ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

КЛАССИФИКАЦИЯ

При неосложненных инфекциях отсутствуют признаки перитонита и выраженной системной воспалительной реакции. Они не требуют длительной антимикробной терапии после операции, назначение АМП носит в основном профилактический характер (предупреждение раневой послеоперационной инфекции).

Осложненные инфекции характеризуются той особенностью, что инфекционный процесс распространяется за пределы зоны его возникновения, вызывая развитие перитонита или формирование абсцесса в брюшной полости или забрюшинном пространстве.

Этиологическая классификация перитонита включает первичную, вторичную и третичную формы.

Третичный перитонит или «перитонит без манифестирующего источника инфекции» представляет особую проблему, в отношении как диагностики, так и лечения. Эта рецидивирующая и персистирующая форма перитонита развивается при критическом состоянии пациентов, когда у них ослаблены механизмы местной и системной противоинфекционной защиты. Имеет стертые клинические проявления: характерны гипердинамические нарушения кровообращения, умеренная гипертермия, полиорганная дисфункция, отсутствие четкой локальной симптоматики внутрибрюшной инфекции. При лапаротомии источник перитонита обнаружить не удается. Эффективная антимикробная терапия при третичном перитоните затруднительна.

ОСНОВНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ

Интраабдоминальные хирургические инфекции, как правило, имеют полимикробную этиологию с участием широкого спектра грамотрицательных и грамположительных анаэробных и аэробных микроорганизмов (табл. 1).

Таблица 1. Основные возбудители интраабдоминальных инфекций

Ведущую роль играют грамотрицательные возбудители, главным образом энтеробактерии (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), псевдомонады, неспорообразующие анаэробы (особенно B.fragilis). Частота выделения грамположительных микроорганизмов составляет менее 30%.

В микробиологической структуре интраабдоминальных инфекций, развивающихся в послеоперационном периоде или во время пребывания больного в стационаре, особое значение приобретают нозокомиальные штаммы КНС и энтерококков, а также Enterobacter spp., Acinetobacter spp., P.aeruginosa. Эти микроорганизмы отличаются высокой и поливалентной резистентностью к АМП.

В последние годы в этиологии многих интраабдоминальных инфекций, таких как перитонит, внутрибрюшные абсцессы, деструктивный панкреатит и др., значительно возросла роль грибов Candida, что необходимо учитывать при проведении антимикробной терапии.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ

При планировании и проведении антибиотикотерапии интраабдоминальных инфекций необходимо учитывать следующие основные принципы:

Абсолютными показаниями к проведению антибактериальной терапии интраабдоминальной инфекции являются:

Решающую роль для результатов комплексного лечения интраабдоминальной инфекции играет адекватная эмпирическая терапия, то есть терапия до получения результатов бактериологического исследования у конкретного пациента.

При выборе схем терапии следует соблюдать этапность лечения. Первоначально назначаются АМП с учетом точно поставленного диагноза (локализация и характер первичного очага инфекции), клинического течения заболевания, предполагаемых возбудителей их прогнозируемой чувствительности к АМП.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ

Критерии достаточности антибиотикотерапии:

В тяжелых случаях, например, при перитоните с абдоминальным сепсисом или при гнойно-септических осложнениях панкреонекроза, особенно при выполнении этапных санирующих релапаротомий и некрэктомий, продолжительность антимикробной терапии с неоднократными сменами режима и пути введения препаратов (ступенчатая терапия) может превышать 3-4 нед.

ПЕРФОРАЦИЯ ЯЗВЫ ЖЕЛУДКА ИЛИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
(первые 6 ч после перфорации)

Выбор антимикробных препаратов

ПРОНИКАЮЩИЕ РАНЕНИЯ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ
(в первые 12 ч после травмы)

Выбор антимикробных препаратов

Альтернативные препараты: ампициллин + аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин или нетилмицин); при повреждении толстой кишки + метронидазол.

Выбор антимикробных препаратов

Альтернативные препараты: ампициллин + аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин или нетилмицин) + метронидазол; цефепим + метронидазол; фторхинолоны в/в (ципрофлоксацин, офлоксацин или пефлоксацин) + метронидазол.

