Иринотекан что это за препарат

Иринотекан (Irinotecan)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Иринотекан

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Механизм действия связан с ингибированием клеточного фермента топоизомеразы I, участвующего в синтезе ДНК. Обладает иммунодепрессивной активностью.

Фармакокинетика

При в/в инфузии иринотекан метаболизируется в печени под действием фермента карбоксиэстеразы до активного метаболита SN-38.

Показания активных веществ препарата Иринотекан

Местно-распространенный или метастатический колоректальный рак (в составе моно- или комбинированной терапии).

Режим дозирования

Побочное действие

Острый холинергический синдром: ранняя диарея (в течение 8 ч после введения иринотекана), боли в животе, конъюнктивит, ринит, снижение АД, брадикардия, вазодилатация, усиленная перистальтика кишечника, усиленное потоотделение, озноб, недомогание, головокружение, расстройство зрения, миоз, слезотечение, слюнотечение.

Прочие: повышенная утомляемость, присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, местные реакции.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к иринотекану; хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости; выраженное угнетение костномозгового кроветворения; концентрация билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза выше ВГН; общее состояние пациентов, оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют), почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью: лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза (высокий риск развития миелосупрессии), лейкоцитоз, пациенты женского пола (повышается риск развития диареи), гиповолемия, повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений, пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Применение при нарушениях функции печени

При концентрации билирубина в сыворотке крови, превышающей ВГН не более чем в 1.5 раза, в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении, следует тщательно контролировать показатели крови. При повышении концентрации билирубина более чем в 3 раза терапию иринотеканом следует отменить.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Лечение иринотеканом следует проводить в специализированных химиотерапевтических отделениях под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

У больных, получающих иринотекан, необходимо еженедельно делать развернутый клинический анализ крови и контролировать функцию печени.

Пациента необходимо заранее предупредить о возможности развития у него отсроченной диареи. Пациенты должны сразу информировать своего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

При развитии первого эпизода диареи необходимо немедленно принять меры для ее коррекции. Длительность нейтропении чаще составляет 8 дней, полное восстановление нейтрофилов наблюдается к 22 дню. Острый холинергический синдром наблюдается приблизительно у 83% пациентов, возникает во время введения или через 24 ч после введения.

При неадекватном лечении диареи может развиться состояние, угрожающее жизни больного, особенно если диарея развилась на фоне нейтропении.

При развитии на фоне лечения нейтропении, тошноты, рвоты, диареи требуется коррекция режима дозирования. Не применяют до восстановления количества нейтрофилов в периферической крови (>1500/мкл).

Пациентам детородного возраста следует применять надежные методы контрацепции в период лечения и в течение 3 мес после его окончания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения иринотеканом, особенно в течение 24 ч после его введения, не рекомендуется заниматься потенциально опасными видами деятельности, связанными с необходимостью концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Благодаря антихолинэстеразной активности иринотекана возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады, вызванной суксаметония хлоридом; антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной блокады, вызванной недеполяризующими миорелаксантами.

При совместном применении иринотекана с миелосупрессивными лекарственными средствами и лучевой терапией усугубляется токсическое действие на костный мозг (лейкопения, тромбоцитопения).

При совместном применении иринотекана с ГКС (например, с дексаметазоном) повышается риск развития гипергликемии (особенно у больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе) и лимфоцитопении.

При совместном применении иринотекана с диуретиками может усугубляться дегидратация, возникающая вследствие диареи и рвоты. Совместное применение слабительных препаратов на фоне терапии иринотеканом может усугублять частоту или тяжесть диареи.

Совместный прием иринотекана и прохлорперазина повышает вероятность проявления признаков акатизии.

Иринотекан и активный метаболит SN-38 метаболизируются посредством изофермента CYP3A4 и УГТ1А1. Одновременное применение иринотекана и ингибиторов изофермента CYP3A4 и/или УГТ1А1 может приводить к повышению системной экспозиции иринотекана и активного метаболита SN-38.

Совместный прием иринотекана с атазанавиром, ингибитором изоферментов CYP3A4 и УГТ1А1, а также с кетоконазолом может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита SN-38. Следует прекратить прием кетоконазола как минимум за 1 неделю до начала терапии и не принимать кетоконазол в течение терапии иринотеканом.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами в одном флаконе.

