следствием общепринятого для ОКИ «синдромального» принципа формирования диагноза, который полностью оправдывает себя при заболеваниях, не носящих эпидемического характера. Кроме того, по мнению авторов, при спорадических ОКИ (а их большинство) сходство клинической картины и течения заболеваний различной этиологии позволяет не тратить время на точное определение возбудителя, поскольку это существенно не влияет на выбор стратегии и тактики лечения. При эпидемических ОКИ как можно более раннее выделение и идентификация возбудителя болезни, напротив, становятся важнейшей задачей, требующей, к сожалению, значительных затрат времени и наличия хорошо оснащенной лаборатории [Вовк Е.И., Машарова А.А., Верткин А.Л., 2002].
Таким образом, складывается впечатление, что для врача амбулаторного звена важность определения этиологии диареи имеет невысокое значение. В определенной степени эта точка зрения подтверждается большим числом ошибок при проведении лабораторной диагностики у таких пациентов. Типичными ошибками в таких случаях являются назначение микробиологических исследований испражнений после начала этиотропной терапии, редкое назначение (и невыполнение рекомендаций пациентом) копрограммы, однократное серологическое исследование крови, недостаточный объем регидратационной терапии, полипрагмазия и т.д.
Особую группу диарей представляют диареи путешественников. По данным US Census Bureau and World Tourism Organization (2008), при общем увеличении численности населения Земли с 1950 по 2007 г. в 2,6 раза число путешественников выросло в 35 раз. Федеральное агентство по туризму РФ сообщает о том, что в 2008 г. число россиян, выезжающих за границу, достигло 36 537 521 человек, что на 7% больше аналогичного показателя в 2007 г. В то же время в 2008 г. Россию посетили 23 676 140 иностранцев (рост 3% по сравнению с 2007 г.) [http://www.russiatourism.ru/section_23/section_ 485/]. В соответствии с классификацией CDC по частоте риска возникновения диарей путешественников выделяют три зоны:
• зона высокого риска (30–50%) – страны Латинской Америки, Африка, Ближний Восток, Юго–Восточная Азия;
• зоны относительно высокого риска (8–20%) – Испания, Португалия, Восточная Европа, Россия, Китай;
• зоны низкого риска (2–4%) – Северная Америка, Скандинавия, Австралия.
Ежегодно путешествуют около 50 млн американцев, из них 22–64% путешественников, возвращающихся из развивающихся стран мира, отмечают проблемы со здоровьем, а до 8% путешественников обращаются за медицинской помощью во время поездки или по возвращении домой [Barclay L., 2006]. Для европейцев наиболее опасными с точки зрения риска развития диареи являются поездки в тропики (относительный риск 33,9 по сравнению с США и Канадой – 5,8) [Sanders J.W. et al., 2008].
Если средний риск развития диареи путешественников для России принять за 14%, то ежегодно среди иностранных туристов вероятное число эпизодов диарейных инфекций может составлять 3 314 660 случаев. При вероятности обращения за медицинской помощью 8% предполагаемое число случаев, требующих оказания медицинской помощи, может достигать 265 173.
В соответствии с данными Федерального агентства по туризму РФ, расчетный относительный риск развития диареи путешественников (по числу туристов, посещающих страны разных зон риска) составляет в среднем 17,8%. Если исходить из этих данных, то потенциальное число эпизодов диарей может составлять 6 518 294 случаев, что при сохранении сопоставимой частоты обращения за медицинской помощью может дать около 260 732 случаев, требующих участия в лечении врача.
Таким образом, суммарно около 526 000 россиян и иностранных туристов ежегодно нуждаются в лечении диареи путешественников при участии врача, а общее число эпизодов диарей, связанных с туризмом, может достигать 9 832 954, что существенно превышает официально регистрируемое число заболеваний.
В этиологической структуре диарей путешественников преобладают энтеротоксигенные кишечные палочки (ЭТКП), их доля в разных регионах достигает 45–50% и даже 70%. Энтероаггрегативные кишечные палочки (ЭАгКП) являются причиной диарей путешественников в 15–35% случаев, а энтероинвазивные (ЭИКП) – в 1–10% случаев. Доля ротавирусных и норовирусных гатроэнтеритов может составлять от 10 до 40% (в среднем около 17%). Другие возбудители встречаются существенно реже или имеют значение для отдельных регионов [Gascon J., Vila J., Valls M.E. et al., 1993; Bartlett J.D., 2006; Calderwood S.B., Butterton J.R., 2008].
