Ипн что это в медицине

Ингибиторы протонной помпы

Это препараты, используемые с недавнего времени для успешного лечения желудочно-кишечных болезней, и блокирующие в той или иной степени образование и выделение клетками слизистой желудка соляной кислоты. На сегодня зарегистрированы 6 поколений этих препаратов.

Ингибиторы протонной помпы и их поколения

Их поочередное появление в фармацевтической практике согласуется с их поколением:

Стандартные дозы ингибиторов протонной помпы лицензированы для лечения эрозивного эзофагита в течение 4-8 недель, а двойная доза – для лечения рефрактерных пациентов, которые уже были ранее пролечены стандартными дозами, но не имели улучшения. Стандартные дозы назначаются однократно в день, двойная доза – дважды в сутки (В. Д. Пасечников и др.).

В США рецептурные ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, декслансопразол, омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол) разрешены для лечения таких заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, эзофагит. Безрецептурные (over-the-counter), с пониженной дозой ингибиторы протонной помпы (омепразол и лансопразол), используются для лечения частой изжоги.

Из своей многообразности этих препаратов пациенту нужно знать, что чем выше поколение, тем лучше препарат по очистке, длительности и силе действия, уменьшению побочных эффектов и т.д. Но не все препараты одинаково действуют на всех. Есть незначительная доля людей, которые не могут правильно метаболизировать те или иные препараты, и они им не подходят. Необходимо консультироваться с гастроэнтерологами и не заниматься самолечением.

Источник

Ипн что это в медицине

Несмотря на частое назначение ингибиторов протонной помпы при заболеваниях ЖКТ, многие пациенты не знают, что такое ИПП в гастроэнтерологии: что это за препараты, для чего он нужен и как действует на организм. Данная статья поможет ознакомиться со следующими вопросами:

Полный текст статьи:

Что это?

ИПП — это антисекреторные средство, активно назначаемое при кислотозависимых болезнях желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода. Все представители этой категории лекарств являются производными бензимидазола и обладают достаточно похожей химической структурой, а также единый принцип действия. Отличает их структура радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольце. В гастроэнтерологии они активно применяются для борьбы с кислотозависимыми заболеваниями. Лекарственные средства этой группы хорошо переносятся, практически не имеют побочных эффектов. Самый распространенный и известный — это Омепразол.

Механизм действия

После прохождения лекарства через желудок, препарат проникают в тонкую кишку, где разрушается, всасывается в системный кровоток, а затем направляется в печень. После этого, минуя мембрану, оно отправляется в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливается в секреторных канальцах. В желудке, вследствие высокой кислотности, происходит активация и трансформация препарата в тетрациклический сульфамид, не проникающий через мембранный барьер и, соответственно, не покидающий кислой среды. В новой форме лекарственное средство блокирует конформационный переход протонной помпы, поэтому она выключается из системы образования HCl.

Показания и противопоказания

Рекомендуется назначать при ГЭРБе, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, симптоматической язве (синдром Золлингера-Эллисона и т.п.), функциональной диспепсии и инфекции H.pylori. Несмотря на минимальный риск развития побочных реакций, назначение лекарственных препаратов из этой группы противопоказано беременным и кормящим грудью женщинам, детям до 14 лет и лицам с повышенной чувствительностью к отдельным компонентам медикамента.

Вывод:

ИПП — это обязательная составляющая успешной терапии при кислотозависимых заболевания желудочно-кишечного тракта. Без их применения не удается подавить выработку соляной кислоты, что чревато значительным повреждением слизистой оболочки.

Источник

Исаков В.А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах // Consilium Medicum. – 2006.– №7. – c 21–26.

Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах

Что представляют собой кислотозависимые заболевания?

Группа различных заболеваний, в патогенезе которых решающую роль играет гиперсекреция кислоты в желудке. В настоящее время к ним относят: язвенную болезнь, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема аспирина или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), синдром Золлингера-Эллисона и др.

Объединение столь разнородных заболеваний обусловлено не только значением кислотнопептического фактора в их патогенезе, но также и тем, что в лечении их используются антисекреторные препараты, в частности ИПН.

Можно ли ускорить наступление антисекреторного эффекта?

Какой уровень подавления желудочной секреции является оптимальным для лечения кислотозависимых заболеваний?

Почему более выраженное подавление желудочной секреции так важно для лечения кислотозависимых заболеваний?

Контролируемыми исследованиями была показана прямая зависимость между длительностью поддержания рН в желудке выше 4,0 в течение суток и частотой заживления язв и эрозий в пищеводе, язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, частотой эрадикации H.pylori, уменьшением симптомов, характерных для внепищеводных проявлений ГЭРБ. Чем сильнее подавляется желудочная секреция, тем быстрее наступает клинический эффект лечения.

Какой уровень подавления желудочной секреции обеспечивают современные ИПН?

ИПН в стандартных дозах к пятому дню приема препарата способны удерживать рН в желудке выше 4,0 в течение 14-16 из 24 ч при приеме эзомепразола (40 Mr), 12 ч при приеме рабепразола (20 мг), 12 ч при приеме омепразола (20 мг), 11,5 ч при приеме лансопразола (30 мг) и 10 ч при приеме пантопразола (40 мг) [10].

