Итомед или метоклопрамид что лучше

Роль прокинетиков в терапии нарушений моторики желудочно-кишечного тракта.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– К нам присоединился хорошо известный профессор Симаненков Владимир Ильич.

Владимир Ильич Симаненков, профессор:

– Мне представляется, что деятельность интернет-сессий чрезвычайно важна и полезна в свете стратегической линии последипломного образования концепции непрерывного профессионального образования. Я всю жизнь проработал в Северо-Западном университете. Когда человек приезжает раз в пять лет, большая часть информации устарела, и на коротком цикле восстановить это все чрезвычайно сложно. И когда в режиме нон-стоп проводятся такие сессии, в любом уголке нашей огромной Родины врачи-интернисты могут получить самые свежие знания из первых уст. Потому что у вас выступают лидеры мнений – люди, которые имеют и огромный собственный опыт и, кроме того, находятся в гуще информационных потоков по всем основным разделам.

Уважаемые коллеги, мое сегодняшнее сообщение посвящено роли прокинетиков в терапии нарушений моторики. Как писал профессор Шептулин, не бывает заболеваний пищеварительной системы, которые не сопровождались бы теми или иными моторными расстройствами. Другой вопрос, что условно выделяют первичные моторные расстройства, куда включают неэрозивные формы рефлюкской болезни, функциональную диспепсию, дисфункцию сфинктера Одди, дискинезию желчного пузыря, синдром раздраженной кишки, синдром функционального запора. И вторичные моторные расстройства с диспепсией, диареей или запором.

А как же нам помочь этим пациентам? Условно ваш покорный слуга разделил все препараты на две большие подгруппы. Это лекарственные средства прямо влияющие на моторику и лекарственные средства опосредованно влияющие на моторику. Дефицит времени не позволяет мне рассмотреть правую графу более детально. Но если мы с вами вспомним, например, ингибиторы протонной помпы. С одной стороны это самые мощные антисекреторные препараты. Но с другой стороны, меняя РН в антральном отделе, они меняют скорость антродуоденального перехода. И так можно было бы обсудить каждый из представленных классов.

Давайте посмотрим на левую группу. Это лекарственные средства прямо влияющие на моторику. Можно выделать четыре основных группы. Это нормокинетики, спазмолитики, блокаторы моторики и прокинетики. Нормокинетики – это препараты, которые влияют на эндорфинные рецепторы в пищеварительной системе. И у нас зарегистрировано два препарата – это даларгин и тримебутин. Группа спазмолитиков представлена пятью подгруппами. Наибольшее распространение имеют миотропные спазмолитики, и из них можно выделить три основных группы: это блокаторы натрия, блокаторы кальция и ингибиторы фосфодиэстеразы четвертого типа. Что касается блокаторов моторики типа лоперамида, они не используются для лечения и имеют обрывающий характер, например, при диарейном синдроме. И прокинетики, о которых мы сегодня поговорим подробнее.

Итак, прокинетики. У нас с вами, к сожалению, только четыре прокинетика. Это метоклопрамид, домперидон, итоприд и прукалоприд. Я желтеньким пометил цизаприд и мосаприд, поскольку их регистрация прекращена. Почему? Как оказалось, лекарственные средства, влияющие на дофаминергические рецепторы, потенциально могут ухудшать прогноз сердечнососудистых заболеваний или увеличивать вероятность их развития. И регистрация в ряде зарубежных стран этих двух прокинетиков была прекращена. Итак, в России зарегистрировано четыре прокинетика, из них прукалоприд, который появился на нашем рынке около двух лет тому назад, является энтерокинетиком, то есть он селективно работает на толстую кишку. Что касается верхних отделов желудочно-кишечного тракта, то у нас есть три препарата: метоклопрамид, домперидон и итоприд. Давайте с ними разбираться.

Прежде чем поговорить о каждом из них, я хотел бы процитировать статью Владимира Трофимовича Ивашкина с соавторами 2012 года, где рассматривались перспективные прокинетики. Но я сейчас не буду останавливаться на детальном их рассмотрении. Ожидать, что в ближайшие два-три года они будут зарегистрированы в России, не приходится. Пока у нас их нет и будем ориентироваться на те, что зарегистрированы.