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам, проходящим курс лечения противоопухолевыми средствами, включая иринотекан, может привести к серьезным или фатальным инфекциям. Необходимо избегать вакцинации живой вакциной у больных, получающих иринотекан. Возможно введение убитой или инактивированной вакцины, однако ответ на такую вакцину может быть ослаблен.

При совместном применении иринотекана с фенитоином возникает риск обострения судорог в связи со снижением абсорбции фенитоина в ЖКТ на фоне одновременного применения с противоопухолевыми препаратами или повышенный риск увеличения токсичности на фоне более активного метаболизма в печени, индуцированного фенитоином.

При совместном применении иринотекана с циклоспорином, такролимусом возможна значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл концентрата содержит:

активное вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат 20,0 мг;

вспомогательные вещества: D-сорбитол 45,0 мг, молочная кислота 0,9 мг, натрия гидроксид до pH 3,5, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, алкалоид

Код АТХ

Фармакодинамика:

Другим фармакологическим эффектом иринотекана является его способность ингибировать ацетилхолинэстеразу.

Фармакокинетика:

Фармакокинетический профиль иринотекана не зависит от дозы.

Показания:

Местнораспространенный или метастатический рак ободочной и прямой кишки;

— в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных ранее не получавших химиотерапию;

— в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

Противопоказания:

— Повышенная чувствительность к иринотекану или другим компонентам препарата;

— хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушения кишечной проходимости;

— выраженное угнетение костномозгового кроветворения;

— концентрация билирубина в сыворотке крови превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы (ВГН);

— общее состояние пациентов оцениваемое по шкале ВОЗ > 2;

— одновременное применение с вакциной желтой лихорадки;

— беременность и период кормления грудью;

— детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют);

— почечная недостаточность (данные по безопасности отсутствуют).

С осторожностью:

Общее состояние пациента по шкале ВОЗ равное 2; лейкоцитоз; лучевая терапия (в анамнезе) на область брюшной полости или таза; пациенты женского пола (повышается риск развития диареи); нарушение функции печени; гиповолемия; одновременное применение пневмотоксических препаратов; терапия колоииестимулирующими факторами; склонность к тромбозам и тромбоэмболиям; пожилой возраст.

Беременность и лактация:

Способ применения и дозы:

Препарат Иринотекан применяется как в виде монотерапии так и в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом. При выборе дозы и режима введения следует обращаться к специальной литературе. Препарат Иринотекан вводится в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут и не более 90 минут.

В режиме монотерапии препарат Иринотекан применяется в дозе 125 мг/м 2 поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной внутривенной инфузии с перерывом в 2 недели а также в дозе 350 мг/м 2 в виде часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Рекомендации по модификации дозы

В режиме монотерапии снижение начальной дозы препарата Иринотекан от 125 мг/м 2 до 100 мг/м 2 и от 350 мг/м 2 до 300 мг/м 2 а также снижение дозы от 125 мг/м 2 до 100 мг/м 2 и от 180 мг/м 2 до 150 мг/м 2 в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано у пациентов в возрасте 65 лет и старше при предшествующей экстенсивной лучевой терапии при показателе общего состояния пациента по шкале ВОЗ равного 2 при повышенной концентрации билирубина в крови.

Введение препарата Иринотекан не следует проводить до тех пор пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови и пока не будут полностью купированы такие осложнения как тошнота рвота и особенно диарея. Введение препарата Иринотекан до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. В случае если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костно­мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл крови и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл) или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38 °С) или инфекционные осложнения или тяжелая диарея или другая негематологическая токсичность 3-4 степени последующие дозы препарата Иринотекан и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20 %.

При появлении объективных признаков прогрессирования опухолевого заболевания или развития недопустимых токсических проявлений терапию препаратом Иринотекан следует прекратить.

Больные с нарушением функции печени

При концентрации билирубина в сыворотке крови превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 15 раза в связи с повышенным риском развития выраженной нейтропении следует тщательно контролировать показатели общего анализа крови у больного. При повышении концентрации билирубина более чем в 3 раза лечение препаратом Иринотекан следует прекратить.

