Изосорбида динитрат и мононитрат в чем отличие

ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТ (ISOSORBIDE DINITRATE) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды. Антиангинальное средство. Механизм действия связан с высвобождением активного вещества оксида азота в гладкой мускулатуре сосудов. Оксид азота вызывает активацию гуанилатциклазы и повышает уровень цГМФ, что в конечном счете приводит к расслаблению гладких мышц. Под влиянием изосорбида динитрата артериолы и прекапиллярные сфинктеры расслабляются в меньшей степени, чем крупные артерии и вены. Это частично обусловлено рефлекторными реакциями, а также менее интенсивным образованием оксида азота из молекул активного вещества в стенках артериол.

Действие изосорбида динитрата связано главным образом с уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки (расширение периферических вен и уменьшение притока крови к правому предсердию) и постнагрузки (уменьшение ОПСС), а также с непосредственным коронарорасширяющим действием. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области со сниженным кровоснабжением.

Повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ИБС, стенокардией. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда за счет уменьшения преднагрузки. Снижает давление в малом круге кровообращения.

Фармакокинетика

При приеме внутрь после всасывания из ЖКТ изосорбид динитрат подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. C max в плазме крови достигается через 1 ч. При буккальном применении изосорбид динитрат быстро всасывается, C max активного вещества в плазме достигается через 5-6 мин.

Метаболизируется с образованием активного метаболита изосорбида-5-мононитрата, T 1/2 которого составляет 5 ч, а также изосорбида-2-мононитрата с T 1/2 2.5 ч.

T 1/2 изосорбида динитрата, в зависимости от применяемой лекарственной формы, варьирует от 20 мин до 4 ч. Выводится почками и через кишечник.

Показания активного вещества ИЗОСОРБИДА ДИНИТРАТ

Для приема внутрь: длительное лечение ИБС (профилактика приступов стенокардии); вторичная профилактика инфаркта миокарда и лечение при сохраняющейся стенокардии (в составе комбинированной терапии); длительное лечение тяжелой хронической сердечной недостаточности (в составе комбинированной терапии с сердечными гликозидами, диуретиками, ингибиторами АПФ).

Для впрыскивания в полость рта: купирование приступов стенокардии; профилактика приступов стенокардии (в т.ч. перед физической или эмоциональной нагрузкой); острый инфаркт миокарда; острая левожелудочковая недостаточность.

Для в/в введения: стенокардия (нестабильная и вазоспастическая); острый инфаркт миокарда; острая левожелудочковая недостаточность.

Режим дозирования

Применяют внутрь, в/в, для впрыскивании в полость рта. Дозы, метод и схему применения, длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к изосорбида динитрату, другим нитратам; острое нарушение кровообращения (шок, коллапс); кардиогенный шок (если не проводятся мероприятия по поддержанию конечного диастолического давления); гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; констриктивный перикардит; тампонада сердца; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт.ст.); тяжелая гиповолемия; тяжелая анемия; тяжелый аортальный и субаортальный стеноз, тяжелый митральный стеноз; одновременный прием ингибиторов ФДЭ5 ( в т.ч. силденафила, варденафила, тадалафила); одновременный прием со стимулятором растворимой гуанилатциклазы риоцигуатом; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены); черепно-мозговая травма, кровоизлияние в мозг; повышенное внутриглазное давление, в т.ч. закрытоугольная глаукома (для в/в введения).

С осторожностью: низкое давление наполнения левого желудочка, в т.ч. при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (например, при левожелудочковой недостаточности); аортальный и/или митральный стеноз легкой и умеренной степени; заболевания, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением; кровоизлияние в мозг; повышенное внутриглазное давление, в т.ч. закрытоугольная глаукома; тенденция к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, гипотиреоз, недостаточное и неполноценное питание; беременность, период грудного вскармливания; пожилой возраст (для впрыскивания в полость рта).

Источник

Изосорбида Мононитрат (Isosorbide Mononitrate)

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Изосорбида Мононитрат

Фармакологическое действие

Периферический вазодилататор с преимущественным влиянием на венозные сосуды, антиангинальное средство. Вызывает уменьшение потребности миокарда в кислороде за счет уменьшения преднагрузки (расширение периферических вен и уменьшение притока крови к правому предсердию) и постнагрузки (уменьшение ОПСС), а также оказывает непосредственное коронарорасширяющее действие. Способствует перераспределению коронарного кровотока в области с пониженным кровоснабжением. Повышает толерантность к физической нагрузке у больных с ИБС, стенокардией. При сердечной недостаточности способствует разгрузке миокарда за счет уменьшения преднагрузки. Снижает давление в малом круге кровообращения.