АБСЦЕСС ПЕЧЕНИ
(бактериальной этиологии)

Выбор антимикробных препаратов

ДИВЕРТИКУЛИТ
(не требующий оперативного вмешательства)

Выбор антимикробных препаратов

Парентеральное введение АМП целесообразно сочетать с пероральной селективной деконтаминацией кишечника: фторхинолоны перорально (если парентерально используют другие препараты), либо аминогликозиды + полимиксин М (если парентерально вводятся фторхинолоны).

ДЕСТРУКТИВНЫЙ ДИВЕРТИКУЛИТ

ОСТРЫЙ АППЕНДИЦИТ
(без перитонита)

Выбор антимикробных препаратов

Длительность терапии: профилактический режим (однократное введение в/в за 30-60 мин до операции).

Длительность терапии: до полного регресса симптомов системной воспалительной реакции (обычно 3-5 сут).

Выбор антимикробных препаратов

При выделении грибов рода Candida: флуконазол или амфотерицин В.

Инфицированные формы панкреонекроза, панкреатогенный абсцесс или перитонит

Длительность терапии: до полного регресса локальной и системной симптоматики воспалительного процесса. В некоторых случаях, в частности, при инфицированном панкреонекрозе и его осложнениях, антибиотикотерапия может продолжаться 3-4 нед.

При распространенном перитоните и гнойно-септических осложнениях панкреонекроза (инфицированный панкреонекроз, панкреатогенный абсцесс или перитонит) парентеральное введение АМП целесообразно сочетать с пероральной селективной деконтаминацией ЖКТ (см. выше).

Профилактика интраабдоминального кандидоза: при интраабдоминальном кандидозе летальность, несмотря на проведение фунгицидной терапии, может достигать 70%. Факторами риска развития внутрибрюшного и инвазивного кандидоза являются:

При наличии любого из этих факторов имеются основания для профилактического применения флуконазола.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ ПРИ КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ

В период кормления грудью противопоказано применение фторхинолонов. Карбапенемы следует использовать только в случаях абсолютной необходимости. Применение метронидазола возможно только при переводе ребенка в период лечения матери на искусственное вскармливание.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

В связи с повышением риска токсического действия применение аминогликозидов и ванкомицина у людей пожилого возраста требует особой осторожности и допустимо при отсутствии более безопасной альтернативы.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

Таблица 2. Дозы антибиотиков для лечения интраабдоминальных инфекций у взрослых

* Возможен переход на пероральный прием (ступенчатая терапия).

Источник

ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫЕ ИНФЕКЦИИ

КЛАССИФИКАЦИЯ

При неосложненных инфекциях отсутствуют признаки перитонита и выраженной системной воспалительной реакции. Они не требуют длительной антимикробной терапии после операции, назначение АМП носит в основном профилактический характер (предупреждение раневой послеоперационной инфекции).

Осложненные инфекции характеризуются той особенностью, что инфекционный процесс распространяется за пределы зоны его возникновения, вызывая развитие перитонита или формирование абсцесса в брюшной полости или забрюшинном пространстве.

Этиологическая классификация перитонита включает первичную, вторичную и третичную формы.

Третичный перитонит или «перитонит без манифестирующего источника инфекции» представляет особую проблему, в отношении как диагностики, так и лечения. Эта рецидивирующая и персистирующая форма перитонита развивается при критическом состоянии пациентов, когда у них ослаблены механизмы местной и системной противоинфекционной защиты. Имеет стертые клинические проявления: характерны гипердинамические нарушения кровообращения, умеренная гипертермия, полиорганная дисфункция, отсутствие четкой локальной симптоматики внутрибрюшной инфекции. При лапаротомии источник перитонита обнаружить не удается. Эффективная антимикробная терапия при третичном перитоните затруднительна.

ОСНОВНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ

Интраабдоминальные хирургические инфекции, как правило, имеют полимикробную этиологию с участием широкого спектра грамотрицательных и грамположительных анаэробных и аэробных микроорганизмов (табл. 1).

Таблица 1. Основные возбудители интраабдоминальных инфекций

Ведущую роль играют грамотрицательные возбудители, главным образом энтеробактерии (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp. и др.), псевдомонады, неспорообразующие анаэробы (особенно B.fragilis). Частота выделения грамположительных микроорганизмов составляет менее 30%.