Больные с нарушением функции почек

Данные по применению отсутствуют. Препарат не рекомендуется больным получающим гемодиализ.

Больные пожилого возраста

Какие-либо особенности по применению препарата Иринотекан у пожилых людей отсутствуют. Дозу препарата в каждом конкретном случае следует подбирать с осторожностью.

Правила приготовления раствора для инфузии

Раствор препарата Иринотекан должен готовиться в асептических условиях.

Необходимое количество препарата следует разбавить в 250 мл 5 % раствора декстрозы или 09 % раствора натрия хлорида и перемешать полученный раствор путем вращения контейнера или флакона. Перед введением раствор должен быть визуально осмотрен на прозрачность. В случае обнаружения осадка препарат должен быть утилизирован.

Раствор препарата Иринотекан должен быть использован сразу же после разведения.

Побочные эффекты:

Частота побочных эффектов приведена ниже в соответствии со следующей градацией: очень часто (более 10%) часто (более 1% но менее 10%) нечасто (более 01% но менее 1%) редко (более 001% но менее 01%) очень редко (менее 001%).

Нейтропения наблюдалась у 787 % больных мри монотерапии (при комбинированной химиотерапии у 825 %) в том числе у 226 % больных она была выраженной (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мкл). Нейтропения была обратимой и не носила кумулятивный характер. Полное восстановление количества нейтрофилов наступало обычно на 22 день при применении иринотекана в монотерапии и на 7-8 день при применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии. Лихорадка в сочетании с выраженной нейтропенией была отмечена у 62 % и 34 % пациентов соответственно. Инфекционные осложнения при монотерапии имели место у 103 % пациентов у 53 % больных они сочетались с выраженной нейтропенией.

При применении иринотекана в монотерапии умеренная анемия развилась у 587 % пациентов. При применении иринотекана в составе комбинированной химиотерапии анемия наблюдалась у 972 %.

При применении иринотекана в монотерапии тромбоцитопения ( 38 °С и количество нейтрофилов

Источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл концентрата содержит:

активное вещество:иринотекана гидрохлорида тригидрат 20 мг

вспомогательные вещества: кислота молочная 0,9 мг, натрия гидроксид 0-0,25 мг (до pH 3,5 ± 0,2), сорбитол 45 мг, вода для инъекций до 1 мл.

Описание

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, алкалоид

Код АТХ

Фармакодинамика:

Помимо противоопухолевой активности наиболее актуальным фармакологическим эффектом иринотекана является подавление ацетилхолинэстеразы.

Пациенты со сниженной активностью уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы 1А1 (УГТ1А1): УГТ1А1 участвует в метаболической инактивации активного метаболита иринотекана SN- 38 с образованием неактивного метаболита SN-38 глюкоронида (SN-38G). Ген экспрессии УГТ1А1 является высокополиморфным в связи с чем метаболическая активность между индивидуумами различна. Одна из специфических вариаций гена УГТ1А1 включает полиморфизм в промотерной области и известна как УГТ1А1*28 аллель. У пациентов с такой вариацией и с другими врожденными формами сниженной экспрессии УГТ1А1 (такими как синдром Криглера-Найара и синдром Жильбера) активность УГТ1А1 снижена. В настоящее время недостаточно данных позволяющих сделать вывод о клинической значимости генотипирования таких пациентов.

Фармакокинетика:

Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана проведенный у пациентов с метастатическим колоректальным раком леченных различными схемами терапии с использованием различных доз иринотекана в исследованиях II фазы показал сходство фармакокинетических параметров в рамках трехкомпартментной модели с параметрами наблюдавшимися в исследованиях I фазы. Экспозиция иринотекана и SN-38 увеличивается пропорционально введенной дозе иринотекана; их фармакокинетика не зависит от количества предыдущих циклов и схемы введения.

Invitro связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 65% для иринотекана и 95% для SN-38.

Фармакокинетические исследования подтвердили отсутствие влияния фторурацила и кальция фолината на фармакокинетику иринотекана.

Исследования массового баланса и метаболизма с использованием меченого радиоактивным углеродом (С 14) иринотекана показали что более 50 % введенного внутривенно препарата выводится в неизмененном виде: 33 % с калом в основном с желчью и 22 % с мочой.