Анализ вероятной структуры острых кишечных диарейных инфекций, с которыми сталкиваются в повседневной деятельности не только инфекционисты, но и специалисты амбулаторного звена, показывает, что среди бактерий, выделяемых больными диарейными заболеваниями, как резидентов, так и нерезидентов, доминируют патогенные E. coli разных О–групп.
Для лечения кишечных инфекций доступны этиотропные средства с разными механизмами создания эффективной концентрации в желудочно–кишечном тракте. Высокие концентрации антибиотика в кишечнике могут создаваться за счет секреции с желчью и/или желудочным соком (ципрофлоксацин, фуразолидон, доксициклин или метронидазол), замедленной (хлортетрациклин и хлорамфеникол) или ограниченной абсорбции препаратов (ампициллин). Однако наибольшие концентрации легче всего создавать при использовании невсасывающихся в кишечнике препаратов.
Топические антимикробные препараты активно используются при заболеваниях глаз, в оториноларингологии, дерматологии, гинекологи и урологии. Есть опыт применения невсасывающихся антимикробных средств и для лечения кишечных инфекций. Но эти препараты по ряду объективных причин утратили свою значимость (неомицин, полимиксин М, например) или имеют ограниченные показания для применения (ванкомицин).
Какие требования предъявляются к антимикробному препарату, используемому для лечения кишечных инфекций? Прежде всего, действие на вероятных возбудителей и создание рабочей концентрации (больше МПК) прежде всего в кишечнике, локальность действия и минимальные нежелательные явления, минимальное лекарственное взаимодействие и низкая вероятность выработки резистентности. Именно с этих позиций в зарубежные рекомендации по лечению кишечных инфекций включены фторхинолоны (преимущественно ципрофлоксацин), макролиды (эритромицин и азитромицин), цефалоспорины (преимущественно III поколения – цефтриаксон) и некоторые другие антибиотики.
Вместе с тем, в рекомендациях ВОЗ 2005 г. указаны антимикробные препараты, которые не рекомендованы к применению, например при дизентерии: ампициллин, хлорамфеникол, ко–тримоксазол, тетрациклины, нитрофураны, аминогликозиды цефалоспорины I и II поколения, амоксициллин и налидиксовая кислота. Между тем значительная часть указанных препаратов до настоящего времени применяется в России как в амбулаторной, так и госпитальной практике.
В 2008 г. арсенал современных невсасывающихся антимикробных препаратов пополнился еще одним лекарственным средством: им стал относительно новый для российских специалистов препарат группы рифамицинов – рифаксимин (Альфа Нормикс, Солвей Фарма). Соответствует ли этот препарат требованиям, которые обсуждались ранее?
Альфа Нормикс активен в отношении таких возбудителей кишечных инфекций, как Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Yersinia enterocolitica, Proteus spp., Vibrio cholerae, а также анаэробов – Clostridium perfrigens, Clostridium difficile, Bacteroides spp., Bacteroides fragilis и Helicobacter pylori. Анализ МПК рифаксимина (Альфа Нормикс) для 536 анаэробных условно патогенных микроорганизмов позволил установить, что в среднем для более чем 50% штаммов этот показатель составлял 0,25 мгк/мл, а для 90% штаммов не превышал 256 мкг/мл [Finegold S.M., Molitoris D., Väisänen M.–L., 2009]. В то же время, при назначении рифаксимина в суточной дозе до 1200 мг концентрация препарата в кале составляет 4000–8000 мкг/г, что существенно превышает МПК90 для типичных бактериальных энтеропатогенов. Принципиально важно, что рифаксимин выводится с калом в неизменном виде, сохраняя свою активность на протяжении всей кишечной трубки.