Стандартные дозы устанавливаются клиническими исследованиями, в которых изучается не только эффективность, но и безопасность препаратов. На основе результатов этих исследований осуществляется регистрация показаний к применению препаратов и их доз, разрешенных для однократного приема. В случае ИПН, доза, разрешенная для однократного приема, как правило, совпадает со стандартной терапевтической дозой препарата. Однократные разрешенные дозы ИПН приведены в таблице.

Таблица 1. Дозировки различных ИПН

Существуют ли отличия в антисекреторном действии между различными ИПН?

Эзомепразол в дозе 40 мг/сут имеет, в целом, более выраженное антисекреторное действие по сравнению с другими ИПН [11, 14]. В то же время рабепразол в дозе 20 мг/сут и лансопразол 30 мг/сут демонстрируют более быстрое наступление антисекреторного действия по сравнению с омепразолом в дозе 20 мг/сут и пантопразолом в дозе 40 мг/сут. Эти различия подтверждаются и исследованиями с перекрестным дизайном (см. рис. 2).

Рис. 2. Результаты контролируемых перекрестных сравнительных исследований антисекреторной активности эзомепразола и других ИПН у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью на 5-й день применения препаратов

Почему эзомепразол в дозе 40 мг/сут демонстрирует более выраженное антисекреторное действие?

Эзомепразол является левовращающим изомером (энантиомером) омепразола, что обеспечивает ему преимущества при метаболизме в печени. После того как любой ИПН всасывается в кишечнике и поступает в кровоток, он попадает в печень, где частично превращается в неактивные метаболиты, далее, при каждом прохождении ИПН, находящегося в крови, через печень, в кровотоке остается все меньше и меньше активных молекул. Эзомепразол имеет преимущества перед другими ИПН, так как медленнее Метаболизируется в печени [3]. В настоящее время ИПН нового поколения будут синтезироваться в виде левовращающих изомеров (например, S-тенатопразол), так как это дает неоспоримые преимущества.

Рис. 3. Частота заживления эрозий и язв при эрозивном ззофагите в течение 8 нед лечения на фоне применения стандартных доз эзомепразола и лансопразола

Имеют ли различия в метаболизме ИПН клиническое значение?

Эти различия имеют значения при тех кислотозависимых заболеваниях, где более важна длительность антисекреторного эффекта. Контролируемыми исследованиями было показано, что частота заживления язв и эрозий при эрозивном эзофагите достоверно выше за 4 и 8 нед лечения при использовании эзомепразола в дозе 40 мг/сут по сравнению с омепразолом, пантопразолом и лансопразолом [2, 8, 13]. Особенно велики различия (более 20%) при тяжелых стадиях эзофагита (С и D) по Лос-Анджелесской классификации (рис. 3). Аналогично поддерживающая терапия у больных эрозивной ГЭРБ половиной стандартной дозы эзомепразола (20 мг) дает лучший клинический эффект по сравнению с соответствующими дозами этих препаратов [7, 9].

Существует ли связь между приемом пищи и антисекреторным действием ИПН?

ИПН целесообразно принимать натощак или перед приемом пищи. Связано это с тем, что пиковая концентрация препарата в крови будет достигнута как раз тогда, когда наибольшее количество протонных помп будет активировано.

В какое время суток больной должен принимать ИПН?

Это зависит от того, каким кислотозависимым заболеванием он страдает. Если ИПН принимается перед завтраком, то он обеспечивает наилучшее подавление желудочной секреции днем. Следовательно, больные ГЭРБ, в патогенезе которой наиболее важное значение имеет дневная секреция, и особенно после приема пищи, должны принимать ИПН до завтрака. Больные язвенной болезнью должны принимать ИПН обязательно 2 раза в день (утром и вечером), так как только в этом случае достигается примерно равное подавление желудочной секреции в дневные и ночные часы, что важно для действия антибиотиков, применяемых в схемах тройной терапии утром и вечером, а также для ночной секреции, которая наиболее важна для возникновения ночных симптомов у больных язвенной болезнью.

Может ли пациент лечиться ИПН, если он получает лечение по поводу другого заболевания?

ИПН могут взаимодействовать с фенитоином, карбамазепином, варфарином и диазепамом. Тем не менее, по данным Американской службы контроля за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA), клиническое значение этих потенциальных взаимодействий очень низко и составляет менее 0,1-0,2% на 1 миллион выданных рецептов. Ретроспективный анализ, проведенный FDA, показал, что даже этот небольшой процент клинически значимых взаимодействий при лечении омепразолом, лансопразолом или пантопразолом, как правило, регистрируется в отношении варфарина. При этом серьезные осложнения такого взаимодействия фактически отсутствуют.

Следует ли ожидать каких-либо побочных действий при использовании ИПН?

Частота нежелательных явлений, зарегистрированных в контролируемых исследованиях, составляет 1-3% и представлена в основном головной болью и диареей, однако по этому показателю ИПН не отличаются от блокаторов H2-рецепторов гистамина или плацебо.