Есть такое понятие NNT – «Number needed to Treat». Этот параметр отражает количество пациентов, которое необходимо лечить данным образом, чтобы предотвратить один дополнительный эпизод заболевания или добиться положительного исхода для одного пациента по сравнению с контрольной группой, то есть с группой, в которой обычно применяется плацебо. Идеальный случай, когда NNT=1, тогда всем пациентам, которые получали это лекарство, стало лучше, а в контрольной группе ни у кого лучше не было. Но как мы понимаем, учитывая плацебо-эффекты, NNT=1 – это некий идеал. Чем больше NNT, тем менее эффективно лечение.

Зачем я вам напомнил этот показатель? Существуют данные об NNT для различных методов лечения такого моторного расстройства как функциональная диспепсия. Я обратил бы ваше внимание на первую строчку – это эрадикация Helicobacter pylori. Обратите внимание, что NNT для этого метода лечения – 17. И это значит следующее. В Маастрихтском соглашении сказано, что в странах с высокой инфицированностью Helicobacter pylori при функциональной диспепсии нужно проводить эрадикацию Helicobacter pylori. Вероятно, мы с вами не будем спорить с Маастрихтом-4, но мы с вами видим NNT, и мы можем сказать, что надеяться на кардинальные изменения клинических проявлений функциональной диспепсии после эрадикации очень трудно. А теперь два других строчки: это ингибиторы протонной помпы и прокинетики. Для ингибитора протонной помпы NNT – 10, а для прокинетиков – 4. К чему я клоню? Конечно, не к тому, что не нужно использовать ингибиторы протонной помпы при моторных расстройствах желудка. Нет, но к тому, что в ряде случаев клиническая эффективность прокинетиков, по меньше мере, не будет уступать ингибиторам, а в ряде случаев будет превышать. И все эти данные получены путем мета-анализа, то есть обладают высокой степенью доказательности.

Теперь давайте вернемся к тем препаратам, о которых я говорил ранее. Что касается метоклопрамида, то это препарат, который на нашем рынке свыше 40 лет. Он является антагонистом рецепторов серотонинергических третьего типа, антагонистом дофаминергических рецепторов второго типа и агонистом рецепторов серотонина четвертого типа. И проблема в том, что этот препарат хорошо проходит через гематоэнцефалический барьер. Отсюда его влияние как на периферию, на нижнюю треть пищевода, желудок и дуоденум, так и на ЦНС. И вы видите, что побочные эффекты, они были зарегистрированы сразу после регистрации, экстрапирамидные нарушения, сонливость, астенизация. Но по мере многолетнего использования данного препарата было показано, что частота этих нарушений велика. И 26 июля 2013 года Европейское медицинское агентство (EMA) поручило Комитету по контролю за лекарственными средствами сформулировать изменения в использовании препаратов, содержащих метоклопрамид. Я не буду зачитывать все, скажу, что в сухом остатке. А в сухом остатке получается, что, во-первых, не нужно лечить метоклопрамидом больше пяти дней, во-вторых, не превышать дозу 30 миллиграмм и, в-третьих, нужно учитывать, что метоклопрамид не рекомендуется для лечения функциональных расстройств желудка, изжоги или при нарушениях антродуоденального перехода.

И кому тогда вообще назначать метоклопрамид? Судя по литературным данным, остается одно, но существенное показание – это пациенты, страдающие онкологической патологией и получившие химиотерапию, с упорными рвотами, тошнотой и так далее. Этим пациентам можно назначать метоклопрамид.

Теперь поговорим о домперидоне. Домперидон также на нашем рынке достаточно давно. Мы знаем, что он является селективным D2 антагонистом, то есть блокирует рецепторы дофаминов второго типа. И исходно описанные побочные эффекты рассматривались как очень редкими. Что значит очень редкие? Это значит, что они появлялись реже, чем один раз по сравнению с тысячью случаев применения. Это связано с низкой проницаемостью гематоэнцефалического барьера по отношению к этому лекарственному средству. Но последние годы появились новые данные о возможности негативного влияния на сердечнососудистую систему домперидона. Первоначально забили тревогу у нас. Департамент государственного регулирования лекарственных средств направил производителям препаратов, содержащих домперидон, рекомендации об изменении инструкции по применению данных препаратов и о переводе их из безрецептурного в рецептурный статус. Но, наблюдая за продажами в аптеках за литературой, я как-то не заметил последствий этого письма. А в 2010 году в Европе были опубликованы результаты двух новых эпидемиологических исследований. И было показано, что у пожилых больных старше 60-ти лет, получавших высокие дозы домперидона, повышается риск развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий и внезапной сердечной смерти. И получение вот этих двух работ привели к тому, что в 2011 году регуляторные органы Великобритании приняли соответствующее решение, и в марте этого года Европейское медицинское агентство поручило Комитету по контролю лекарственных средств обобщить все данные, посвященные рискам, пользе и так далее побочным эффектам домперидона. К сожалению, судя по сайту, доклад этого комитета пока не опубликован. Но что же делать практическим врачам по отношению к этому препарату? Я думаю, что нужно сформулировать следующим образом: если у человека имеется хроническая сердечная недостаточность, если у него имеется удлинение интервала QT на электрокардиограмме, если он пожилой, то лучше на сегодняшний день от назначения домперидона воздержаться.