Альфа Нормикс (рифаксимин) практически не всасывается в желудочно–кишечном тракте, что было подтверждено в экспериментальных исследованиях сначала на животных, а затем на здоровых добровольцах [Descombe J.J. и соавт., 1994; FDA, 2004], пациентах с язвенным колитом [Rizzello F.и соавт., 1998; Gionchetti P. И соавт., 1999], печеночной энцефалопатией (FDA, 2004), экспериментальном шигеллезе [Taylor D.N. и соавт., 2003; FDA, 2004] и др. Главным препятствием для абсорбции рифаксимина является наличие в его молекуле пиридоимидазо–группы, электрический заряд которой и ароматическое кольцо препятствуют прохождению через эпителиальный кишечный барьер. Установлено, что при оральном приеме 400 мг рифаксимина натощак здоровыми добровольцами концентрация препарата в крови была ниже минимального определяемого предела 2,5 нг/мл у каждого второго человека. Пиковые концентрации рифаксимина в плазме после 3–й и 9–й последовательных доз при экспериментальном шигеллезе составляли 0,81–3,4 нг/мл в первый день и 0,68–2,26 нг/мл на третий (менее 0,4% от принятой перорально дозы). При язвенном колите назначение рифаксимина в дозе 400 мг приводило к выделению с мочой около 0,009% полученной дозы, т.е. практически того же количества, что и у здоровых добровольцев.
В эксперименте на добровольцах назначение рифаксимина в суточной дозе до 2400 мг в течение 5 сут. случаи передозировки отмечены не были. Хорошая переносимость препарата отмечена в серии исследований по длительному лечению воспалительных заболеваний кишечника, когда препарат назначался на протяжении 3 мес. [Campieri M. et al., 2000] 16 недель [Shafran I., Johnson I., 2005]. В работе M. Pimentel и соавт. (2006) при сопоставлении частоты побочных эффектов при назначении рифаксимина и плацебо было установлено, что жалобы на появление запора встречались реже, а в отличии от плацебо головная боль, сыпь, метеоризм и повышении температуры тела не регистрировались вообще [Pimentel M. Et al. Ann Intern Med. 2006].
Низкие сывороточные концентрации рифаксимина обеспечивают минимальное влияние на механизмы метаболизма ксенобиотиков, не ведут к подавлению активности печеночные изоферментов цитохрома Р450 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 [http://www. fda.gov/cder/foi/label/2004/ 21361_xifaxan_lbl.pdf], снижают до минимума вероятность внекишечных лекарственных взаимодействий с другими лекарственными средствами. Для снижения вероятности взаимодействия с другими препаратами в кишечнике используют назначение с временным интервалом или в разное время по отношению к приему пищи.
Как и другие представители семейства рифамицина, рифаксимин является специфическим ингибитором РНК–синтетазы путем подавления b–подгруппы ДНК–зависимой РНК–полимеразы [Umezawa H. et. al., 1968; Dayan A.D. 1997] за счет нарушения обмена ионов магния [Artsimovitch I. et al., 2005]. Формирование резистентности к рифаксимину связано с хромосомными изменениями, что снижает вероятность формирования жизнеспособной популяции резистентных штаммов микроорганизмов и приводит к спонтанной их элиминации из кишечника в течение приблизительно 3 недель после завершения приема препарата [De Leo et al., 1986]. При этом частота подобных мутаций выше у грамположительных кокков, чем у грамотрицательных энтеробактерий, а в анаэробных условиях при создании концентраций равных 8МПК и выше частота появления штаммов с пониженной чувствительностью к рифаксимину существенно снижается [Marchese A. et al., 2000]. При культивировании в жидких питательных средах методом серийных разведений рифаксимина частота спонтанных мутаций не превышала для Гр(+) аэробных и анаэробных кокков 1×10–9–1,6×10–8, для аэробных и анаэробных Гр(–) бактерий – 
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Альфа нормикс : инструкция по применению
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: рифаксимин – 200 мг.
Вспомогательные вещества: натрия крахмалгликолят (Тип А), глицерина дистеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), динатрия эдетат, пропиленгликоль, красный оксид железа (Е172).
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакотерапевтическая группа
Противодиарейные средства, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства. Кишечные противомикробные средства.
Препарат АЛЬФА НОРМИКС содержит рифаксимин [4-дезокси-4-метилпиридо (1,2-1,2) имидазо (5,4-с) рифамицинSV] в полиморфной форме α.
Рифаксимин является антибактериальным лекарственным средством класса рифамицина, который необратимо связывает бета субъединицу фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы, и, следовательно, ингибирует бактериальный синтез РНК.
Вследствие слабого всасывания в желудочно-кишечном тракте рифаксимин в полиморфной форме α оказывает местное действие в просвете кишечника и является клинически неактивным в отношении инвазивных патогенов, даже если эти бактерии чувствительны к препарату in vitro.