Существуют 2 пути метаболизма иринотекана через каждый из которых проходит по меньшей мере 12 % введенной дозы:

— Гидролизирование карбоксилэстеразой с образованием активного метаболита SN-38. Выведение SN-38 происходит в основном через глюкуронирование и далее желчную и почечную экскрецию (менее 05% введенной дозы иринотекана). SN-38 глюкоронид вероятно затем гидролизируется в кишечнике.

— Окисление опосредованное фермантами цитохрома Р450 ЗА приводящее к открытию внешнего кольца пиперидина с образованием АРС (производное аминопентановой кислоты) и NPC (первичное производное амина).

В плазме крови наибольшая доля иринотекана находится в неизмененном виде затем следуют АРС SN-38 глюкуронид и SN-38 из которых только SN-38 обладает существенной цитотоксической активностью.

У пациентов с билирубинемией (концентрация билирубина превышает верхнюю границу нормы в 15-30 раз) клиренс иринотекана снижен приблизительно на 40 %. У таких пациентов после введения дозы иринотекана 200 мг/м 2 концентрация препарата в плазме крови сравнима с концентрацией после введения дозы 350 мг/м 2 у онкологических пациентов с нормальными параметрами печени.

Показания:

Иринотекан медак предназначен для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком ободочной и прямой кишки:

— в комбинации с фторурацилом и кальция фолинатом у больных ранее не получавших химиотерапию;

— в монотерапии у больных с прогрессированием болезни после проведения стандартной противоопухолевой терапии.

Противопоказания:

— Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или нарушение кишечной проходимости

— Выраженная гиперчувствительность к иринотекану или любому другому компоненту препарата в анамнезе;

— Беременность и период грудного вскармливания;

— Концентрация билирубина в сыворотке крови превышающая более чем в 3 раза верхнюю границу нормы

— Выраженное угнетение костномозгового кроветворения;

— Общее состояние пациента оцениваемое по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) >2;

— Одновременное применение с вакциной желтой лихорадки;

— Детский возраст (данные по безопасности и эффективности у детей отсутствуют).

С осторожностью:

Беременность и лактация:

Данные об использовании иринотекана у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных было показано что иринотекан обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Применение иринотекана во время беременности противопоказано.

В опытах на лактирующих крысах меченый изотопом углерода С14 иринотекан был обнаружен в молоке. Неизвестно проникает ли иринотекан в грудное молоко у человека. Ввиду потенциально возможных негативных реакций у детей находящихся на грудном вскармливании на время лечения иринотеканом грудное кормление должно быть прекращено.

Способ применения и дозы:

Препарат применяют внутривенно инфузионно.

При выборе дозы и режима введения следует обращаться к специальной литературе.

Перед применением препарат необходимо разбавить как описано далее применять сразу же после приготовления раствора.

Лечение препаратом должно проводиться только у взрослых пациентов.

Лечение должен проводить врач имеющий опыт проведения химиотерапии.

В режиме монотерапии (у леченых ранее пациентов) Иринотекан медак применяется в рекомендуемой дозе 125 мг/м поверхности тела еженедельно в течение 4 недель в виде 90-минутной внутривенной инфузии с перерывом в 2 недели или в дозе 350 мг/м’ в виде часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Рекомендации по коррекции дозы

Снижение начальной дозы препарата Иринотекан медак от 125 мг/м 2 до 100 мг/м 2 и от 350 мг/м 2 до 300 мг/м 2 в режиме монотерапии а также снижение дозы от 125 мг/м 2 до 100 мг/м 2 и от 180 мг/м 2 до 150 мг/м 2 ‘ в режиме комбинированной терапии может быть рекомендовано у пациентов в возрасте 65 лет и старше при предшествующей экстенсивной лучевой терапии при показателе общего состояния пациента равного 2 при повышенной концентрации билирубина в крови.