Фармакокинетика

После приема внутрь изосорбид-5-мононитрат быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 90-100%. Концентрация в плазме прямо пропорциональна дозе.

Изосорбид-5-мононитрат почти полностью биотрансформируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Показания активных веществ препарата Изосорбида Мононитрат

ИБС: профилактика приступов стенокардии, в т.ч. после перенесенного инфаркта миокарда; хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии).

Режим дозирования

Внутрь. Дозу, схему применения и длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, эффективности проводимой терапии и применяемой лекарственной формы. Начинать терапию следует с наименьшей эффективной дозы.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к изосорбида динитрату, другим нитратам; острое нарушение кровообращения (шок, коллапс); кардиогенный шок (если не проводятся мероприятия по поддержанию конечного диастолического давления); гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; констриктивный перикардит; тампонада сердца; тяжелая артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт.ст.); тяжелая гиповолемия; тяжелая анемия; тяжелый аортальный и субаортальный стеноз, тяжелый митральный стеноз; кровоизлияние в мозг; одновременный прием ингибиторов ФДЭ5 ( в т.ч. силденафила, варденафила, тадалафила); одновременный прием со стимулятором растворимой гуанилатциклазы риоцигуатом; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: низкое давление наполнения левого желудочка, в т.ч. при остром инфаркте миокарда, нарушение функции левого желудочка; аортальный и/или митральный стеноз; заболевания, сопровождающиеся повышенным внутричерепным давлением; закрытоугольная глаукома; тенденция к ортостатическим нарушениям сосудистой регуляции, тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность, гипотиреоз, недостаточное и неполноценное питание; беременность, период грудного вскармливания.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Источник

Роль нитратов в лечении ишемической болезни сердца на современном этапе

Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небол

Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небольшой продолжительностью действия. С середины ХХ века стали доступны и препараты пролонгированного действия. Об эффективности последних и целесообразности их использования долгое время шли оживленные споры, однако некоторые проблемы, связанные с назначением нитратов пролонгированного действия, не решены до сих пор.

Классификация нитратов и механизм их действия

Нитраты различаются по своей химической структуре. В настоящее время используют три препарата: нитроглицерин (или глицерила тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Эти лекарственные средства принято называть органическими нитратами. Механизм их действия един: в результате сложных биохимических реакций все эти препараты превращаются в оксид азота (NO), вещество, представляющее собой так называемый эндотелиальный релаксирующий фактор. Различия между тремя названными выше нитратами заключаются лишь в длительности их эффекта: нитроглицерин обладает самой короткой продолжительностью действия (15—20 мин), изосорбида динитрат, назначаемый в обычных таблетках, действует 3—5 ч, изосорбид-5-мононитрат, назначаемый в обычных таблетках, — 5—7 ч. Лекарственные формы этих же препаратов пролонгированного действия соответственно обладают более длительным эффектом.

Нитраты легко проникают через любую слизистую оболочку, а также через кожу, поэтому их выпускают в многочисленных лекарственных формах: таблетки под язык, таблетки или пластинки для аппликации на десну, аэрозоли, таблетки и капсулы для приема внутрь, различные формы для аппликации на кожу, растворы для внутривенного введения.

Удобно классифицировать нитраты по продолжительности действия. Условно их подразделяют на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), к которым относят в первую очередь таблетки нитроглицерина для приема под язык и аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч), к которым относят обычные таблетки изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина, препараты значительно пролонгированного действия (более 6 ч), такие как специальные таблетки и капсулы изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард), а также трансдермальные лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата.

Показания к назначению нитратов

Нитраты обладают отчетливым антиангинальным, или, точнее, антиишемическим эффектом, то есть способностью предотвращать появление ишемии миокарда или снижать ее выраженность. Поэтому эти препараты используют для лечения всех видов стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, вариантной стенокардии. Нитраты никак не влияют на течение ишемической болезни сердца, поэтому назначать их с профилактической целью бессмысленно. В ряде исследований (в частности, ISIS-4 — Fourth International Study of Infarct Survival [1]) было показано, что нитраты не оказывают никакого влияния на прогноз жизни больных с высоким риском осложнений, например у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Для улучшения прогноза жизни у таких больных используются другие препараты, в первую очередь β-адреноблокаторы. До сих пор отсутствуют данные относительно того, влияют ли нитраты на долговременный прогноз жизни у пациентов со стабильной стенокардией напряжения.