В микробиологической структуре интраабдоминальных инфекций, развивающихся в послеоперационном периоде или во время пребывания больного в стационаре, особое значение приобретают нозокомиальные штаммы КНС и энтерококков, а также Enterobacter spp., Acinetobacter spp., P.aeruginosa. Эти микроорганизмы отличаются высокой и поливалентной резистентностью к АМП.

В последние годы в этиологии многих интраабдоминальных инфекций, таких как перитонит, внутрибрюшные абсцессы, деструктивный панкреатит и др., значительно возросла роль грибов Candida, что необходимо учитывать при проведении антимикробной терапии.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ

При планировании и проведении антибиотикотерапии интраабдоминальных инфекций необходимо учитывать следующие основные принципы:

Абсолютными показаниями к проведению антибактериальной терапии интраабдоминальной инфекции являются:

Решающую роль для результатов комплексного лечения интраабдоминальной инфекции играет адекватная эмпирическая терапия, то есть терапия до получения результатов бактериологического исследования у конкретного пациента.

При выборе схем терапии следует соблюдать этапность лечения. Первоначально назначаются АМП с учетом точно поставленного диагноза (локализация и характер первичного очага инфекции), клинического течения заболевания, предполагаемых возбудителей их прогнозируемой чувствительности к АМП.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ

Критерии достаточности антибиотикотерапии:

В тяжелых случаях, например, при перитоните с абдоминальным сепсисом или при гнойно-септических осложнениях панкреонекроза, особенно при выполнении этапных санирующих релапаротомий и некрэктомий, продолжительность антимикробной терапии с неоднократными сменами режима и пути введения препаратов (ступенчатая терапия) может превышать 3-4 нед.

ПЕРФОРАЦИЯ ЯЗВЫ ЖЕЛУДКА ИЛИ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
(первые 6 ч после перфорации)

Выбор антимикробных препаратов

ПРОНИКАЮЩИЕ РАНЕНИЯ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ
(в первые 12 ч после травмы)

Выбор антимикробных препаратов

Альтернативные препараты: ампициллин + аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин или нетилмицин); при повреждении толстой кишки + метронидазол.

Выбор антимикробных препаратов

Альтернативные препараты: ампициллин + аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин или нетилмицин) + метронидазол; цефепим + метронидазол; фторхинолоны в/в (ципрофлоксацин, офлоксацин или пефлоксацин) + метронидазол.

АБСЦЕСС ПЕЧЕНИ
(бактериальной этиологии)

Выбор антимикробных препаратов

ДИВЕРТИКУЛИТ
(не требующий оперативного вмешательства)

Выбор антимикробных препаратов

Парентеральное введение АМП целесообразно сочетать с пероральной селективной деконтаминацией кишечника: фторхинолоны перорально (если парентерально используют другие препараты), либо аминогликозиды + полимиксин М (если парентерально вводятся фторхинолоны).

ДЕСТРУКТИВНЫЙ ДИВЕРТИКУЛИТ

ОСТРЫЙ АППЕНДИЦИТ
(без перитонита)

Выбор антимикробных препаратов

Длительность терапии: профилактический режим (однократное введение в/в за 30-60 мин до операции).

Длительность терапии: до полного регресса симптомов системной воспалительной реакции (обычно 3-5 сут).

Выбор антимикробных препаратов

При выделении грибов рода Candida: флуконазол или амфотерицин В.

Инфицированные формы панкреонекроза, панкреатогенный абсцесс или перитонит

Длительность терапии: до полного регресса локальной и системной симптоматики воспалительного процесса. В некоторых случаях, в частности, при инфицированном панкреонекрозе и его осложнениях, антибиотикотерапия может продолжаться 3-4 нед.

При распространенном перитоните и гнойно-септических осложнениях панкреонекроза (инфицированный панкреонекроз, панкреатогенный абсцесс или перитонит) парентеральное введение АМП целесообразно сочетать с пероральной селективной деконтаминацией ЖКТ (см. выше).