И теперь давайте посмотрим на итоприд. Как и предшествующий препарат, он блокирует дофаминергические рецепторы второго типа. Но кроме того, он блокирует фермент холинэстеразу – фермент, который в норме расщепляет ацетилхолин. В результате он работает не только через аденилатциклазу, но и увеличивает период полураспада ацетилхолина, и в результате плотность и воздействие на D2 рецепторы как бы снижается. И в результате мы пока не имеем сообщений о негативном влиянии итоприда на интервал QT. Это плюсы фармакокинетики. Обратите внимание, что он метаболизируется без участия цитохрома Р450, значит мы можем не опасаться лекарственных взаимодействий нежеланных.

Теперь ключевой вопрос о брендах и дженериках. 21 ноября наш министр, профессор Скворцова выступала на президиуме правительства Российской Федерации. И в своем выступлении она подчеркнула, что Россия находится на третьем месте в мире по удельному весу дженериков. Хорошо это или плохо? Наверное, надо сначала спросить – а каково качество этих дженериков? И возвращаясь к этой теме, хочу подчеркнуть, что у нас зарегистрировано два итоприда. Это брендовый препарат Ganaton и дженериковый препарат Itomed. Когда мы сравниваем дженерик и бренд, нас интересует их эквивалентность. Существует три вида эквивалентности: фармацевтическая, терапевтическая и биоэквивалентность. И парадокс заключается в том, что ни FDA (Food and Drug Administration), ни Европейское медицинское агентство, ни российский законодатель не требует доказать терапевтическую эквивалентность дженериков. В нашем законе 2010 года сказано и/или терапевтическая эквивалентность. Но какая же дженериковая компания сама пойдет на проведение крайне дорогостоящих исследований терапевтической эквивалентности. Поэтому большинство компаний ограничивается проверкой биоэквивалентности на здоровых молодых ребятах.

В классификаторе Римский Консенсус III выделяют два основных варианта функциональной диспепсии: постпрандиальный дистресс-синдром и эпигастральный болевой синдром. И Римские критерии III рекомендуют три основных подхода: ингибиторы протонной помпы, эрадикация Helicobacter pylori и прокинетики. И наша кафедра решила провести инициативное исследование – изучить клиническую эффективность препарата Itomed и посмотреть на его дизайн – открытое, контролируемое, рандомизированное, с параллельными группами, моноцентровое.

Вот дизайн этого исследования. Суть такая: путем рандомизации были выделены группы, которые получали Itomed, и группы, которые только по требованию редко получали не всасывающийся антацид. И что у нас получилось? Как правило, мы имеем дело с комбинированными нарушениями моторики. Римские критерии III выделили эпигастральный болевой синдром и постпрандиальный дистресс-синдром. А у наших реальных больных всегда ли эти два синдрома выделены в чистом виде? По нашим данным, чаще всего имеется сочетание и тяжести в эпигастрии, и чувство раннего насыщения, и боли в эпигастральной области. И посмотрите на динамику симптомов. Вы видите, что в рандомизированном исследовании Itomed показал свою клиническую эффективность. И обратите внимание, он влияет отчетливо на гастроэзофагеальный рефлюкс. А у пациентов с постпрандиальным синдромом он действует нетолько на тяжесть в эпигастральной области, не только на раннее насыщение, но и на боли в эпигастральной области. А вот не диспептические симптомы у пациентов с постпрандиальным дистресс-синдромом под влиянием Itomed особенно никак не изменились, точнее, они изменились, но так же, как при использовании плацебо.