Нужно ли корректировать дозу ИПН у больных с заболеваниями почек?

Нет, даже при почечной недостаточности корректировка дозы ИПН не требуется.

Нужно ли корректировать дозу ИПН у больных с заболеваниями печени?

Следует ли корректировать дозу ИПН у пожилых пациентов?

Хотя клиренс ИПН уменьшен у пожилых пациентов, но, учитывая очень короткий период полувыведения препаратов этой группы, коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Существует ли повышенный риск возникновения рака желудка или толстой кишки при длительном лечении ИПН?

В специальном письме FDA на основе анализа многолетнего применения омепразола сделано заключение, что лица, длительно непрерывно принимающие ИПН, не испытывают никакого дополнительного риска возникновения рака по сравнению с теми, кто данные препараты не принимал.

Существует ли риск возникновения атрофического гастрита на фоне длительного приема ИПН?

Да, такому риску подвержены лица, инфицированные H.pylori, которые непрерывно принимают ИПН на протяжении года или более. Контролируемыми исследованиями показано, что эрадикация H.pylori до назначения длительной терапии ИПН или в ее процессе предупреждает развитие атрофического гастрита.

Может ли длительное использование ИПН привести к дефициту витамина В12?

Да, умеренный дефицит витамина В12 был отмечен у единичных пациентов, длительно и непрерывно принимавших ИПН, однако он был связан с развитием атрофического гастрита (см. предыдущий вопрос) либо с недостаточным потреблением его с продуктами питания (вегетарианство и т.п.).

Могут ли ИПН применяться во время беременности?

Все ИПН проникают через плацентарный барьер. Данных по применению ИПН у беременных нет. Назначение ИПН возможно только в случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Ретроспективный анализ случаев применения омепразола в течение первого триместра беременности показал отсутствие тератогенного риска. Частота врожденных аномалий составила 3,6% у рожденных от матерей, принимавших во время первого триместра омепразол, что оказалось ниже, чем в контроле [4]. Опубликованный тремя годами ранее метаанализ пяти контролируемых исследований показал, что суммарный относительный тератогенный риск составил 1,18, что также достоверно не отличалось от контроля [12].

Могут ли ИПН привести к заживлению изъязвленного рака желудка?

Да, такие случаи наблюдались. В связи с этим при любой язве, локализующейся в желудке, особенно впервые выявленной, необходимо провести тщательное обследование пациента с использованием множественной биопсии из дна, краев и окружающей ткани язвенного дефекта для подтверждения его доброкачественной природы. Только в этом случае следует использовать ИПН или схемы тройной терапии на их основе. В противном случае может наступить заживление язвенного дефекта, что отсрочит установление диагноза рака желудка и соответственно не позволит адекватно провести лечение пациента.

Обладают ли ИПН антибактериальным действием в отношении Н.руlori

Да, все ИПН в той или иной степени обладают таким действием in vitro. Тем не менее клинического значения это не имеет, так как при лечении язвенной болезни только ИПН эрадикация H.pylori наступает менее чем в 10% случаев, что может быть обусловлено несовершенством применявшихся методов диагностики хеликобактерной инфекции.

Если это так, то почему в схемах тройной терапии нужно применять ИПН, а не блокаторы H2-рецепторов гистамина?

Прежде всего ИПН подавляют желудочную секрецию более выраженно нежели блокаторы H2-рецепторов гистамина, а это важно для некоторых антибиотиков, входящих в схемы тройной терапии. В частности, амоксициллин и кларитромицин быстро инактивируются в кислой среде, поэтому чем сильнее подавляется желудочная секреция, тем дольше, а значит, и эффективнее они действуют на H.pylori. Другим важным обстоятельством является то, что при выраженном подавлении секреции часть популяции H.pylori, находящаяся в теле желудка, переходит из покоящегося состояния к размножению, а именно на делящиеся микробные клетки воздействуют антибиотики, в частности и амоксициллин, и кларитромицин. И наконец, учитывая особенности метаболизма кларитромицина и ИПН в печени, они взаимно замедляют метаболизм друг друга, позволяя оказывать более выраженное и антибактериальное, и антисекреторное действие.

Имеет ли значение, какой из ИПН использовать при лечении язвенной болезни?

При эрадикации H.pylori, если ИПН используются в стандартных дозах 2 раза в день в составе тройной терапии (эзомепразол 20 мг 2 раза, рабепразол 20 мг 2 раза, лансопразол 30 мг 2 раза и омепразол 20 мг 2 раза), достоверных различий ни в частоте эрадикации, ни в скорости рубцевания язв обнаружить не удается.

Если больной не инфицирован H.pylori, то какая наиболее частая причина язв в желудке и двенадцатиперстной кишке?

Наиболее частой причиной хеликобактернегативной язвенной болезни является прием НПВС.

Да, к таким факторам относят: язвенную болезнь в анамнезе, возраст старше 60 лет, одновременный прием нескольких НПВС или прием НПВС и аспирина, тяжелые интеркуррентные заболевания, инфекцию H. pylort, появление диспепсии при предыдущем приеме НПВС или аспирина.