Профилактика интраабдоминального кандидоза: при интраабдоминальном кандидозе летальность, несмотря на проведение фунгицидной терапии, может достигать 70%. Факторами риска развития внутрибрюшного и инвазивного кандидоза являются:

При наличии любого из этих факторов имеются основания для профилактического применения флуконазола.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ ПРИ КОРМЛЕНИИ ГРУДЬЮ

В период кормления грудью противопоказано применение фторхинолонов. Карбапенемы следует использовать только в случаях абсолютной необходимости. Применение метронидазола возможно только при переводе ребенка в период лечения матери на искусственное вскармливание.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

В связи с повышением риска токсического действия применение аминогликозидов и ванкомицина у людей пожилого возраста требует особой осторожности и допустимо при отсутствии более безопасной альтернативы.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ИНТРААБДОМИНАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

Таблица 2. Дозы антибиотиков для лечения интраабдоминальных инфекций у взрослых

* Возможен переход на пероральный прием (ступенчатая терапия).

Источник

Интраабдоминальные инфекции что это

Кафедра общей хирургии Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Городская клиническая больница им. С.И. Спасокукоцкого, Москва, Россия

Городская клиническая больница им. С.И. Спасокукоцкого, Москва, Россия

Новые возможности антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций, вызванных полирезистентной микробной флорой

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;(12): 74-83

Дибиров М. Д., Хачатрян Н. Н., Исаев А. И., Карсотьян Г. С., Алимова Э. Э., Костюк Е. А. Новые возможности антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций, вызванных полирезистентной микробной флорой. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;(12):74-83.
Dibirov M D, Khachatrian N N, Isaev A I, Karsotyan G S, Alimova E E, Kostyuk E A. New possibilities in antibacterial treatment of intra-abdominal infections caused by multiresistant microflora. Khirurgiya. 2019;(12):74-83.
https://doi.org/10.17116/hirurgia201912174

Цель исследования — определить место новых препаратов с активностью против полирезистентных штаммов микроорганизмов в лечении осложненных интраабдоминальных инфекций. Материал и методы. Проведен анализ структуры микрофлоры, выделенной из очагов инфекции у больных с интраабдоминальной инфекцией и чувствительности выделенных штаммов в современных условиях, по данным литературы и ГКБ им. С.И. Спасокукоцкого. Результаты. Проанализирована современная ситуация по росту резистентных штаммов, вызывающих интраабдоминальные инфекции. Представлены новые комбинированные препараты для лечения полирезистентных инфекций — цефтолозан/тазобактам и цефтазидим/авибактам в комбинации с метронидазолом. Определено их место в эмпирической и этиотропной антибактериальной терапии осложненных интраабдоминальных инфекций. Выводы. Возможно использование в качестве стартовой эмпирической терапии при наличии факторов риска присутствия резистентной флоры и с учетом данных локального мониторинга комбинированный препарат цефтолозан/тазобактам в сочетании с метронидазолом. В связи с высокой активностью цефтазидима/авибактама на карбапенем резистентные штаммы Klebsiella pneumonia и отсутствием альтернатив в этой ситуации целесообразно препарат использовать в качестве этиотропной терапии при установленном диагнозе.

Кафедра общей хирургии Первого московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова

Городская клиническая больница им. С.И. Спасокукоцкого, Москва, Россия

Городская клиническая больница им. С.И. Спасокукоцкого, Москва, Россия

KPC — карбапенемаза продуцирующая Klebsiella pneumoniae

БЛРС — β-лактамазы расширенного спектра

SMART — Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends

Введение

Лечение больных с осложненными формами интраабдоминальной инфекции остается одной из основных проблем хирургии. Успех лечения зависит от комплекса лечебных пособий, в котором ведущее место, безусловно, занимает адекватная санация очага инфекции [1, 17, 27, 32].

При неадекватной санации очага инфекции летальность возрастает в несколько раз [14, 17, 28, 32].

Однако в клинической практике мы зачастую сталкиваемся с прогрессированием воспалительного процесса и развитием полиорганной недостаточности и при адекватном хирургическом вмешательстве.

Американская коллегия хирургов в 2015 г. признала, что, хотя не устраненный источник инфекции традиционно — вина хирурга, у больных с высоким риском неблагоприятного течения заболевания не устраненный источник инфекции — результат неспособности организма элиминировать патогены и обеспечить заживление [19].

Неблагоприятный исход заболевания в значительной степени связан с растущей микробной резистентностью [1, 5, 26, 27].

По нашим данным, в 2019 г. в посевах из брюшной полости выделяется преимущественно грамотрицательная микробная флора с преобладанием кишечной палочки — 40,9%. Существенный удельный вес в общей структуре занимает и Klebsiella pneumoniae — 18,5%. Уровень Pseudomonas — 9,4%.