Рифаксимин обладает широким спектром противомикробной активности против большинства грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных бактерий, вызывающих кишечные инфекции.
Рифаксимин за счет широкого спектра антибактериальной активности снижает избыточный эндогенный бактериальный рост в кишечнике, который может вызвать некоторые патологические состояния. Рифаксимин снижает:
образование бактериями аммиака и других токсических метаболитов, которые участвуют в патогенезе и обуславливают клинические проявления печеночной энцефалопатии при серьезных поражениях печени;
повышенную эндогенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
присутствие в дивертикуле ободочной кишки бактерий, которые могут участвовать в пери- и интрадивертикулярном воспалении и, возможно, играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулярной болезни;
антигенную стимуляцию, которая при наличии генетически обусловленных нарушений иммунорегуляции и/или защитной функции слизистых оболочек может вызывать или способствовать хроническому воспалению кишечника;
риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.
Механизм развития резистентности
Развитие резистентности к рифаксимину является в основном обратимой хромосомной одноступенчатой альтерацией в гене rpoB, кодирующего бактериальную РНК-полимеразу. Частота возникновения устойчивых субпопуляций среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественника, была очень низкой.
В клинических исследованиях, изучающих изменения восприимчивости кишечной флоры пациентов, у которых наблюдалась диарея путешественника, не удалось обнаружить появление лекарственно-устойчивых грамположительных (например, энтерококков) и грамотрицательных (Е. coli) организмов в течение трехдневного курса лечения рифаксимином.
Развитие устойчивости нормальной кишечной бактериальной флоры исследовалось при использовании многократных высоких доз рифаксимина у здоровых добровольцев и больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Развивались штаммы, устойчивые к рифаксимину, но были нестабильны и не колонизировали желудочно-кишечный тракт или не заменяли рифаксимин-чувствительные штаммы. После прекращения лечение резистентные штаммы быстро исчезали.
Экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что лечение диареи путешественника рифаксимином у пациентов, имеющих штаммы Mycobacteriumtuberculosis или Neisseriameningitides, не выбирается из-за устойчивости к рифампицину.
Рифаксимин является невсасываемым антибактериальным средством. Тестирование чувствительности in vitro не может быть использовано, чтобы надежно установить чувствительность или резистентность бактерий к рифаксимину. В настоящее время существует недостаточно данных, доступных для поддержки установки границы классификации устойчивости микроорганизмов для тестирования чувствительности. Рифаксимин оценивался in vitro на патогенных микроорганизмах, вызывающих диарею путешественника в четырех различных районах мира. Этими патогенными микроорганизмами были: Enterotoxigenic Е. coli, Enteroaggregative Е. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Non—V cholerae vibrios, Plesiomonas spp., Aeromonas spp., Campylobacter spp. Минимальная ингибирующая концентрация для роста 90% микроорганизмов (МИК90) для бактериальных изолятов составляла 32 мкг/мл, которые могут быть легко достигнуты в просвете кишечника благодаря высоким фекальным концентрациям рифаксимина. Из-за очень низкой абсорбции из желудочно-кишечного тракта рифаксимин не является клинически эффективным против инвазивных патогенов, даже если эти бактерии чувствительны in vitro.
Клинические исследования у больных с диареей путешественника продемонстрировали клиническую эффективность рифаксимина против Enterotoxigenic Е. coli (ЕТЕС) и Enteroaggregative Е. coli (ЕАЕС). Эти бактерии являются преимущественно ответственными за возникновение диареи путешественника у людей, путешествующих в страны Средиземноморья или тропические и субтропические регионы.
Фармакокинетические исследования на крысах, собаках и людях продемонстрировали, что после перорального применения рифаксимин в полиморфной модификации α практически не всасывается (менее 1%). После повторного введения терапевтических доз рифаксимина у здоровых добровольцев и пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника (воспалительное заболевание кишечника), плазменные уровни были незначительными (менее 10 нг/мл). Клинически не актуальное увеличение системной абсорбции рифаксимина наблюдалось при приеме в течение 30 минут после завтрака с высоким содержанием жира.
Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы человека. В условиях in vivo среднее соотношение связывания с белками составляло 67,5% у здоровых субъектов исследования и 62% у пациентов с нарушением функции печени при применении рифаксимина.