Ранее нитраты активно использовались для лечения застойной сердечной недостаточности, однако в настоящее время, после широкого внедрения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, их роль в терапии этого заболевания существенно уменьшилась. Нитраты продолжают активно использовать в острой фазе инфаркта миокарда, однако их способность влиять на обширность инфаркта доказать не удалось.

Нитраты в сравнении с другими антиангинальными препаратами

Нитраты, наряду с β-адреноблокаторами и антагонистами кальция, входят в состав основных антиангинальных препаратов. По выраженности антиангинального эффекта они, по крайней мере, не уступают антагонистам кальция и β-адреноблокаторам, а по некоторым данным даже превосходят их. Так, в ходе исследования КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводившегося у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 2–3-го функционального класса, ставилась задача выбрать наиболее эффективный антиангинальный препарат для каждого из участвовавших в исследовании пациентов. Чтобы оценить результат, использовали пробы с дозированной физической нагрузкой. Было показано, что для 27% больных самыми эффективными антиангинальными препаратами являются нитраты, для 19% — антагонисты кальция, для 11% пациентов — β-адреноблокаторы. В остальных случаях эффективность разных групп препаратов была примерно одинаковой [2].

Нитраты удобно комбинировать с β-адреноблокаторами, а также с так называемыми уменьшающими пульс антагонистами кальция — верапамилом и дилтиаземом. Вместе с тем комбинация нитратов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция не только не обеспечивает никаких преимуществ, но даже увеличивает риск побочных и нежелательных эффектов.

Как практическому врачу контролировать эффективность терапии нитратами

Действие нитратов проявляется улучшением переносимости физической нагрузки, сопровождающимся уменьшением признаков ишемии миокарда. Поэтому лучший способ объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных препаратов) — проведение проб с дозированной физической нагрузкой (на тредмиле или велоэргометре) на фоне действия препаратов и сравнение полученных результатов с теми показателями, которые имели место до назначения нитратов. Однако практика показывает, что такие пробы проводятся достаточно редко.

Существует и косвенный признак, позволяющий оценить действие нитратов: показано, что эффективные дозы этих препаратов вызывают снижение систолического АД на 15—20 мм рт. ст. Поэтому врач может легко оценить эффективность их действия, измерив систолическое АД до назначения нитрата и затем в тот период, когда воздействие препарата должно быть максимальным (то есть через 5—10 мин после приема лекарственных форм короткого действия либо через 1—2 ч после приема лекарственных форм пролонгированного действия).

Противопоказания к назначению нитратов

Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут влиять на увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка и выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же воздействие нитраты могут оказать на больных с выраженным аортальным стенозом [3].

Нитраты с осторожностью применяют при сниженном артериальном давлении (АД), однако четких рекомендаций относительно нижней границы показателя АД, при котором назначение нитратов противопоказано, не существует. Не рекомендуется прием нитратов при повышенном внутричерепном давлении. Глаукома, вопреки бытовавшему ранее мнению, противопоказанием к назначению нитратов не является.

Проблемы, возникающие при лечении нитратами

Побочные эффекты нитратов немногочисленны. В первую очередь к ним следует отнести головную боль, которая при первом приеме нитратов возникает более чем у половины больных. В случае продолжения приема нитратов интенсивность головной боли обычно существенно уменьшается либо проходит вовсе. Однако у некоторых больных, даже при регулярном приеме нитратов, головная боль сохраняется, а все попытки «приучить» таких пациентов к действию нитратов кончаются неудачей. Этим больным, по-видимому, вообще не стоит назначать нитраты пролонгированного действия, ограничившись приемом лекарственных форм короткого действия. Удобнее всего с этой целью использовать аэрозоли нитратов (например, аэрозоль нитроглицерина — нитроминт).

При регулярном применении нитратов их эффект может существенно ослабевать, а иногда даже сходить на нет; в таких случаях говорят о развитии привыкания (или толерантности) к нитратам. Выраженность привыкания к нитратам у разных больных различна, однако в среднем вероятность развития толерантности прямо пропорциональна длительности нахождения препарата в организме.