Эти данные согласуются с данными и других авторов [20, 21, 26, 27, 36].

У больных с послеоперационным перитонитом имеются некоторые отличия в микробном спектре [34].

По данным анализа 504 штаммов, выделенных у больных с послеоперационной интраабдоминальной инфекцией, наиболее частыми возбудителями были E. coli и Enterococcus faecalis. Выявлен высокий удельный вес MRSA, B. fragilis и Pseudomonas, а также Enterococcus cloacae и K. pneumoniae.

Таким образом, микробный спектр при послеоперационных интраабдоминальных инфекциях характеризуется большим удельным весом Pseudomonas и Enterococcus в структуре. Лидирующее место также занимает кишечная палочка.

По данным разных авторов и исследований в различных странах, удельный вес Pseudomonas в этиологической структуре интраабдоминальных инфекций неуклонно повышается [15, 22, 26, 27, 34].

Одним из ведущих факторов, ассоциированных с неблагоприятным течением послеоперационного периода, являются резистентные штаммы энтеробактерий и неферментирующих бактерий.

По данным Института антимикробной химиотерапии Смоленска, основанном на анализе чувствительности штаммов, выделенных из брюшной полости в различных городах России, среди негоспитальных штаммов Pseudomonas сохраняется высокая чувствительность только к карбапенемам второго поколения и цефтазидиму [4]. Чувствительность нозокомиальных штаммов резко снижена ко всем классам препаратов, кроме колистина. Чувствительность к карбапенемам снижена до 29,4 (имипенем) и 35,4 (меропенем). Примечательно, что среди негоспитальных штаммов чувствительность выше к меропенему, а среди нозокомиальных — к имипенему, хотя клинического значения это различие не имеет (рис. 1). Рис. 1. Чувствительность негоспитальных и нозокомиальных штаммов Pseudomonas aeruginosa к антибактериальным препаратам в России.

При интраабдоминальных инфекциях, вызванных БЛРС не продуцирующими штаммами Enterobacter, выбор режима антибактериальной терапии не представляет особую проблему. Широкий спектр препаратов сохраняет активность выше 89% против БЛРС, не продуцирующих грамотрицательных Enterobacter.

При инфекциях, вызванных БЛРС-продуцирующими штаммами Enterobacter, активность выше 90% сохраняют лишь карбапенемы и тигециклин (рис. 2). Рис. 2. Чувствительность БЛРС продуцирующих и БЛРС не продуцирующих штаммов Enterobacter при интраабдоминальной инфекции в России.

Уровень чувствительности Enterobacter и неферментирующих бактерий различается в стационарах, в связи с этим необходим локальный мониторинг обстановки в стационаре.

Так, по нашим данным, среди общего количества штаммов, выделенных из очагов инфекции при интраабдоминальной инфекции у 3144 больных, высокая чувствительность к карбапенемам 2-го поколения сохранялась у штаммов кишечной палочки, Enterobacter, Enterococcus faecalis и Proteus. Высокая резистентность у Klebsiella, Pseudomonas и Acinetobacter (рис. 3, 4). Рис. 4. Чувствительность штаммов Pseudomonas aeruginosa, выделенных из брюшной полости, у больных с интраабдоминальной инфекцией, по данным локального мониторинга в ГКБ № 50 за 2019 г. Рис. 3. Чувствительность штаммов Klebsiella pneumoniae и Klebsiella oxytoca, выделенных из брюшной полости, у больных с интраабдоминальной инфекцией, по данным локального мониторинга в ГКБ № 50 за 2019 г.

Крайне низкая чувствительность цефалоспоринов 3—4-х поколений и фторхинолонов не позволяет их рекомендовать для эмпирической терапии при наличии факторов риска полирезистентной флоры (рис. 5). Рис. 5. Чувствительность штаммов E. coli и Enterobacter spp., выделенных из брюшной полости, у больных с интраабдоминальной инфекцией, по данным локального мониторинга в ГКБ № 50 за 2019 г.