Иринотекан должен назначаться только после купирования всех побочных явлений до степени 0 или 1 по градации NCI-CTC (Общие критерии токсичности Национального Института рака США). Введение препарата Иринотекан медак не следует проводить до тех пор пока количество нейтрофилов в периферической крови не превысит 1500 клеток/мкл крови и пока не будут полностью купированы такие осложнения как тошнота рвота и особенно диарея. В начале каждого очередного введения используемых в терапии препаратов дозу иринотекана и если необходимо фторурацила следует снизить в соответствии с наиболее выраженными побочными явлениями наблюдавшимися при предшествующем введении. Введение препарата до разрешения всех побочных явлений можно отложить на 1-2 недели. В случае если на фоне лечения развивается выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения (количество нейтрофилов менее 500/мкл крови и/или количество лейкоцитов менее 1000/мкл крови и/или количество тромбоцитов менее 100000/мкл) или фебрильная нейтропения (количество нейтрофилов 1000/мкл и менее в сочетании с повышением температуры тела более 38 °С) или инфекционные осложнения или тяжелая диарея или другая негематологическая токсичность 3-4 степени последующие дозы препарата и при необходимости фторурацила следует снизить на 15-20%.

Лечение иринотеканом продолжают до появления объективных признаков прогрессирования злокачественного опухолевого заболевания или развития неконтролируемой токсичности. При появлении таких признаков терапию препаратом Иринотекан медак следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты со сниженной функцией печени

— Пациентам у которых уровень билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза назначать лечение иринотеканом не следует.

Данные о пациентах со сниженной функцией печени проходивших комбинированное лечение с применением иринотекана отсутствуют.

Пациенты со сниженной функцией почек

Применение иринотекана у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендовано поскольку исследования в этой группе не проводились.

Специальные исследования фармакокинетики у пожилых пациентов не проводились. Однако подбор дозы для данной группы следует проводить с осторожностью в связи с часто проявляющимся снижением интенсивности биологических функций.

Приготовление раствора для инфузий

Приготовление раствора для инфузий препарата Иринотекан медак должно проводиться в асептических условиях.

Если во флаконах или растворе для инфузий после его приготовления присутствует осадок препарат следует утилизировать в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических веществ.

В асептических условиях с помощью калиброванного шприца отбирают из флакона необходимое количество препарата Иринотекан медак концентрат для приготовления раствора для инфузий и переносят в инфузионный контейнер содержащий 250 мл 09 % раствора натрия хлорида для инъекций или 5 % раствора декстрозы для инъекций. Полученный раствор для инфузий следует тщательно перемешать вручную вращательными движениями.

Приготовление раствора препарата Иринотекан медак и другие манипуляции следует проводить с осторожностью. В случае необходимости использовать очки маску и перчатки.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий должен быть использован сразу после приготовления.

Раствор приготовленный с соблюдением правил асептики может быть использован в течение 6 часов в случае хранения при комнатной температуре или в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °С.

Все предметы использованные для приготовления раствора препарата и его применения весь неиспользованный приготовленный и неприготовленный препарат все использованные материалы и отходы должны быть утилизированы в соответствии со стандартными операционными процедурами по обращению с цитотоксическими препаратами принятыми в лечебном учреждении.

Препарат предназначен только для однократного применения.

Побочные эффекты:

Частота нежелательных реакций представлена в соответствии со следующей классификацией:

≥ 1 %и 2 применялся совместно со Зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) 900 mg при этом наблюдалось снижение на 42 % концентрации в плазме активного метаболита иринотекана SN-38. Зверобой продырявленный снижает концентрацию SN-38 в плазме. Следовательно препараты Зверобоя продырявленного не следует назначать совместно с иринотеканом.

Применение фторурацила / кальция фолината в схемах комбинированной терапии с иринотеканом не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Совместное применение иринотекана с атазанавира сульфатом являющимся ингибитором ферментов CYP3A4 и UGT1A1 может вызвать повышение концентрации в плазме крови активного метаболита иринотекана SN-38 что необходимо принимать во внимание врачу при совместном назначении этих препаратов.

Взаимодействия характерные для всех цитотоксических препаратов

У пациентов с опухолевыми заболеваниями обычной практикой является применение антикоагулянтов ввиду повышенного риска развития тромботических явлений. В случае назначения антагонистов витамина К необходимо более часто контролировать значение Международного Нормализованного Отношения (МНО) вследствие узкого терапевтического окна таких препаратов высокой внутрииндивидуальной вариабельности способности к тромбообразованию и возможности взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и препаратами противоопухолевой терапии.