Вообще проблема плацебо в гастроэнтерологии крайне сложная, по некоторым авторам достигает 42% плацебо-эффект. Поэтому создается море возможностей для различных терапевтических спекуляций. Качество жизни улучшается. Конечно, когда перестает беспокоить боль и тяжесть, конечно, улучшается качество жизни и уменьшается тревожность. И кроме того, под влиянием данного лекарственного средства улучшается и физиологический, и психологический компонент здоровья. И на этой картинке видно, что у всех пациентов улучшение несомненное.

Я благодарю вас за внимание. Но прежде, чем закончить, я хотел бы сказать следующее. Уважаемые коллеги, мне представляется, что мы с вами несколько деформировали структуру лекарственных назначений при моторных расстройствах. Порой мы используем препараты, влияющие на пищеварение, на кислотопродукцию, забывая о том, что в основе многих функциональных расстройств лежит моторная дисфункция и диссоциация секреторно-моторная. Мне думается, что арсенал интерниста, арсенал гастроэнтеролога не очень широкий пока, но у нас есть препараты, и мы должны знать и плюсы их, и минусы.

Источник

Итомед или ганатон

Здравствуйте, назначили при гэрб дополнительно итомед 50мг 3р /д, у нас в городе в аптеках нет, есть только как сказали аналог ганатон. Можно им заменить итомед при назначенном лечении?
2. Второй вопрос при гэрб рекомендуется поднять изголовье при сне, читал, что за счёт большого количества подушек не рекомендуется делать подъём из-за допол нагрузки на шейный отдел, хочу купить трапециевидную подушку, не знаю правда удобно ли на ней будет спать
3.И третий момент, пытаюсь опытным путём подобрать продукты под свою диету при лечении гэрб, медикаментозное лечение только начал, пару дней питался одинаково овсяная каша с фруктами, рыбный суп из минтай, банан, груша, активия натуральная с черносливом, Белый хлеб, хлебцы, сухари, творог обезжиренный с бананом, салат из листьев салата и огурцов со сметаной. Боли в пищеводе подутихли, но вчера решил развести готовое картофельное пюре из пачки на ужин, к ночи опять зажгло в грудине, сегодня уже меньше, я так понял это из-за состава этого пюре или картофельное натуральное пюре тоже пока не употреблять при гэрб? Спасибо

Хронические болезни: Нет

На сервисе СпросиВрача доступна консультация гастроэнтеролога по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!

Источник

Сравнение прокинетиков итоприда и домперидона при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией

О статье

Для цитирования: Мязин Р.Г. Сравнение прокинетиков итоприда и домперидона при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и пациентов с функциональной диспепсией. РМЖ. 2010;6:355.

В настоящее время в мире и в России все большее число людей страдает от нарушений моторики различных отделов пищеварительного тракта [1,2]. Совершенствование лекарственных средств, призванных оказывать эффективную коррекцию моторики пищевода, желудка и кишечника, и широкое внедрение таких препаратов в клинику является сегодня актуальной задачей практического здравоохранения.

Литература
1. Васильев Ю.В. Терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Consillium Medicum. 2002. Т. 4, № 1. С. 33–42.
2. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: диагностика, терапия, профилактика // Фарматека. 2003. № 7. С. 1–9.
3. Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Мязин Р.Г., Шабунова А.А. Эффекты прокинетика Ганатон у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Материалы XV Российской гастроэнтерологической недели, октябрь 2009 г., Москва // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009. Т. XIX, № 5, приложение № 34. С. 8.
4. Мязин Р.Г., Емельянов Д.Н., Стаценко И.Ю., Свириденко О.Ю., Шабунова А.А. Опыт применения препарата Ганатон при функциональной неязвенной диспепсии // Сборник материалов III Национального конгресса терапевтов: «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва. 2008. С. 171–172.
5. Заин У.А., Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. и др. Значение суточного мониторирования внутрипищеводного рН в диагностике гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и оценке эффективности лекарственных препаратов // Клиническая медицина. 1999. № 7. С. 39–42.
6. Шептулин А.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь // Consillium Medicum. 2000. Т. 2, № 7. С. 26–32.
7. Freston J.W., J.R. Malagelada, H. Petersen, R.F. McCloy. Critical issues in the management of gastroesophageal reflux disease // Eur J Gastroenterology & Hepatology 1995; 7: 577–586.
8. Howden C.W., Freston J.W. Setting the «gold standards» in the management of gastroesophageal reflux disease// Gastroenterology Today 1996; 6: 1–4.
9. Tytgat G.N.J., Janssens J., Reynolds J.C., Wienbeck M. Update on the pathophysiology and management of gastro–oesophageal reflux disease: the role of prokinetic therapy // Eur J Gastroenterology & Hepatology 1996; 8: 603–611.
10.