Привыкание к нитратам — обратимое явление. После выведения нитратов из организма чувствительность к ним вскоре восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов, предусматривающий создание в течение суток так называемого «периода, свободного от действия нитратов». Считается, что для того, чтобы привыкание к нитратам не развивалось, продолжительность этого периода в течение суток должна составлять 6—8 ч.

Недостаток прерывистого назначения нитратов — невозможность поддерживать терапевтическую эффективность в течение 24 ч (правда, у большинства больных в этом нет никакой необходимости, см. ниже). Кроме того, в период, свободный от действия нитратов, возможно развитие так называемого синдрома рикошета, развивающегося в ответ на быстрое исчезновение препарата из организма и являющегося частным случаем синдрома отмены. При использовании длительно действующих лекарственных форм нитратов, назначаемых внутрь, синдром рикошета обычно не развивается, так как концентрация препарата в организме в этом случае уменьшается достаточно плавно.

Как назначать нитраты в клинике

Для того чтобы максимально реализовать благоприятное действие нитратов и снизить риск развития побочных и нежелательных эффектов, эти препараты назначают дифференцированно, учитывая тяжесть ИБС и особенности ее течения у конкретного больного [4]. «Шаблонное» назначение нитратов (по 1 таблетке 3 раза в день), нередко практикующееся и по сей день, не позволяет полностью реализовать их терапевтические свойства и чревато развитием осложнений.

Для того чтобы выявить необходимость назначения нитратов и разработать конкретную схему их приема, следует определить, имеется ли у больного стенокардия, и выявить ее функциональный класс. Для этого используют опрос по стандартной схеме [3]. Для документации ишемии миокарда желательно проведение пробы с физической нагрузкой.

Если у больного даже при наличии доказанной ИБС (например, перенесшего ранее инфаркт миокарда) отсутствует стенокардия и нет признаков ишемии миокарда при дозированной физической нагрузке, то в регулярном применении нитратов нет никакой необходимости. Таким больным целесообразно рекомендовать иметь при себе нитраты короткой продолжительности действия (удобнее всего использовать для этого нитраты в аэрозольной форме) — на случай возникновения ангинозных болей.

При наличии стенокардии во всех случаях, когда это возможно, нитраты назначают прерывисто, чтобы максимально уменьшить риск развития привыкания. При нетяжелой стенокардии (1-го или 2-го функционального класса), когда приступы возникают предсказуемо, только при физической нагрузке, нитраты назначают в виде лекарственных форм короткого или умеренно пролонгированного действия и только в тех случаях, когда возникает ситуация, способная спровоцировать приступ стенокардии. Для этого подходят формы препаратов с быстрым началом действия — аэрозоли нитроглицерина (например, упоминавшийся ранее препарат нитроминт) или изосорбида динитрата, лекарственные формы нитроглицерина для аппликации на десну, обычные таблетки изосорбида динитрата (нитросорбид). Преимущество аэрозолей нитратов заключается еще и в удобстве их применения, а также в хорошей сохранности препарата, которую обеспечивают эти лекарственные формы.

При более тяжелом течении стенокардии, когда приступы возникают чаще, при меньшей физической нагрузке, а также в покое нитраты назначают в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при этом, если возможно, также стараются в течение суток создать период, свободный от действия нитратов. При стенокардии 3-го функционального класса нитраты применяют таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение дня. Для этого назначают либо обычные таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата 3—4 раза в день, либо (что удобнее) таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 1 раз в день утром.

При стенокардии 4-го функционального класса нитраты приходится назначать таким образом, чтобы обеспечить постоянное воздействие препарата в течение всего дня. Для этого назначают лекарственные формы изосорбида динитрата либо изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 2 или даже 3 раза в день. Следует помнить, что при таком способе назначения нитратов риск развития привыкания к ним особенно высок.

Заключение

Таким образом, роль нитратов в лечении больных ИБС по-прежнему высока, однако лишь дифференцированный подход к их назначению, базирующийся на умении правильно поставить диагноз и знании клинической фармакологии, поможет добиться желаемого результата.