Выявление в фекальных экстрактах интактной молекулы рифаксимина подразумевает, что он не распадается и не метаболизируется при прохождении через желудочно-кишечный тракт.
В исследовании с использованием радио-меченного рифаксимина, выведение рифаксимина с мочой составляло 0,025% от введенной дозы, в то время как
Показания к применению
Лечение желудочно-кишечных инфекций, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину, в том числе:
острых желудочно-кишечных инфекций;
синдрома избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
вспомогательное лечение гипераммониемии;
симптоматически неосложненного дивертикулеза ободочной кишки;
хронического воспаления кишечника.
Профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к рифаксимину, другим рифамицинам или к любому из компонентов, входящих в состав препарата.
Кишечная непроходимость, в том числе частичная, или тяжелые язвенные поражения кишечника.
Рифаксимин противопоказан пациентам с диареей, сопровождающейся повышенной температурой или наличием крови в стуле.
Беременность и лактация
Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного воздействия на фертильность.
Информация относительно применения рифамицина при беременности отсутствует либо чрезвычайно скудна.
Эксперименты на животных выявили преходящее воздействие препарата на процесс окостенения и скелетные изменения у плода. Клиническая значимость этих данных для человека не установлена.
В качестве меры предосторожности применение рифаксимина во время беременности не рекомендуется.
Неизвестно, попадает ли рифаксимин или его метаболиты в грудное молоко. Не исключается риск для ребенка, который находится на грудном вскармливании. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отказаться/воздержаться от терапии рифаксимином с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для женщины.
Способ применения и дозы
Острые желудочно-кишечные инфекции и диарея путешественников
Взрослые и дети старше 12 лет:
одна таблетка 200 мг каждые 6-8 часов или две таблетки 200 мг каждые 12 часов;
Синдром избыточного роста микроорганизмов в кишечнике
Взрослые и дети старше 12 лет:
две таблетки 200 мг каждые 8-12 часов;
Адъювантная терапия гипераммониемии
Взрослые и дети старше 12 лет: две таблетки 200 мг каждые 8 часов;
Симптоматический неосложненный дивертикулез ободочной кишки
Взрослые и дети старше 12 лет: две таблетки 200 мг каждые 12 часов;
Хроническое воспаление кишечника
Взрослые и дети старше 12 лет: две таблетки 200 мг каждые 8-12 часов;
Профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах
Взрослые и дети старше 12 лет: две таблетки 200 мг каждые 12 часов;
Препарат принимать внутрь, запивая одним стаканом воды.
Рифаксимин можно принимать независимо от приема пищи.
В случае пропуска дозы необходимо принять препарат как можно скорее, следующая доза должна быть принята в запланированное время. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить забытую дозу.
Люди пожилого возраста.
Коррекция дозы не требуется, поскольку данные относительно безопасности и эффективности применения препарата «АЛЬФА НОРМИКС» молодыми и пожилыми пациентами не отличаются.
Нарушение функции печени.
Для пациентов с печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется.
Нарушение функции почек.
Несмотря на то, что для пациентов с нарушением функций почек коррекция дозы не предполагается, при применении ими данного препарата следует проявить осторожность.
Безопасность и эффективность применения рифаксимина у детей младше 12 лет не установлены.
Побочное действие
В ходе двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований или клинических исследований фармакологического действия проводилось сравнение действия рифаксимина и плацебо, а также других антибиотиков, и были предоставлены количественные данные по безопасности.
Примечание. Большинство указанных побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, могут быть симптомами заболевания, по поводу которого назначалось лечение в период клинических исследований и о которых сообщается с такой же частотой у пациентов, получающих плацебо.
Опыт применения препарата в течение постмаркетингового периода
В течение пострегистрационного периода сообщалось о новых нежелательных эффектах применения рифаксимина. Частота возникновения таких эффектов неизвестна (т.е. ее нельзя оценить на основании имеющихся данных).
По своей частоте побочные эффекты классифицируются следующим образом:
Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 –
Передозировка
В ходе клинических исследований с участием пациентов с диареей путешественников участники хорошо переносили дозы до 1 800 мг/сут при отсутствии тяжелых клинических признаков. Даже у пациентов с нормальной бактериальной флорой прием препарата в дозах до 2 400 мг/сут в течение 7 дней не привел к появлению клинически значимых симптомов, связанных с высокими дозами.