Введение Использование эссенциальных фосфолипидов (ЭФ) в составе гепатопротекторных препар.

Источник

Прокинетики сегодня: между Сциллой и Харибдой

В статье приведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности применения домперидона и итоприда при функциональной диспепсии.

This article provides a comparative evaluation of domperidone and itopride clinical efficacy in functional dyspepsia and security.

Большинство заболеваний пищеварительного тракта так или иначе протекает с нарушениями моторной функции пищевода, желудка, тонкой или толстой кишок. Двигательные расстройства провоцируют застой, ретроградный пассаж содержимого, включающего агрессивные для верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) компоненты, и могут формировать основные симптомы заболевания. При функциональной диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и др. в настоящее время применяют лекарственные средства — прокинетики.

Прокинетики — препараты, усиливающие моторную активность органов пищеварительного тракта и препятствующие антиперистальтическим сокращениям гладкой мускулатуры. Прокинетическое действие обусловлено влиянием на различные рецепторы: метоклопрамид и домперидон блокируют дофаминовые рецепторы, мозаприд стимулирует 5-НТ₄-рецепторы, итоприд оказывает комбинированное подавляющее действие на дофаминовые рецепторы и ацетилхолинэстеразу.

В современной Классификации фармакологических групп места для прокинетиков не предусмотрено. Применяемые в РФ препараты, обладающие прокинетической активностью, относятся к двум фармакологическим группам: «Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства» (итоприд), «Противорвотные средства» (метоклопрамид, домперидон). Цизаприд и тегасерод к настоящему моменту отозваны с фармацевтического рынка в связи с большим количеством случаев побочных кардиальных эффектов.

Метоклопрамид является антагонистом дофаминовых D₂-рецепторов, серотониновых 5-НТ₄-рецепторов, в высоких дозах обладает способностью блокировать 5-НТ₃-рецепторы, чем обусловлен его противорвотный эффект. Препарат, кроме того, является прямым миостимулятором для гладкомышечной мускулатуры. Фармакодинамическими эффектами метоклопрамида являются повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, усиление моторики (тонуса и амплитуды сокращений) желудка и тонкой кишки, ускорение опорожнения желудка, улучшение антродуоденальной координации. Препарат нормализует отделение желчи (повышает давление в желчном пузыре и желчных протоках, уменьшает спазм сфинктера Одди, устраняет дискинезию желчного пузыря). Однако за счет высокой проницаемости через гистогематические барьеры метоклопрамид часто вызывает экстрапирамидные расстройства, оказывает седативный эффект, увеличивает секрецию пролактина, вызывает транзиторное повышение уровня альдостерона.

Наиболее часто в настоящее время используются препараты домперидон и итоприд.

Домперидон является высокоселективным блокатором периферических D₂-рецепторов, не проникает через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем у него не наблюдаются побочные эффекты, присущие метоклопрамиду. На серотониновые рецепторы, в отличие от названных выше препаратов, домперидон не влияет. Домперидон увеличивает тонус нижнего пищеводного сфинктера, моторную активность желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает антродуоденальную координацию.

Наиболее значимыми побочными действиями домперидона считаются гиперпролактинемия и связанные с ней гинекомастия, галакторея и аменорея. Частота гиперпролактинемии при стандартном курсе терапии составляет 1,3%. Возможно развитие экстрапирамидных расстройств, но они возникают, по данным клинических исследований, у 0,05% больных. К числу менее значимых нежелательный реакций, возникающих при использовании домперидона, следует отнести сухость во рту (1,9%), головную боль (1,2%), диарею (0,2%) и кожную сыпь (0,1%) [1].

Итоприд является антагонистом D₂-рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Препарат в минимальной степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, описано модуляторное влияние итоприда на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему благодаря повышению концентрации соматостатина, мотилина и снижению уровней холецистокинина и адренокортикотропного гормона [2]. Побочными эффектами итоприда являются лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гиперпролактинемия, тошнота, желтуха, тремор и др.