С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, профессор
ГНИЦ профилактической медицины
МЗ РФ, Москва

Литература

Немного статистики

По данным исследования Comcon, проведенного в октябре 2001 года, более 60% российских терапевтов поликлиник назначают ментолсодержащие препараты для купирования приступа стенокардии. При этом 42% врачей считают подобную терапию высокоэффективной. В то же время ведущие зарубежные и отечественные ученые-кардиологи считают такую терапию не только неэффективной, но и опасной. Поскольку назначение подобной терапии приводит в конечном счете к задержке в устранении острой ишемии и может быть причиной ее перехода в необратимую форму — инфаркт миокарда. На современном этапе препаратом выбора для лечения приступа стенокардии является нитроглицерин в форме аэрозоля.

Оликард 40 ретард в лечении стенокардии

Оликард 40 ретард — единственный отечественный мононитрат.

Оликард 40 ретард представлен в уникальной галенической форме — капсулы, содержащие микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, что обеспечивает длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности.

Источник

Сравнительная оценка влияния изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата и никорандила на частоту приступов стенокардии и вазорегулирующую функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца

Ж.М. Сизова, Н.В. Козлова, В.Л. Захарова, Е.С. Шамеева
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава РФ, 119992 Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2;
ГБУЗ «Городская поликлиника №2» Департамента здравоохранения г. Москвы

Несмотря на накопленный в России опыт по реваскуляризации миокарда и применению лекарственных средств для лечения больных ишемической болезнью сердца (ИБС), ежегодная смертность от ИБС остается высокой. Цель исследования состояла в сравнительной оценке влияния изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата и никорандила на частоту приступов стенокардии и вазорегулирующую функцию эндотелия у больных ИБС. В исследование были включены 117 больных стабильной стенокардией II—III функционального класса. В сравнительном аспекте анализировались динамика частоты приступов стенокардии, толерантность к физической нагрузке, проводились суточное мониторирование электрокардиограммы по Холтеру, допплерометрия плечевой артерии. У больных ИБС имеется нарушение зависимой от эндотелия вазодилатации в виде снижения реакции эндотелия на увеличение «напряжения сдвига» во время пробы с реактивной гиперемией. Зависимая от эндотелия вазодилатация плечевой артерии под влиянием длительной терапии изосорбидом динитратом, изосорбидом-5-мононитратом и никорандилом нормализуется, что выражается в увеличении реакции на стимуляцию повышенным кровотоком после кратковременной окклюзии. Модуляция функции эндотелия более выражена под влиянием длительной терапии никорандилом.

Ключевые слова: эндотелий, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, фармакотерапия, изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат, никорандил.

Comparative Assessment Of Effects Of Isosorbide Dinitrate, Isosorbide-5 Mononitrate And Nicorandil On The Frequency Of Angina Attacks And Vasoregulating Endothelial Function In Patients With Ischemic Heart Disease

Sizova Z.M., Kozlova N.V., Zakharova V.L., Shameeva E.S.
I.M. Sechenov First Moscow Medical State University, ul. Trubetskaya 8 str. 2, 119992 Moscow, Russia

Aim: to compare effects of isosorbide dinitrate, isosorbide-5-mononitrate and nicorandil on frequency of angina attacks and vasoregulating endothelial function in patients with ischemic heart disease (IHD). Material and methods. In 117 patients with stable II—III functional class angina we analyzed frequency of angina attacks, exercise tolerance, data of 24-hour Holter ECG monitoring and brachial artery Doppler study. Results. Patients with IHD had impaired endothelium-dependent vasodilation in the form of reduced endothelial response to increase of «shear stress» during test with reactive hyperemia. Long-term therapy with isosorbide dinitrate, isosorbide-5-mononitrate, and nicorandil was associated with normalization of endothelium-dependent vasodilation of the brachial artery. This effect was more pronounced during therapy with nicorandil.

Key words: endothelium; ischemic heart disease; angina; pharmacotherapy; isosorbide dinitrate; isosorbide-5-mononitrate; nicorandil.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — ведущая причина инвалидности и смертности трудоспособного населения во всем мире. Несмотря на накопленный в России опыт по реваскуляризации миокарда и применению лекарственных средств, ежегодная смертность больных ИБС остается высокой [1].

Возможности современной медицины предоставляют врачу большой выбор лекарственных средств для лечения больных стабильными формами ИБС. Несомненным достижением в последнее время является применение лекарственных средств, влияющих на патогенез заболевания — дисфункцию эндотелия сосудов. К препаратам, оказывающим действие на функцию эндотелия, относятся модуляторы нейрогуморальных систем — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) и β-адреноблокаторы [2].