Совместное применение противопоказано:

— вакцина желтой лихорадки вследствие риска развития системной реакции на вакцины с летальным исходом.

Совместное применение не рекомендуется:

— живые ослабленные вакцины (кроме вакцины желтой лихорадки) вследствие риска развития системных заболеваний (например инфекций) с возможным летальным исходом. Этот риск повышен у пациентов иммунитет которых уже ослаблен основным заболеванием. При возможности следует использовать инактивированные вакцины (например против полиомиелита).

— фенитоин: риск обострения судорог вследствие снижения абсорбции фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическими препаратами.

Следует применять с осторожностью:

— циклоспорин такролимус: значительная иммуносупрессия с риском лимфопролиферации.

Отсутствуют данные подтверждающие влияние цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана и наоборот.

В одном исследовании концентрация иринотекана была сходной у пациентов которым применялась комбинация иринотекан / фторурацил / кальция фолинат и у пациентов которым применялась эта комбинация препаратов в сочетании с бевацизумабом. У части пациентов (около 30 в каждом рукаве исследования) анализировалась концентрация SN-38 активного метаболита иринотекана и оказалась в среднем на 33 % выше у пациентов которым применялось сочетание с бевацизумабом по сравнению с пациентами получавшими только иринотекан / фторурацил / кальция фолинат. Ввиду высокой вариабельности между пациентами и ограниченным числом проанализированных проб остается неясным было ли повышение концентрации SN-38 вызвано бевацизумабом. У пациентов получавших комбинацию с бевацизумабом было отмечено незначительное увеличение числа случаев диареи и лейкопении и случаев снижения дозировки иринотекана.

Пациентам у которых развивается тяжелая диарея лейкопения или нейтропения при совместном применении бевацизумаба и иринотекана требуется коррекция дозы иринотекана в соответствии с рекомендациями приведенными в разделе «Способ применения и дозы».

Специальное исследование лекарственного взаимодействия продемонстрировало отсутствие значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает риска увеличения токсичности вследствие фармакологических свойств этих препаратов.

Иринотекан не следует смешивать с другими препаратами и веществами за исключением указанных в разделе «Приготовление раствора для инфузий».

Особые указания:

Использование иринотекана должно проводиться только в отделениях специализирующихся в области проведения цитотоксической терапии.

Лечение Иринотеканом медак должен осуществлять врач имеющий опыт применения цитотоксических препаратов.

В случае контакта препарата в виде концентрата или приготовленного раствора для инфузий с кожей место контакта необходимо сразу же тщательно промыть водой с мылом. В случае контакта препарата со слизистой оболочкой ее необходимо сразу же тщательно промыть водой.

При использовании препарата Иринотекан медак должны соблюдаться все инструкции принятые для применения цитотоксических препаратов.

В следующих случаях иринотекан должен назначаться только после оценки ожидаемого соотношения пользы проводимого лечения и возможного риска:

— лечение пациентов с факторами риска особенно тех у которых показатель функционального состояния = 2 (по классификации ВОЗ).

— в некоторых редких случаях когда пациенты не склонны соблюдать рекомендации по борьбе с побочными реакциями (что необходимо в случаях как срочной так и продолжительной противодиарейной терапии в комбинации с обильным приемом жидкости во время приступа отложенной диареи). Для таких пациентов рекомендуется строгое наблюдение в условиях стационара.

В случае монотерапии иринотеканом его обычно назначают каждые 3 недели. Однако тем пациентам за которыми требуется усиленное наблюдение и тем которые подвержены особому риску развития тяжелой нейтропении возможно назначение препарата 1 раз в неделю.

Пациенты должны быть предупреждены о риске развития отложенной диареи которая может проявляться спустя более 24 часов после введения иринотекана а также в любое другое время перед следующим циклом. В случае монотерапии среднее время первого появления жидкого стула приходилось на 5 день после введения иринотекана. Пациенты должны безотлагательно известить своего лечащего врача о возникновении диареи и немедленно начать соответствующее лечение.