Несмотря на то, что основные фармакодинамические эффекты, побочные действия домперидона и итоприда изучены и описаны, сегодня ведутся горячие дискуссии по поводу сравнительной безопасности этих двух препаратов. Первый объект дискуссии — влияние прокинетиков на интервал QT; второй — особенности метаболизма, определяющие риски лекарственных взаимодействий при применении того или иного препарата… Или не определяющие…

Проблеме удлинения интервала QT в последние годы уделяется повышенное внимание как к установленному и достаточно распространенному предиктору фатальных нарушений ритма, приводящих к внезапной смерти. Синдром удлиненного интервала QT представляет собой сочетание удлинения этого интервала на стандартной электрокардиограмме (ЭКГ) и угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes — «пируэт»). Пароксизмы желудочковой тахикардии типа «пируэт» клинически проявляются эпизодами потери сознания и нередко заканчиваются фибрилляцией желудочков, являющейся непосредственной причиной внезапной смерти. Сейчас для оценки продолжительности интервала QT используют не абсолютную, а корригированную, независимую от частоты сердечных сокращений и пола величину (QTc), рассчитываемую по формуле Базетта. Удлинение интервала QT диагностируют при QTc, превышающем 0,44 с.

Причины возникновения синдрома удлиненного интервала QT (нарушений деятельности ионных каналов, удлиняющих время реполяризации миокарда) условно делят на две группы — врожденные и приобретенные.

К врожденным причинам относятся 13 установленных на сегодняшний день молекулярно-генетических вариантов каналопатий, клиническое течение которых варьирует от благоприятного, не требующего лечения, до злокачественного, требующего пожизненной терапии или хирургического вмешательства [4, 5].

Приобретенные причины: пожилой возраст, заболевания сердца (острый инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, атриовентрикулярная блокада, миокардиты, кардиомиопатии, застойная сердечная недостаточность, ревмокардиты, перикардиты, пороки сердца и др.), синусовая брадикардия, заболевания головного мозга (острые нарушения мозгового кровообращения, субарахноидальные геморрагии, хроническая цереброваскулярная недостаточность, опухоли), травмы (грудной клетки и черепно-мозговые), эмболии, тромбозы, нарушения электролитного обмена (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия), гипофункция щитовидной железы, феохромоцитома, многократная рвота, синдром Кона, автономная нейропатия у больных с сахарным диабетом I и II типов, гепатиты, заболевания почек, крови, алкоголизм (у мужчин, не у женщин), малобелковая диета, нервная анорексия, отравление фосфорорганическими соединениями, ртутью, действие яда скорпиона, ятрогенное воздействие [3, 6–15].

Ятрогенные причины пролонгированного интервала QT:

1) оперативные вмешательства на головном и спинном мозге, шее, органах грудной клетки, стволовая ваготомия;
2) применение препаратов, удлиняющих продолжительность интервала QT (антиаритмическая моно- или комбинированная терапия (классы IA, IC, III антиаритмиков), некоторые нейролептики, анксиолитики, нормотимики, антидепрессанты, противогистаминные препараты, диуретики, сердечные гликозиды, фторхинолоны, макролиды, прокинетики).

Наиболее четко проблема ятрогенного синдрома удлиненного QT обозначена в неврологии и психиатрии. Антиконвульсанты, антипсихотики, анксиолитики, нормотимики и антидепрессанты способны блокировать калиевые, натриевые каналы (при дефекте гена SCN5 A) и кальциевые каналы определенных типов, вызывая их функциональную недостаточность [12, 16–18]. Частота побочных эффектов психотропной терапии, по данным клинических исследований, может достигать 75%. У пациентов с психическими заболеваниями наблюдается более высокий риск внезапной смерти. Так, показано 2–5-кратное увеличение частоты внезапной смерти у больных шизофренией, по сравнению с пациентами без этого заболевания [6–8]. Описаны случаи внезапной смерти, связанной с увеличением продолжительности интервала QT, у пациентов, длительно принимавших трициклические антидепрессанты [11]. База данных о кардиотоксичности препаратов, применяемых в других областях медицины, формируется.

Таким образом, прокинетики почти теряются в представленном многообразии причин развития синдрома удлиненного QT. Риск возникновения фатальных аритмий имеется и при погрешностях в диете, и при компенсированных заболеваниях внутренних органов, и при применении препаратов с, как считают, высоким профилем безопасности (диуретиков, макролидов, фторхинолонов и др.).

Перед назначением препарата, удлиняющего QT, в том числе прокинетика, следует учитывать наличие перечисленных выше факторов риска и оценивать возможность лекарственных взаимодействий при назначении комплексной терапии.