При случайной передозировке – лечение симптоматическое и поддерживающее.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия
Отсутствует опыт применения рифаксимина пациентами, которые принимали другие антибактериальные препараты группы рифамицина для лечения бактериальной системной инфекции.
Данные in vitro показывают, что рифаксимин не ингибирует основные метаболизирующие препарат ферменты цитохрома Р-450 (CYP) (CYPs1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4). В индукционных исследованиях in vitro рифаксимин не вызывал индукцию CYP1A2 и CYP2В6, но являлся слабым индуктором CYP3A4.
У здоровых испытуемых клинические исследования взаимодействия лекарственного средства показали, что рифаксимин существенно не влияет на фармакокинетику субстратов CYP3A4, однако, у пациентов с печеночной недостаточностью нельзя исключать, что рифаксимин может уменьшить воздействие субстратов CYP3A4 при сопутствующем применении (например, варфарин, противосудорожные средства, антиаритмические препараты, оральные контрацептивы) за счет более высокого системного воздействия в отношении здоровых добровольцев.
Сообщалось об уменьшении и увеличении международного нормализованного отношения у пациентов, получавших варфарин и которым назначили рифаксимин. Если необходимо совместное применение, следует тщательно контролировать международное нормализованное отношение при добавлении или прекращении лечения рифаксимином. Могут потребоваться коррекции дозы пероральных антикоагулянтов.
Исследование in vitro показало, что рифаксимин является умеренным субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и метаболизируется CYP3A4. Неизвестно, могут ли сопутствующие препараты, которые ингибируют CYP3A4, увеличить системное воздействие рифаксимина.
У здоровых добровольцев одновременное применение разовой дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора Р-гликопротеина, с одной дозой рифаксимина (550 мг) привело к 83-кратному и 124-кратному повышениям средней максимальной концентрации (Стах) и AUCoo рифаксимина. Клиническое значение этого увеличения системного воздействия неизвестно.
Меры предосторожности
Клинические данные показали, что рифаксимин не является эффективным при лечении кишечных инфекций, вызванных инвазивными кишечными патогенами, такими как Campylobacter jejuni, Salmonella spp. и Shighella spp., которые обычно вызывают диарею, лихорадку, кровь в стуле и высокую частоту стула. Следует прекратить применение рифаксимина, если симптомы диареи ухудшаются или длятся более 48 часов, и необходимо рассмотреть альтернативную терапию антибиотиками.
Диарея, вызванная Clostridium difficile, отмечалась при применении практически всех антибактериальных средств, включая рифаксимин. Нельзя исключать потенциальную связь приема рифаксимина с диареей, вызванной Clostridium difficile, или псевдомембранозным колитом.
Прием препарата Альфа Нормикс не оказывает воздействия на поведение и функциональные показатели организма.
Следует проявлять осторожность при необходимости совместного применения рифаксимина и ингибиторов Р-гликопротеина, например, циклоспорина.
Пациентов следует проинформировать, что, несмотря на незначительную абсорбцию препарата (менее 1%), как и все производные рифамицина, рифаксимин может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет.
Сообщалось о снижении и увеличении международного нормализованного отношения (в некоторых случаях с эпизодами кровотечения) у пациентов, получавших варфарин и которым назначили рифаксимин. Если необходимо совместное применение, следует тщательно контролировать международное нормализованное отношение при добавлении или прекращении лечения рифаксимином. Могут потребоваться коррекции дозы пероральных антикоагулянтов для поддержания желаемого уровня их антикоагуляционного действия (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия»).
Печеночная недостаточность: хотя коррекции дозы не требуется, следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях были зарегистрированы головокружение и сонливость, однако Альфа Нормикс оказывает минимальное воздействие на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Упаковка
По 12 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из ПВХ/ ПЭ/ПВДХ-алюминий, упакованном в картонную пачку с инструкцией по медицинскому применению.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Альфасигма С.п.А., Италия
Alfasigma S.p.A., Italy
Владелец регистрационного удостоверения
Альфасигма С.п.А., Италия
Виале Сарка 223, 20126 Милан, Италия /
Alfasigma S.p.A., Italy
Viale Sarca 223, 20126 Milano, Italy
Претензии потребителей на качество лекарственного препарата принимаются производителем.