Несмотря на отсутствие до настоящего времени контролируемых проспективных исследований по оценке эффективности нитратов, эти препараты традиционно используются для купирования и профилактики приступов стенокардии и способны независимо от функционального состояния эндотелия доставлять оксид азота (NO) к сосудистой стенке [3]. В последние годы число нитропрепаратов увеличилось, появились новые лекарственные формы, расширился спектр их применения [4, 5]. Однако нитраты нередко вызывают побочные эффекты, наиболее частым из которых является головная боль. Не менее важной проблемой является развитие толерантности к нитратам [6]. Степень привыкания к нитратам в значительной мере варьируется у разных больных, причем неизвестно, какие индивидуальные особенности влияют на развитие этого явления.

Возможной причиной развития толерантности является активация свободнорадикального окисления, приводящая к снижению активности антиоксидантных ферментов [3]. Показано, что при регулярном применении изосорбида динитрата в дозе 30 мг 4 раза в сутки в течение 6 нед при стабильной стенокардии напряжения у части больных (около 20%) к концу этого срока эффект может полностью исчезать (развитие полной толерантности к препарату), у части больных эффект ослабевает, но остается клинически значимым, у части больных (около 40%) признаков ослабления эффекта препарата не отмечается [7]. Имеются данные о развитии толерантности при приеме изосорбида-5-мононитрата в дозах 20—40 мг/сут уже через неделю [8]. В связи с этим значительный интерес представляет изучение антиангинальной эффективности и влияния на функцию эндотелия препаратов достаточно перспективной группы — модуляторов (активаторов) калиевых каналов, наиболее известным представителем которых является никорандил. Действие никорандила основано на сочетании нитратоподобных свойств и способности открывать калиевые каналы. В исследовании IONA (Impact Of Nicorandil in Angina; Великобритания, 5126 больных, средний период наблюдения 1,6 года) доказано, что никорандил дает выраженный антиангинальный эффект у больных стабильной ИБС и снижает на 17% риск смерти от ИБС, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и внеплановой госпитализации в связи с приступами стенокардии (р=0,014), на 21% уменьшает риск возникновения острого коронарного синдрома [9]. Кроме того, никорандил способен снижать частоту развития желудочковых нарушений ритма сердца [10], стабилизировать атеросклеротические бляшки в коронарных артериях [11], может способствовать уменьшению степени выраженности свободнорадикального окисления [12], клеточной защите миокарда при ишемии [13].

Наличие доказательной базы позволило включить никорандил в Национальные рекомендации по кардио васкулярной профилактике: класс рекомендаций I, уровень доказательств В [14] и в Российские клинические рекомендации «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы: реабилитация и вторичная профилактика».

Первый опыт применения никорандила отечественного производства (кординик, компания ПИК-ФАРМА) у больных ИБС со стенокардией II—III функционального класса (ФК) показал, что никорандил в дозе 20 мг 3 раза в сутки приводит к достоверному уменьшению числа приступов стенокардии, повышает толерантность к физической нагрузке и может применяться как с целью профилактики приступов стенокардии, так и для их купирования [15].

Целью исследования явилась сравнительная оценка влияния изосорбида динитрата, изосорбида-5-мононитрата и никорандила на частоту приступов стенокардии и вазорегулирующую функцию эндотелия у больных стабильной формой ИБС.

Материал и методы
Под наблюдением находились 117 больных ИБС со стабильной стенокардией II—III ФК в возрасте от 44 до 79 лет (средний возраст 61,5±4,7 года, 71 мужчина, 46 женщин). Контрольную группу составили 10 здоровых лиц (средний возраст 38,2±5,8 года, 6 мужчин, 4 женщины), не имевших на момент исследования заболеваний сердечно-сосудистой системы, без отклонений от нормы, по результатам клинико-инструментальных и лабораторных исследований.

Верификацию ИБС осуществляли на основании типичной клинической картины заболевания, анамнестических указаний на перенесенный инфаркт миокарда, результатов функциональных нагрузочных проб и эхокардиографических признаков локальной асинергии левого желудочка.