Карбапенемы 2-го поколения по-прежнему остаются препаратами выбора при лечении тяжелых жизнеугрожающих инфекциях. Поскольку стартовая антибактериальная терапия интраабдоминальных инфекций носит эмпирический характер (без информации о патогенном агенте), крайне важным является назначение антибактериальных препаратов с учетом предполагаемого возбудителя на основании факторов риска присутствия полирезистентных штаммов. Факторы риска и режимы терапии изложены в Национальных клинических рекомендациях по абдоминальным хирургическим инфекциям от 2018 г. и Национальных рекомендациях по cтратегии и тактике использования антимикробных препаратов в лечебных учреждениях России от 2012 г. [1, 3].

С ростом удельного веса больных пожилого и старческого возраста в структуре заболеваемости, давности заболевания и индекса коморбидности, расширяется необходимость использования карбапенемов в качестве стартовой антибактериальной терапии. Широкое использование карбапенемов приводит к селекции резистентных штаммов. Рост резистентных штаммов вызывает повышенное потребление карбапенемов. Таким образом, замыкается порочный круг.

В связи с этим особенно актуальным является поиск путей создания и внедрения в клиническую практику новых антимикробных препаратов с активностью против проблемных резистентных штаммов с тем, чтобы сохранить класс препаратов с наиболее широким спектром бактерицидной активности — карбапенемы 2-го поколения.

В последние годы появились два новых препарата с активностью против резистентных штаммов, вызывающих абдоминальные инфекции — цефтолозан/тазобактам и цефтазидим/авибактам [35, 37, 38], однако их роль и место в терапии недостаточно определены. Поскольку препараты со схожим спектром активности необходимо определить их место в терапии интраабдоминальных инфекций.

Новый препарат цефтолозан/тазобактам с активностью против БЛРС устойчивых штаммов Enterobacter и активностью против карбапенем-резистентных штаммов псевдомонас представляет собой комбинацию цефтолозана с ингибитором β-лактамаз тазобактамом.

Структурные отличия в молекуле цефтолозана от цефтазидима приводят к усилению антисинегнойной активности in vitro, а тазобактам расширяет спектр активности in vitro против БЛРС-продуцирующих Enterobacter [10—12, 24, 35].

Цефтолозан/тазобактам активен в отношении всех основных механизмов резистентности у Pseudomonas – OprD, AmpC. Mex XY, MexAB, а также в отношении многих БЛРС, в том числе, CTX-M, SHV, TEM. В отличие от цефтолозана/тазобактама, цефтазидим активен в отношении только MexXY и частично OprD (табл. 1). Таблица 1. Механизмы резистентности Pseudomonas aeruginosa к различным антибактериальным препаратам

Хотя тазобактам существенно расширяет возможности терапии в отношении широкого спектра плазмиднокодируемых β-лактамаз расширенного спектра действия, он не обладает значимой активностью в отношении металло-β-лактамаз (MBL) и карбапенемаз Klebsiella pneumoniae (KPC).

Новый ингибитор авибактам, входящий в комбинацию нового препарата цефтазидима/авибактама, обладает активностью против широкого спектра β-лактамаз, в том числе и KPC, кроме металлолактамаз [18] (табл. 2). Таблица 2. Активность различных ингибиторов в отношении β-лактамаз

Проведен анализ чувствительности 6553 штаммов грамотрицательных бактерий в 41 клинике в различных странах Европы в рамках Программы оценки чувствительности к цефтолозану/тазобактаму (PACTS). Выявлено, что при МИК₉₀ активность цефтолозана/тазобактама против штаммов Pseudomonas в 2 раза превышала активность меропенема, в 4 раза — цефепима, в 6 раз — цефтазидима и более 32 раз — пиперациллина/тазобактама [11].

По данным работ, представленных на ASM в 2016 г. антимикробная активность цефтолозана/тазобактама против P. aeruginosa значительно превышала активность цефтазидима/авибактама, в том числе против карбапенемрезистентных и панрезистентных штаммов [8, 23, 31].

По данным исследования SMART, представленного в 2019 г., при анализе 6178 штаммов из 31 клинической лаборатории США и Канады, удельный вес P. aeruginosa составил 18,4% [16]. Чувствительность всех штаммов Pseudomonas к цефтолозану составила 96%, к цефтазидиму/авибактаму — 93,8%, к цефепиму и цефтазидиму — 76,6%, к имипенему и меропенему — 67 и 74% соответственно. Среди штаммов, резистентных к остальным β-лактамам, чувствительность к цефтолозану/тазобактаму составила 83,5%, к цефтазидиму/авибактаму — 74,4%.