Да, полагают, что если имеется сочетание двух или более факторов риска, то такая профилактика показана.

В разные периоды времени применялись блокаторы H2-рецепторов гистамина и синтетические аналоги простагландины Е1. Контролируемыми исследованиями было показано, что ИПН превосходят те и другие, и при этом лечение ими сопровождается меньшим числом побочных действий нежели лечение аналогом простагландина Е1.

Рис. 4. Частота заживления язв желудка при использовании ззомепразола в дозе 20 мг/сут или 40 мг/сут по сравнению с ранитидином на фоне продолжающегося приема НПВС

В данном случае пациент может продолжить прием НПВС, если он будет принимать ИПН. Язва у него заживет в течение 4-6 нед, а затем он обязательно должен будет получать ИПН в режиме поддерживающей терапии непрерывно. Практика показывает, что если у больного на фоне приема НПВС ранее возникала язва, то она, как правило, возникнет и при повторном приеме НПВС, и риск развития осложнений у таких пациентов (кровотечения или перфорации) очень велик в отсутствие профилактической терапии ИПН.

Рис. 5. Результаты профилактики язв двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих селективные или неселективные НПВП, ззомепразолом в дозе 40 мг/сут или 20 мг/сут в сравнении с плацебо в течение 6 мес.

1. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии. М.: ИКЦ «Академкнига «; 2001.

2. Castell DO, Kabrilas PJ, Richter JЕ, et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002; 97(3): 575-83.

3. Dent J. Review article: pharmacology of еsоmеprаzоlе and comparisons with omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 2003;17 Suppl 1:5-9.

4. Diav-Citrin О, Аrnon J, Shechtman S, et al. Тhе safety of proton рump inhibitors in pregnancy: а multicentre prospective controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(3): 269-75

5. Goldstein JL, Johanson JP, Suchower LJ, Brown KA. Healing of gastric ulcers with esomeprazole versus ranitidine in patients who continued to receive NSAID therapy: а randomized trial. Am J Gastroenterol 2005; 100(12): 2650-7.

6. Hawkey C, Talley NJ, Yeomans ND et al. Improvements with Esomeprazole in Patients with Upper Gastrointestinal Symptoms Taking Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs, Including Selective СОХ-2 Inhibitors. Аm J Gastroenterol 2005; 100(5): 1028-1036.

7. Labenz J, Armstrong D, Lauritsen K, et al. Esomeprazole 20 mg vs. pantoprazole 20 mg fo maintenance therapy of healed erosive oesophagitist results from the EXPO study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(9): 803-11.

8. Labenz J, Armstrong D, Lauritsen К et al. А randomized comparative study of еsоmеprazole mg versus pаntоprazole 40 mg fоr healing erosive oesophagitist the EXPO study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(6): 739-46.

9. Lauritsen K, Deviere J, Bigard MA, et al. Esomeprazole 20 mg and lansoprazole 15 mg in maintaining healed reflux oesophagitis: Metropole study results. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17 Suppl 1:24; discussion 25-7.

10. Mearin F, Ponce J. Potent acid inhibition: summary of the evidence and clinical application. Drugs 2005; 65 Suppl 1:113-26.

11. Miner P, Jr., Katz PO, Chen Y, Sostek M. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study. Am J Gastroenterol 2003; 98(12): 2616-20.

12. Nikfar S, Abdollahi M, Moretti ME, et al. Use of proton pump inhibitors during pregnancy and rates of major malformations: a meta-analysis. Dig Dis Sci 2002; 47(7): 1526-9.

13. Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J, et al. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2001; 96(3): 656-65.

14. Rohss K, Lind T, Wilder-Smith C. Esomeprazole 40 mg provides more effective intragastrtc acid control than lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg in patients with gastrooesophageal reflux symptoms. Eur J Clm Pharmacol 2004; 160(8): 531-9.

15. Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, et al. Prevention of Ulcers by Esomeprazole in At-Risk Patients Using Non-Selective NSAIDs and COX-2 Inhibitors. Am J Gastroenterol 2006.

Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах.

Отделение гастроэнтерологии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Источник

Ингибиторы протонного насоса

В настоящее время внимание многих исследователей, специализирующихся на терапии так называемых кислотозависимых заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, приковано к ингибиторам протонного насоса (протонной помпы). Об этом свидетельствуют

В настоящее время внимание многих исследователей, специализирующихся на терапии так называемых кислотозависимых заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, приковано к ингибиторам протонного насоса (протонной помпы). Об этом свидетельствуют материалы первого (2003), второго (2004) и третьего (2005) Московских соглашений, посвященные диагностике и терапии кислотозависимых заболеваний (в том числе и ассоциируемых с Helicobacter pylori (HP)), предназначенные прежде всего для гастроэнтерологов и терапевтов Российской Федерации, а также Маастрихтские рекомендации (1996, 2000, 2005), адресованные лишь врачам общей практики стран Европейского союза. В данных рекомендациях также значительное место отведено относительно новому классу антисекреторных препаратов — ингибиторам протонного насоса, представленным в России такими препаратами, как омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол.