К группам повышенного риска развития диареи относятся пациенты предварительно прошедшие абдоминальную/тазовую лучевую терапию пациенты с гиперлейкоцитозом перед началом терапии; пациенты с показателем функционального состояния ≥2 по шкале ВОЗ а также женщины. При неправильном лечении диарея может представлять угрозу для жизни особенно если пациент страдает сопутствующей нейтропенией.

При первых признаках жидкого стула пациент должен начать потреблять большое количество растворов содержащих электролиты а также ему необходимо немедленно начать адекватное противодиарейное лечение. Такое лечение должно быть назначено в том же клиническом отделении где был назначен иринотекан. Сразу после выписки из больницы пациенты должны приобрести прописанные препараты чтобы сразу же начать лечение диареи в случае ее проявления. Кроме того в случае проявления диареи они должны сообщить своему лечащему врачу или клиническому отделению где был назначен иринотекан.

В настоящее время рекомендуемое противодиарейное лечение заключается в приеме высоких дозировок лоперамида (4 мг на первый прием затем по 2 мг каждые 2 часа). Это лечение должно продолжаться в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула и не должно быть изменено. Ни в коем случае нельзя применять лоперамид в данной дозировке в течение более 48 часов подряд в связи с риском развития паралитической непроходимости кишечника также нельзя применять препарат менее 12 часов.

Помимо противодиарейного лечения в профилактических целях следует применять антибиотики широкого спектра действия если диарея сопровождается острой нейтропенией (количество нейтрофилов 3 ).

Помимо лечения антибиотиками в следующих случаях для лечения диареи рекомендуется госпитализация:

— Диарея сопровождается лихорадкой

— Тяжелая форма диареи (требующая внутривенной гидратации)

— Диарея длится более 48 часов после начала высокодозной терапии лоперамидом. Лоперамид не следует назначать в профилактических целях даже пациентам у которых наблюдалась отложенная диарея в предыдущих циклах лечения.

Для пациентов перенесших тяжелую форму диареи рекомендуется снижение дозировки на последующих циклах лечения в соответствии с рекомендациями приведенными в разделе «Способ применения и дозы».

При лечении иринотеканом рекомендуется еженедельное проведение развернутого анализа крови с подсчетом форменных элементов. Пациенты должны быть предупреждены о риске развития нейтропении и значимости лихорадки. Фебрильная нейтропения (температура тела > 38 °С и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/ммД требует срочной госпитализации и проведения внутривенного лечения антибиотиками широкого спектра действия в условиях стационара.

У пациентов перенесших тяжелые гематологические нарушения рекомендуется снижение дозировки препарата при последующем введении в соответствии с рекомендациями приведенными в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с тяжелой формой диареи повышен риск развития инфекций и гематологической токсичности. У таких пациентов должен проводиться развернутый клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови.

Пациенты гомозиготные по аллелям 28 и 6 гена уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы (УГТ1А1)

Пациенты с синдромом Криглера-Найяра (1 и 2 типов) и гомозиготных по УГТ1А1*28 и/или УГТ1А1*6 (синдром Жильбера) подвержены повышенному риску развития гематологической токсичности 3 и 4 степени после применения иринотекана в средних и высоких дозах (>150 мг/м 2 ). Связь между УГТ1А1 генотипом и возникновением вызванной иринотеканом диареи не установлена.

Пациентам гомозиготным по аллелям 28 и 6 гена УГТ1А1 следует назначать обычную стартовую дозу иринотекана. Однако у таких пациентов следует контролировать гематологическую токсичность. У пациентов демонстрировавших гематологическую токсичность при предшествующем лечении следует рассмотреть вопрос снижения стартовой дозы препарата. Для пациентов данной популяции нет четких рекомендаций по снижению дозы коррекцию дозы препарата следует проводить на основании индивидуальной переносимости лечения.

Перед началом лечения а также перед началом каждого цикла необходимо проводить исследование функции печени.

У пациентов с уровнем билирубина превышающим ВГН в 15-3 раза необходимо еженедельно проводить развернутый анализ крови с подсчетом форменных элементов в связи со сниженным клиренсом иринотекана что повышает риск развития гематологической токсичности у пациентов данной группы. Если уровень билирубина у пациента превышает ВГН более чем в 3 раза применение иринотекана противопоказано.