В течение 2 лет в 32 медицинских центрах США была проанализирована чувствительность 1971 штамма P. aeruginosa (в том числе, отдельно полирезистентных и панрезистентных штаммов) к различным антибактериальным препаратам [11].

Результаты представленных исследований показывают, что в настоящее время нет антибактериального препарата или комбинации препаратов, которые бы позволили полностью перекрыть спектр резистентных Enterobacter и Pseudomonas. Цефтолозан/тазобактам продемонстрировал наибольший потенциал в отношении нозокомиальных штаммов Enterobacter и Pseudomonas, циркулирующих в США, уступая лишь колистину. Однако высокая нефротоксичность колистина стимулирует поиск других возможностей.

В России данные еще не готовы. По оценке российских экспертов, чувствительность к цефтолозану/тазобактаму может составить 70%, однако достоверных данных по России пока нет [2].

Клиническая эффективность и безопасность цефтолозана/тазобактама в лечении больных с интраабдоминальной инфекцией доказана в рандомизированном двойном слепом исследовании 3 фазы ASPECT-cIAI (Assesment of the Safety Profile and Efficacy of Ceftolozane/Tazobactam in Complicated Intraabdominal Infections), при сравнении с меропенемом [33]. При анализе результатов лечения 993 больных с интраабдоминальной инфекцией в различных клиниках Европы, Америки и других регионов (487 больных получали цефтолозан/тазобактам + метронидазол и 506 больных — меропенем) выявлено, что частота побочных эффектов была практически одинакова (44,0 и 42,7%), частота серьезных побочных эффектов была невысокой в обеих группах — 8,1 и 7,2% соответственно).

Клиническая эффективность оценивалась в конце терапии, через 24—32 и 38—45 дней после начала терапии (рис. 6). Рис. 6. Сравнительная клиническая эффективность цефтолозана/тазобактама с метронидазолом и меропенемом.

Анализ результатов исследования выявил высокую частоту клинического излечения при применении цефтолозана/тазобактама в комбинации с метронидазолом, сопоставимую с таковой при использовании меропенема в отношении штаммов Enterobacterales, продуцирующих β-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), включая CTX-M-14 и CTX-M-15,

Кроме того, цефтолозан/тазобактам был активен против штаммов P. aeruginosa, резистентных к карбапенемам, пиперациллину/тазобактаму, цефалоспоринам, фторхинолонам и аминогликозидам, включая полирезистентные штаммы, за исключением металло-β-лактамаз [7, 40].

Новый цефалоспорин расширенного спектра действия против Enterobacterales и P. aeruginosa представляет собой комбинацию β-лактама цефтазидима и нового не β-лактамного ингибитора β-лактамаз авибактама. Обладает активностью против OXA-48 и KPC-продуцирующих изолятов, а также против БЛРС и AmpС.

В отличие от других ингибиторов β-лактамаз авибактам не подвергается гидролизу и обратимо ингибирует β-лактамазы (несуицидальный механизм ингибирования) [18].

Двухчасовая инфузия цефтазидима/авибактама в дозе 2000/500 мг каждые 8 ч в сочетании с метронидазолом обеспечивает адекватное воздействие на клинически значимые грамотрицательные бактерии при интраабдоминальной инфекции [20, 25, 29, 39].

Цефтазидим/авибактам высоко активен против резистентных штаммов Enterobacterales.

Клиническая эффективность препарата и безопасность доказаны в 7 исследованиях II и III фазы у 2024 взрослых пациентов при сравнении с группой больных, получавших карбапенемы, или наилучшей доступной терапией.

Все исследования проведены по дизайну «не меньшей эффективности» [6, 20].

Результаты исследований свидетельствуют о том, что цефтазидим/авибактам в сочетании с метронидазолом может быть альтернативой карбапенемам при лечении осложненных интраабдоминальных, инфекций, вызванных резистентными грамотрицательными патогенами.

В проведенных исследованиях резистентность к карбапенемам являлась критерием исключения, поэтому оценить эффективность цефтазидима/авибактама в отношении карбапенем-резистентных возбудителей не представлялось возможным.