В настоящее время много известно о структуре различных ингибиторов протонного насоса, механизме их действия, эффективности и побочных эффектах, возникающих на фоне лечения больных этими препаратами. Однако не все достаточно ясно.

Известно, что париетальная клетка слизистой оболочки желудка имеет рецепторы, чувствительные к гистамину, гастрину и ацетилхолину. Стимуляция этих рецепторов приводит к увеличению секреции кислоты, а их ингибирование — к значительному уменьшению кислотообразования в желудке. Известно и другое: изолированное подавление секреции кислоты посредством воздействия лишь на те или иные рецепторы париетальной клетки не приводит к значительному уменьшению кислотообразования в желудке. В виде гипотезы можно допустить, что при подавлении выделения кислоты, например антагонистами Н₂-рецепторов, наряду с ингибированием кислоты (ранитидином или фамотидином), возможно, происходит (как защитная реакция) и некоторое увеличение секреции соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка под действием гастрина и ацетилхолина.

Общие сведения об ингибиторах протонного насоса. Омепразол представляет собой первый препарат из группы ингибиторов протонного насоса, синтезированный в 1979 г. в Швеции (лосек). Позднее, в 1997 г., была разработана таблетированная биоэквивалентная лосеку форма — лосек МАПС.

Основные фармакокинетические показатели омепразола: биодоступность — 40–60%, связывание с белками плазмы — на 95%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 1–3 ч, период полураспада — 0,7 ч, метаболизм — система цитохрома Р450 (Т. Аndersson et al., 1990; C. Regarch et al., 1990; W. Kromer et al., 1998). В последние 10 лет во многих странах мира омепразол считается (в виде монотерапии или в сочетании с антибиотиками) стандартным препаратом в лечении пациентов с кислотозависимыми заболеваниями.

Основные показатели фармакокинетики лансопразола: биодоступность — 81–91% (максимальная среди ингибиторов протонного насоса), связывание с белками плазмы — на 97%, максимальная концентрация в плазме наступает через 1,5–2,2 ч, период полураспада — 1 ч, метаболизм — система цитохрома Р450. Лансопразол, в отличие от омепразола, имеет другую структуру радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах (C. M. Specser et al., 1994; J. Carloff et al., 1996).

Основные показатели фармакокинетики пантопразола: биодоступность — 77%, связывание с белками плазмы на — 98%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 2–4 ч, метаболизм — система цитохрома Р450, более стабилен при значениях рН, близких к нейтральным, чем омепразол или лансопразол. Пантопразол отличается от омепразола и лансопразола структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах (M. Pue et al., 1993; A. Fitton et al., 1996).

Эзомепразол — первый ингибитор протонного насоса, созданный как изомер омепразола, обладающий сходным механизмом действия, однако, по данным метаанализа, обеспечивающий более выраженный и стойкий ингибирующий эффект на секрецию кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка в течение суток и характеризующийся менее выраженными межиндивидуальными колебаниями кислотности по сравнению с омепразолом, лансопразолом и рабепразолом (S. W. Edwards et al., 2001). Создание этого препарата, обладающего постоянными показателями фармакодинамики и фармакокинетики, позволило уменьшить зависимость этих показателей от метаболизма в печени при участии цитохрома Р450 (т. е. обеспечить максимально возможную площадь под кривой «концентрация–время»).

Механизм действия ингибиторов протонного насоса. Ингибиторы протонного насоса — препараты, представляющие собой замещенные производные бензимидазола натрия (в отличие от антагонистов Н₂-рецепторов), имеют другой механизм действия на париетальную клетку слизистой оболочки желудка, не влияющий на Н₂-рецепторы и другие структуры, которые локализуются на базолатеральной мембране париетальной клетки и принимают участие в регуляции секреции кислоты.

Параллельно с ингибированием молекул протонного насоса в париетальных (обкладочных) клетках слизистой оболочки желудка ингибируется секреторный процесс в D-клетках, в которых обычно синтезируется соматостатин (возможно, ингибиторы протонного насоса одновременно действуют в двух направлениях: блокируют протонный насос и ингибируют D-клетки, благодаря чему создаются условия, дающие возможность G-клеткам начать производство значительного количества гастрина).

Общие особенности ингибиторов протонного насоса. Несмотря на некоторые различия между ингибиторами протонного насоса, частично представленные выше, у этих препаратов много общего:

По мере приобретения опыта лечения больных различными ингибиторами протонного насоса был выявлен интересный факт. Несмотря на некоторые различия в структуре различных оригинальных ингибиторов протонного насоса, клиническая эффективность этих препаратов в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни к 7–8-му дню становится практически равноценной. Некоторые различия в лечении больных были обнаружены в первые сутки в сроках наступления первичного положительного эффекта, который оказался несколько более быстрым у рабепразола (париета) в дозе 20 мг по сравнению со стандартными дозами других ингибиторов протонного насоса (омепразол — 20 мг, лансопразол — 30 мг, пантопразол — 40 мг, эзомепразол — 20 мг). Скорость наступления положительного эффекта связана тем, что начало действия всех ингибиторов протонного насоса зависит от того, насколько быстро тот или иной ингибитор протонного насоса конвертируется в свою сульфонамидную форму.