Перед каждым введением иринотекана рекомендуется проведение профилактического лечения с использованием противорвотных препаратов. Сообщалось о частых случаях проявления тошноты и рвоты. Пациенты у которых на фоне отложенной диареи появляется рвота должны быть как можно скорее госпитализированы для проведения соответствующего лечения.

Острый холинергический синдром

В случае развития острого холинергического синдрома (характеризуется ранней диареей и рядом других симптомов таких как повышенное потоотделение спастические боли в животе миоз обильное слюноотделение) при отсутствии противопоказаний показано применение атропина сульфата (025 мг подкожно). Особые меры предосторожности следует соблюдать при лечении пациентов с астмой. Для пациентов перенесших острый и тяжелый холинергический синдром при последующих введениях иринотекана рекомендуется профилактическое применение атропина сульфата.

Расстройства дыхательной системы

При применении иринотекана нечасто возможно развитие интерстициальных поражений легких проявляющихся в виде легочных инфильтратов. Интерстициальные поражения легочной ткани могут приводить к летальному исходу. К факторам риска вероятно связанным с интерстициальными поражениями легких относятся применение пневмотоксичных препаратов лучевой терапии и колониестимулирующих факторов. За пациентами с факторами риска следует осуществлять тщательное наблюдение на предмет наличия респираторных симптомов до и во время терапии иринотеканом.

Несмотря на отсутствие информации о раздражающих свойствах иринотекана следует проявлять осторожность с целью предупреждения экстравазации; место введения следует контролировать на предмет признаков воспаления. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену. Рекомендуется промывание места экстравазации и наложение льда.

В связи с высокой вероятностью снижения биологических функций особенно функции печени пациентам данной группы следует тщательно подбирать дозировку иринотекана. За пациентами данной группы требуется осуществлять тщательное наблюдение.

Пациенты хроническими воспалительными заболеваниями кишечника и/или с кишечной непроходимостью

Пациентам данной группы не должно проводиться лечение иринотеканом до устранения кишечной непроходимости.

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Нарушения со стороны сердца

Сообщалось о случаях ишемии миокарда после терапии иринотеканом в основном у пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца факторами риска развития сердечных заболеваний а также у пациентов получавших ранее химиотерапию цитотоксическими препаратами (см. раздел «Побочное действие). Соответственно пациентам с известными факторами риска должно быть обеспечено тщательное наблюдение кроме того по возможности должны быть приняты меры для минимизации управляемых факторов риска (таких как курение повышенное артериальное давление гиперлипидемия).

Иммуносупрессия / повышенная чувствительность к инфекциям

Введение живой или ослабленной вакцины пациентам со сниженным иммунным статусом вследствие лечения противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами включая иринотекан может привести к развитию серьезных или фатальных инфекций. Необходимо избегать использования живой вакцины у больных получающих лечение иринотеканом. Убитые или инактивированные вакцины могут применяться однако ответ на такие вакцины может быть ослаблен.

Другие группы пациентов

Поскольку Иринотекан медак содержит сорбитол препарат нельзя применять у пациентов с редкой наследственной непереносимостью фруктозы.

Нечасто сообщалось о развитии почечной недостаточности снижения артериального давления или недостаточности кровообращения у пациентов со случаями обезвоживания вызванного диареей и/или рвотой или сепсиса.

Совместное применение с иринотеканом сильных ингибиторов (например кетоконазол) или индукторов (например рифампицин карбамазепин фенобарбитал фенитоин препараты зверобоя продырявленного) цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) может нарушать метаболизм иринотекана и должно избегаться.

Женщины детородного возраста и мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения иринотеканом и в течение по меньшей мере 3 месяцев после его окончания. В случае наступления беременности женщины должны сразу сообщить об этом своему лечащему врачу. Данные о воздействии иринотекана на детородную функцию у людей отсутствуют. Имеются данные о влиянии иринотекана на детородную функцию у потомства у животных.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Форма выпуска/дозировка:

Упаковка:

По 2 мл (40 мг) 5 мл (100 мг) или 15 мл (300 мг) во флаконе из коричневого стекла укупоренном резиновой пробкой и обжатом алюминиевым колпачком с полимерной защитной крышкой.

Один флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения:

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности:

Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

медак ГмбХ, Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany, Германия

Источник