Исследование REPRISE является первым патоген ориентированным клиническим исследованием, оценивающим эффективность и безопасность цефтазидима/авибактама, в сравнении с наилучшей доступной терапией у пациентов с интраабдоминальной инфекцией, вызванной резистентными к цефтазидиму грамотрицательными микроорганизмами [6]. Клиническая эффективность на визите оценки излеченности составила 91%, так же как и в группе доступной комбинации, включая карбапенемы.

Проведено ретроспективное исследование эффективности цефтазидима/авибактама у 109 больных с подтвержденной бактериемией, вызванной карбапенем устойчивыми штаммами Klebsiella pneumoniae, в период с 2009 по 2017 г. [29].

Уровень клинического излечения достоверно выше у больных, получавших цефтазидим/авибактам — 85% (карбапенем+аминогликозид — 48%, карбапенем+колистин — 40%, другие комбинации — 37%).

Таким образом, новые комбинированные препараты высоко эффективны в лечении интраабдоминальных инфекций, вызванных БЛРС продуцирующими штаммами Enterobacterales и P. aeruginosa [9, 13, 29, 30].

Цефтазидим/авибактам обеспечивает возможность сохранения карбапенемов 2-го поколения для лечения тяжелых форм интраабдоминальной инфекции и этиотропной терапии инфекций, вызванных штаммами Klebsiella pneumoniae, продуцирующими карбапенемазы, в ситуации, когда другие возможности ограничены.

Выбор режима антибактериальной терапии основывается на факторах риска полирезистентной флоры. При определении риска наличия полирезистентных штаммов Pseudomonas и БЛРС продуцирующих энтеробактерий необходимо использовать стратификацию риска резистентной флоры [3]. При выборе режима эмпирической терапии также очень важен уровень локальной резистентности в стационаре.

Препаратами выбора в настоящее время являются карбапенемы.

С учетом спектра активности цефтолозана/тазобактама с наиболее высоким уровнем противомикробной активности против штаммов Pseudomonas, в том числе полирезистентных, в стационарах с высоким уровнем локальной резистентности к карбапенемам возможно использование цефтолозана/тазобактама в режиме эмпирической терапии. Это позволит сохранить и повысить противомикробную активность карбапенемов (рис. 7). Рис. 7. Алгоритм выбора режима антибактериальной терапии больных с интраабдоминальной инфекцией, вызванной резистентной микробной флорой.

С учетом возрастания роли резистентных штаммов Klebsiella pneumoniae и отсутствием альтернатив, на наш взгляд, является целесообразным использование цефтазидима/авибактама только в качестве этиотропной терапии (табл. 3). Таблица 3. Режимы антибактериальной этиотропной терапии осложненных форм интраабдоминальной инфекции при выделении полирезистентных штаммов

Заключение

Полирезистентная микробная флора является одной из основных причин неблагоприятного течения интраабдоминальной инфекции даже при адекватной хирургической санации очага инфекции.

При выборе режима эмпирической антибактериальной терапии в современных условиях необходимо также ориентироваться на вероятность присутствия полирезистентных штаммов патогенов. В связи с этим целесообразно рассмотреть возможность использования в качестве стартовой эмпирической терапии при наличии факторов риска присутствия резистентной флоры и с учетом данных локального мониторинга терапию комбинированным препаратом цефтолозаном/тазобактамом в сочетании с метронидазолом. Это позволит сохранить карбапенемы 2-го поколения, которые являются препаратами выбора при тяжелых жизнеугрожающих инфекциях.

В связи с высокой активностью цефтазидима/авибактама на карбапенем резистентные штаммы Klebsiella pneumoniae и отсутствием альтернатив в этой ситуации целесообразно препарат использовать в качестве этиотропной терапии при установленном диагнозе. Это позволит сохранить активность препарата.

Концепция и дизайн — М.Д., Н.Х.

Сбор и обработка материала — Г. К., А.И., Э.А., Е.К.

Подготовка иллюстраций — Г. К., Н.Х., Е.К.

Написание текста — Н.Х.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Карсотьян Г.С. — https//orcid.org/0000-0002-0329-4185

Автор, ответственный за переписку: Хачатрян Н.Н. — e-mail: nanakh@yandex.ru

Дибиров М.Д., Хачатрян Н.Н., Исаев А.И., Карсотьян Г.С., Алимова Э.Э., Костюк Е.А. Новые возможности антибактериальной терапии интраабдоминальных инфекций, вызванных полирезистентной микробной флорой. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;12:74-83.

Источник