Пока окончательно не ясно, влияет ли так называемая ахлоргидрия, возможно возникающая на фоне лечения больных ингибиторами протонного насоса, на процесс пищеварения. Однако можно определенно сказать, что при использовании любого в настоящее время известного ингибитора протонного насоса не удается добиться 100%-ной бескислотной среды в желудке. Замечено, что в просвете желудка и в прилегающей к слизистой оболочке желудка зоне возможно повышение рН до 4–8, однако непосредственно на слизистой оболочке желудка поднять рН до того же уровня пока не удается.

Основные достоинства ингибиторов протонного насоса, с учетом которых проводится лечение больных:

Собственно благодаря указанным выше достоинствам ингибиторы протонного насоса получают все большее распространение в лечении больных, страдающих различными кислотозависимыми заболеваниями. Одно из существенных достоинств этих препаратов — их эффективность в составе тройной антихеликобактерной терапии неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с НР.

В частности, на фоне применения эзомепразола или рабепразола в ходе 7-дневной эрадикационной терапии неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки без последующего дополнительного использования в лечении больных антисекреторных препаратов (после окончания курса применения антибиотиков) у большинства больных, как показали исследования, впервые в нашей стране проведенные ЦНИИ гастроэнтерологии (Ю. В. Васильев, В. И. Касьяненко, 2002; Ю. В. Васильев, 2004), заживление язв происходило за 7 дней. Уровень эрадикации НР при использовании в тройной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на основе эзомепразола достаточно высок — более 90–96%% — и сопоставим с эффектом тройной терапии на основе омепразола с последующей монотерапией омепразолом в течение 3 нед (Z. Tulassay et al., 2000; S. Veldhuyzen van Zanten et al., 2000).

Очевидно, что генетические особенности населения, проживающего на различных континентах земли, оказывают существенное влияние на результаты лечения больных ингибиторами протонного насоса.

Таким образом, генетический полиморфизм некоторой части населения, связанный с расой, а также некоторые особенности механизма действия омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола, с одной стороны, и рабепразола — с другой — существенно влияют на ряд различий в выраженности ингибирования кислотообразования в желудке у части людей и, соответственно, на эффективность лечения больных, в том числе и на результаты эрадикации HР. По-видимому, этим в определенной степени можно объяснить ряд различий по странам в отношении эффективности аналогичных схем лечения больных, в которых в качестве базисного препарата использовался один и тот же ингибитор протонного насоса.

Очевидно, для достоверной оценки частоты эффективности лечения пациентов с кислотозависимыми заболеваниями при проведении различных сопоставлений, наряду с достаточно известными критериями оценки результатов лечения больных, необходимо учитывать и генетические особенности больных. Это позволит получить более полное и достоверное представление об эффективности тех или иных препаратов или схем их применения.

О необходимости учитывать генетические особенности свидетельствует и следующий факт: ингибиторы протонного насоса значительно ингибируют секрецию соляной кислоты у лиц с мутациями в обеих аллелях гена CYP2C19, умеренно — у лиц с мутацией в одной аллели и незначительно — у лиц с гомозиготным, так называемым «диким» типом.

Побочные эффекты ингибиторов протонного насоса. При лечении ингибиторами протонного насоса возможны побочные эффекты, общая частота которых составляет 1,11–17,4%. Увеличение частоты побочных эффектов в большей или меньшей степени связано с повышением доз и сроков длительности приема больными ингибиторов протонного насоса, с увеличением возраста больных, индивидуальной непереносимостью некоторыми больными этих препаратов.

Наиболее часто возникающие побочные эффекты, ассоциируемые с лечением больных ингибиторами протонного насоса: диарея (0,23%–7,4%), тошнота (2,2%–2,6%), метеоризм (0,11%), боли в животе (0,11%), головная боль (2,4%–4,2%), головокружение (0,23%–2,5%), кожные реакции (2%), в том числе зуд (0,07%). Иногда возможно появление запоров, инфекций дыхательных путей, синусита, что скорее всего связано с сопутствующими заболеваниями. Следует отметить, что частота тех или иных побочных эффектов, возникающих на фоне применения ингибиторов протонного насоса, в значительной степени зависит не только от однократной стандартной дозы того или иного ингибитора протонного насоса (на чем основаны представленные выше данные), но и от того, принимали ли больные данные препараты 2 или более раз в день, в какие сроки и как долго. Не менее важными критериями оценки появления возможных побочных эффектов (которые обычно не приводятся в литературе) на фоне или после окончания приема больными ингибиторов протонного насоса являются возраст больных и наличие сопутствующих заболеваний.

К сожалению, в литературе последних лет основное внимание уделяется, как правило, обоснованию, а то и просто констатации отсутствия возможности злокачественного перерождения у лиц, принимающих ингибиторы протонного насоса по поводу различных кислотозависимых заболеваний. Однако, как свидетельствуют собственные наблюдения, возможно появление и других нежелательных побочных эффектов, значительно снижающих качество жизни больных.