Факторы, увеличивающие риск лекарственного пролонгирования QT у лиц без врожденного или приобретенного синдрома удлиненного QT:

Например, на фоне приема кетоконазола или эритромицина (ингибиторы CYP3A4) замедляется метаболизм цизаприда (субстрат CYP3A4). Подобные сочетания опасны в плане развития синдрома удлиненного QT. В случае с макролидом эта опасность усиливается, так как и эритромицин, и цизаприд являются блокаторами калиевых каналов [14].

Европейское Медицинское Агенство информировало о начале ревизии данных о препаратах, содержащих домперидон. Ревизия была инициирована Бельгийским Федеральным агентством по лекарственным средствам и средствам медицинского назначения (FAMHP). Ранее побочные действия домперидона были рассмотрены Рабочей группой по фармаконадзору, которая в 2011 году рекомендовала пересмотр и обновление информации по препаратам, содержащим домперидон, в которой должен быть отражен риск кардиальных побочных эффектов и должны содержаться рекомендации по применению домперидона у пациентов с заболеваниями сердца [19].

Что касается влияния итоприда на продолжительность интервала QT, данные по этому препарату представляются неполными. Доступные критическому осмыслению сведения о влиянии итоприда на интервал QT отсутствуют. Представленные фирмой Axcan Pharma результаты исследования свидетельствовали о том, что даже в дозах, значительно превышающих терапевтические, увеличение продолжительности QTc у здоровых добровольцев не достигло 5 мс, что позволило сделать вывод об отсутствии влияния препарата на интервал QT. Однако общее количество участвовавших в исследовании больных говорит о том, что рано ставить точку в этом вопросе (суммарное количество пациентов в 4 группах равно 162) [20].

Окончательное же заключение об отсутствии влияния исследуемого препарата на продолжительность интервала QT должно быть сделано после более тщательной оценки безопасности на более поздних стадиях клинических исследований в различных целевых популяциях [21, 22]. И с участием большего количества пациентов. Исследования по безопасности итоприда у пацентов европейской популяции (а это важно, см. далее) с врожденным и приобретенным синдромом удлиненного QT не проводились. Не представлены данные о лекарственных взаимодействиях итоприда с препаратами, увеличивающими продолжительность интервала QT.

Означают ли приведенные сведения более высокий риск применения домперидона с точки зрения влияния на интервал QT, по сравнению с другими препаратами, оказывающими такой же эффект? Это означает лишь то, что для домперидона накоплено больше сведений по данной проблеме, достаточных для всестороннего анализа его кардиотоксичности, и высокую заинтересованность специалистов разных уровней в комплексной оценке безопасности широко используемого препарата и снижении риска. Для других препаратов, например итоприда, таких данных недостаточно. Это при том, что при лечении функциональной диспепсии есть «существенная польза» (результат мета­анализа) от назначения домперидона и «нет пользы» (результаты отдельных клинических исследований) от применения итоприда [23]. В исследовании, правда, сравнительно небольшом, с комплексной оценкой воздействия различных доз итоприда на параметры моторной активности ЖКТ у здоровых лиц не было обнаружено статистически значимого влияния препарата на опорожнение желудка, транзит химуса от ротовой полости до слепой кишки, объем желудка натощак, максимально переносимый объем и совокупную оценку симптомов в ответ на введение стандартной питательной смеси [24]. По результатам двух (международного и североамериканского) исследований, в которых сравнивалось влияние итоприда (n = 203) и плацебо (n = 207) на симптомы функциональной диспепсии, эффективность итоприда не отличалась от эффективности плацебо [25]. Была более ранняя публикация G. Holtmann, N. J. Talley с соавт. (2006), где сделано утверждение об эффективности итоприда при функциональной диспепсии [26]. На данную публикацию имеется множество ссылок в отечественной литературе. Однако более поздняя публикация N. J. Talley с соавт. от 2008 года фактически опровергает более ранние данные [25]. Имеются, правда, многочисленные публикации российских и зарубежных (азиатские страны) авторов, в которых приводятся данные исследований, свидетельствующих о эффективности итоприда при функциональной диспепсии [27–30].

Отсутствие исчерпывающих данных по безопасности итоприда в европейской популяции связано с тем, что препарат не зарегистрирован в США и в большинстве стран ЕС. На основании данных, представляемых исследователями азиатских стран, невозможно делать выводы о высоком профиле безопасности итоприда для пациентов — представителей европейской популяции и малых этносов РФ из-за особенностей его метаболизма. Преимуществом итоприда называют единственно возможный путь его биотрансформации: с помощью одной из форм флавин-содержащих монооксигеназ (FMOs), FMO3. Т. е. метаболизм итоприда не зависит от активности цитохрома P-450. Но хорошо ли это?