На фоне длительного лечения различными оригинальными ингибиторами протонного насоса по поводу гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у некоторых больных возможно появление приобретенной (вторичной) резистентности к тем или иным ингибиторам протонного насоса. Такая резистентность становится заметной после длительного лечения одним и тем же препаратом, когда эффективность его на фоне постоянного лечения больных (в течение года и более) значительно снижается. Однако «перевод» таких пациентов на лечение другими ингибиторами протонного насоса улучшает их состояние.

На фоне терапии ингибиторами протонного насоса возможно появление диареи (у больных, прошедших курс лечения у нас, запоров не было), особенно у больных хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, у которых применение ингибиторов протонного насоса 2 раза в день в стандартных дозах (в качестве антисекреторной терапии) в составе комплексного лечения приводит к появлению или усилению диареи.

В различных публикациях, авторы которых подчеркивают безопасность ингибиторов протонного насоса, не упоминается также о том, что на фоне длительного приема этих препаратов у некоторых больных пожилого и старческого возраста отмечается значительное ухудшение зрения. Ради справедливости следует заметить, что возможность появления такого побочного эффекта описывается в инструкциях к правилам применения ингибиторов протонного насоса, что необходимо учитывать при решении вопроса о целесообразности лечения больных пожилого и старческого возраста.

Более выраженное подавление секреции кислоты в желудке ингибиторами протонного насоса, казалось бы, должно приводить и к большей частоте развития побочных эффектов. Однако по сравнению с антагонистами Н₂-рецепторов частота развития побочных эффектов существенно не различается.

Существуют противоречивые сведения, связываемые с так называемым «синдромом отмены». Как полагает автор одной из публикаций (Т. Л. Лапина, 2006), для ингибиторов протонного насоса не характерен «синдром отмены». Однако при анализе некоторых публикаций зарубежной литературы многое остается не совсем ясным, и наличие «синдрома отмены» зависит от различных причин, в том числе и от наличия обсемененности HР слизистой оболочки желудка. Тем не менее некоторые исследователи (В. А. Исаков, 2005) полагают, что к настоящему времени не получено убедительных данных относительно того, что увеличение желудочной секреции после отмены ингибиторов протонного насоса, описанное в литературе, может оказывать какое-либо влияние на течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

По нашим наблюдениям, для ингибиторов протонного насоса, как и для антагонистов Н₂-рецепторов, все же характерен «синдром отмены», больше выраженный при отмене эзомепразола, назначаемого больным в дозе 40 мг. Обычно этот синдром, особенно заметный у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и проявляющийся рецидивом изжоги и/или боли за грудиной, возникает после длительного лечения любыми оригинальными ингибиторами протонного насоса (в стандартных дозировках) на 4–5-й день после отмены препарата (после лечения эзомепразолом — иногда несколько позже (на 5–7-й день)).

В последние годы авторы некоторых отечественных публикаций (В. А. Исаков, 2004; В. Д. Пасечников, 2004), ссылаясь на зарубежные данные, обращают внимание на ряд нежелательных эффектов, возникающих на фоне лечения ингибиторами протонного насоса. Это прежде всего эффекты, нередко связываемые с возможным предполагаемым злокачественным перерождением ткани. В связи с этим неоднократно предпринимались попытки выяснить вопрос, усугубляет ли применение ингибиторов протонного насоса риск развития злокачественных опухолей. Доказано возможное их влияние на уровень гастрина в сыворотке крови как следствие взаимодействия между собой секреции соляной кислоты и продукции гастрина по принципу отрицательной обратной связи (чем ниже секреция соляной кислоты, тем выше уровень гастрина в сыворотке крови). Например, уровень гастрина в сыворотке крови при длительном применении омепразола возрастает в 2–4 раза. Высокий уровень гастрина свидетельствует о том, что параллельно с ингибированием молекул протонного насоса в обкладочных клетках ингибируется секреторный процесс в D-клетках, в которых обычно синтезируется соматостатин.

Продолжительное постоянное воздействие ингибиторов протонного насоса на организм человека способствует возрастанию уровня гастрина и увеличению количества аргирофильных клеток. Однако этот факт, возможно, не имеет существенного значения для состояния больных. Длительное торможение кислотообразования в желудке ингибиторами протонного насоса также способствует повышению уровня рН в антральном отделе желудка, что, в свою очередь, приводит к возбуждению поверхностных рецепторов гастринпродуцирующих клеток, которые начинают синтезировать гастрин.

При длительном применении ингибиторов протонного насоса в лечении больных существует потенциальная опасность развития гиперплазии энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудка, секретирующих биогенные амины (в экспериментальных работах на крысах показана возможность развития у них на этом фоне карциноидного синдрома). Установлено, что у некоторых больных незначительное увеличение количества энтерохромаффинных клеток, не приводит к образованию карциноидов и к узелковой гиперплазии; однако у пациентов, инфицированных НР, возможно незначительное увеличение частоты хронического гастрита и кишечной метаплазии.

Известно, что для обкладочных клеток слизистой оболочки желудка характерна высокая чувствительность к ингибиторам протонного насоса. Однако до настоящего времени не зарегистрировано случаев развития карциноидного синдрома при длительном их использовании (по данным экспериментальных исследований, проведенных на различных животных, включая кроликов, собак, морских свинок и обезьян, а также клинических обследований лиц, считающих себя здоровыми, и лиц, страдающих различными «гастроэнтерологическими» заболеваниями). Однако применение омепразола в течение 3 и более месяцев в дозировках, в 3–4 раза превышающих средние терапевтические, в терапии синдрома Золлингера–Эллисона примерно в 20% случаев приводило к развитию узелковой гиперплазии G-клеток слизистой оболочки желудка.

Нередко желчные кислоты, трипсин, соляная кислота и/или пепсин рассматриваются как вероятные потенциальные факторы, провоцирующие развитие злокачественного поражения пищевода. По нашим наблюдениям, прежде всего неконъюгированные желчные кислоты стимулируют развитие кишечной метаплазии на фоне однослойного плоского эпителия пищевода (развитие пищевода Барретта) при нейтральном рН, вызванном выраженным постоянным длительным подавлением кислотной продукции ингибиторами протонного насоса. Суть этого процесса — постоянное длительное ингибирование кислотообразования в желудке при лечении ингибиторами протонного насоса пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью приводит к существенному уменьшению кислоты в желудке (соответственно и к сокращению объема желудочного содержимого), что, в свою очередь, влечет за собой значительное снижение «разведения» желчных кислот соляной кислотой желудка, соответственно и увеличение концентрации желчных кислот с возрастанием интенсивности их патологического действия на слизистую оболочку пищевода на фоне желудочно-пищеводных рефлюксов. Усиление интенсивности воздействия желчных кислот на слизистую оболочку пищевода — один из самых опасных факторов, способствующих развитию аденокарциномы пищевода.

И все же можно согласиться с мнением G. Tytgat (2000): польза от применения ингибиторов протонного насоса в лечении больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью значительно превышает риск появления побочных эффектов, таких как гипергастринемия, «синдром отмены», гиперсекреция соляной кислоты, возникающая после отмены ингибиторов протонного насоса. При длительном наблюдении за больными, прошедшими курс лечения этими препаратами, не выявлено каких-либо признаков их возможного канцерогенного действия.

Существует ли взаимосвязь между уменьшением частоты язвенной болезни и увеличением частоты использования ингибиторов протонного насоса в лечении больных? В последние годы замечены две тенденции, суть которых — увеличение частоты применения ингибиторов протонного насоса в терапии кислотозависимых заболеваний, в том числе и в терапии язвенной болезни, и уменьшение частоты язвенной болезни.

Что касается увеличения частоты использования ингибиторов протонного насоса в лечении больных, этот факт достаточно ясен: в пользу этих препаратов свидетельствует их высокая эффективность в устранении таких симптомов, как боль в эпигастральной области и за грудиной у пациентов с кислотозависимыми заболеваниями, и заживление язв, особенно двенадцатиперстной кишки, в том числе и ассоциируемой с HР. Создается впечатление, что уменьшились и частота развития язвенной болезни в нашей стране, а также число госпитализаций пациентов с язвенной болезнью. У большинства пациентов с язвенной болезнью, госпитализируемых в стационар, установлено также уменьшение размеров язв (по сравнению с показателями 15–20-летней давности). Попытки связать эти факты лишь с проведением эрадикационной терапии язвенной болезни, ассоциируемой с НР, вряд ли можно рассматривать серьезно.

Известно, что эрадикационная терапия язвенной болезни, ассоциируемой с НР, часто не проводится по следующим причинам. Во-первых, это отсутствие в значительной части медицинских учреждений возможности проведения исследований на выявление НР, а также последующего обследования больных спустя 4–5 нед после окончания лечения с целью определения эффективности проведенной эрадикационной терапии. Кроме того, врачами не всегда используются наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии язвенной болезни, ассоциируемой с НР, разработанные Московскими или Маастрихтскими соглашениями. В то же время появилась возможность широкого применения антагонистов Н₂-рецепторов и ингибиторов протонного насоса как в амбулаторно-поликлинической практике, так при лечении больных, госпитализированных в стационары, что, очевидно, повысило эффективность лечения больных, позволило сократить число обострений язвенной болезни и госпитализаций по поводу этого заболевания.

К сожалению, представленные в отечественной литературе сведения о влиянии генетических факторов на эффективность лечения ингибиторами протонного насоса, о частоте различных побочных эффектов, связанных с их воздействием на организм больных, основаны на зарубежных данных, касающихся обследования и лечения больных, проживающих за пределами Российской Федерации. В то же время в различных регионах нашей страны, особенности быта, питания и генетических факторов постоянно проживающего в них населения влияют на эффективность лечения больных ингибиторами протонного насоса. Поэтому несомненный научно-практический интерес представляет изучение этих факторов в нашей стране и сопоставление полученных данных с материалами зарубежных исследований.

Литература

Ю. В. Васильев, профессор, доктор медицинских наук
ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

Источник