Наряду с цитохромом Р-450, и другие системы участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств. Пока не получила должного внимания система флавин-содержащих монооксигеназ (ФСМ), хотя осознание ее значимости в метаболизме существенно растет. У человека обнаружено 5 функциональных форм фермента. Из них в большей степени представлена третья форма (ФСМ3). У новорожденных ФСМ3 нет, есть ФСМ1. В последующим в печени происходит замена ФСМ1 на ФСМ3 [31]. Для генов, кодирующих ФСМ, характерен генетический полиморфизм. Система ФСМ формировалась для детоксикации катионов, при этом катионы флоры и фауны разных географических регионов имели и имеют значительные различия. Поэтому предположительно в разных популяциях людей развивались особые варианты изоформ ФСМ, метаболизирующие разные химические соединения [32, 33].

С одной стороны, у лекарственных препаратов, метаболизирующихся ФМО, можно ожидать меньшую вариабельность фармакокинетики и меньшее количество лекарственных взаимодействий при совместном применении с индукторами или ингибиторами, так как изоформы ФМО плохо индуцируются и ингибируются [32]. С другой стороны, если мы говорим о высокой безопасности в азиатских популяциях итоприда, который биотрансформируется только с помощью ФМО3, а активность ФМО3 зависит от генетического полиморфизма, и у ФМО3 различных географических регионов могут быть разные субстраты, можем ли мы утверждать, что препарат безопасен у пациентов в РФ? Требуются масштабные клинические исследования.

Нельзя забывать, что между субстратами ФМО3 может возникнуть конкуренция за метаболизирующий фермент, что может привести к увеличению их биодоступности и замедлению выведения. Субстратами ФМО3 являются триметиламин, тирамин (из пищи), никотин, часто применяемые лекарственные препараты циметидин, ранитидин, кетоконазол, тамоксифен, итоприд и др. [33].

При заболеваниях печени было бы логичным ожидать снижение активности ФМО, между тем данных об изменениях фармакокинетики итоприда при заболеваниях печени/печеночной недостаточности, сведений о безопасности препарата при этих состояниях не представлено, соответствующих указаний и противопоказаний в инструкции нет [34]. По некоторым данным, окончательная трансформация ФМО печени от ФМО1 к ФМО3 происходит к 18 годам [35]. Таким образом, назначение итоприда лицам до 18 лет рискованно. Противопоказанием по инструкции, утвержденной в РФ, является детский возраст (до 16 лет).

Приведенные сведения свидетельствуют, что до широкого применения итоприда в российских популяциях необходимы масштабные исследования по безопасности его использования именно в этих популяциях. Домперидон как множество других препаратов метаболизируется с помощью CYP3A4. Его применение в составе комбинированной терапии не должно приводить к ятрогенным клинически значимым лекарственным взаимодействиям, так как субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4 хорошо изучены и широко представлены в доступной литературе. А совместного назначения домперидона и ингибиторов CYP3A4 следует избегать.

Еще одним объектом дискуссии по домперидону является его лекарственное взаимодействие с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Доказано, что при повышении внутрижелудочного рН снижается биодоступность домперидона. Максимальная концентрация прокинетика на фоне приема омепразола снижается на 16% [36]. В связи с этим в некоторых, в основном устных, докладах утверждается, что нельзя применять домперидон одновременно (в один прием) с ИПП. Однако исследований, свидетельствующих о высокой эффективности совместного применения этого прокинетика и ИПП, проведено достаточно много [37, 38]. Так как ИПП вызывают многочасовую блокаду кислотопродукции, перекрывающую время между приемами очередных доз препаратов, не имеет значения, применяется ли домперидон одновременно с ИПП или с каким-либо временным интервалом.

Таким образом, домперидон не является более кардиотоксичным, чем другие препараты, пролонгирующие QT, но не стоит забывать о необходимости индивидуальной оценки риска развития синдрома удлиненного QT. Эффективность итоприда при функциональной диспепсии продолжает обсуждаться, этот препарат не имеет доказанных преимуществ перед домперидоном по безопасности в европейской популяции и малых этнических популяциях РФ.

Литература

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ФГБУН НЦБМТ ФМБА России, Москва

Источник