Все больные ИБС находились на традиционной терапии антиагрегантами (92,3%), статинами (95,7%), ингибиторами АПФ или АРА II (85,5%) и β-адреноблокаторами (82,1%). С целью антиангинальной терапии и оценки влияния на вазорегулирующую функцию эндотелия пациентам ИБС 1-й группы (n=34) был добавлен изосорбида динитрат в дозе 80 мг/сут, больным 2-й группы (n=33) — изосорбида-5-мононитрат в дозе 40—50 мг/сут; больным 3-й группы (n=40) — никорандил (кординик) в суточной дозе 40 мг.

Группы больных, получавших дополнительно к базисной терапии изосорбида динитрат, изосорбида-5-мононитрат или никорандил, были сопоставимы по полу, возрасту, ФК стенокардии, длительности заболевания (табл. 1). Длительность наблюдения составила 24 нед.

Таблица 1.

Демографическая и клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Критериями оценки эффективности фармакотерапии являлись число эпизодов стенокардии в неделю, количество принятых таблеток нитроглицерина в неделю. Клинический эффект считали хорошим в случае исчезновения приступов стенокардии или их урежения более чем на 50%; удовлетворительным — при урежении приступов стенокардии менее чем на 50%; отсутствие эффекта — в отсутствие антиангинального эффекта.

Для оценки сосудодвигательной активности эндотелия использовали метод визуализации просвета плечевой артерии (ПА) с помощью ультразвука высокого разрешения. С помощью механической стимуляции эндотелия периферических артерий повышенным кровотоком после кратковременной артериальной окклюзии (фаза реактивной гиперемии — РГ) оценивали состояние зависимой от эндотелия вазодилатации (ЗЭВД) в сопоставлении с независимой от эндотелия вазодилатацией (НЭВД) под влиянием нитроглицерина.

Для получения увеличенного кровотока на плечо накладывали манжету сфигмоманометра дистальнее места лоцирования артериального сегмента и накачивали ее до давления, на 50 мм рт.ст. превышавшего систолическое. Длительность окклюзии артерии составляла 4,5 мин. Отсутствие кровотока по ПА (фаза окклюзии) контролировали с помощью цветового допплеровского картирования потока. Через 15 мин отдыха после восстановления исходного диаметра плечевой артерии (ДПА) проводили пробу с экзогенным нитратом: пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина. Изменения ДПА выражали в процентах от его исходной величины (D%).

При условии соблюдения технических требований к данной методике гарантировано получение точных и высоко воспроизводимых результатов.

Результаты и обсуждение
До начала включения нитратов или никорандила в состав стандартной терапии ИБС у всех больных отмечались приступы стенокардии напряжения: у больных 1-й группы в среднем регистрировали 6,8±0,3 приступа в неделю, у больных 2-й и 3-й групп — 5,9±0,6 и 6,5±0,4 приступа в неделю соответственно (р 0,05), в группе никорандила наблюдалось дальнейшее снижение числа приступов стенокардии до 84,6% по сравнению с исходным (р Примечание. * — статистически достоверные внутригрупповые различия (критерий Вилкоксона). ЭКГ — электрокардиограмма; здесь и в табл. 3: ИБС — ишемическая болезнь сердца.

Анализ полученных результатов свидетельствует о высокой антиангинальной эффективности никорандила при длительной терапии до 24 нед, что указывает на отсутствие эффекта привыкания к препарату и подтверждается экспериментальными данными и результатами клинических исследований зарубежных авторов [6, 9].

Антиангинальный и антиишемический эффекты никорандила можно объяснить наличием активной мобильной нитратной группы и остатка амида никотиновой кислоты, которые определяют два механизма спазмолитического эффекта на основании объединения свойств органических нитратов и модуляторов калиевых каналов [12].

Первый механизм обусловлен активацией аденилат-циклазы, что приводит к внутриклеточному накоплению гуанидилмонофосфата и, как следствие, к увеличению продукции эндотелийзависимого фактора релаксации. Второй связан с открытием калиевых каналов, усилением проводимости ионов калия, что приводит к гиперполяризации мембран и, соответственно, к расслаблению гладких мышц сосудов [11].

При анализе динамики показателей опросника общего здоровья до начала лечения наибольшие изменения отмечались у больных 3-й группы по подшкале «соматизация», наименьшие — в подшкале «депрессия». Статистически достоверные улучшения показателей опросника отмечались к 4-й неделе лечения — от 47 до 56%, без существенных межгрупповых различий. К 24-й неделе лечения общая средняя оценка по шкале у больных 1-й группы уменьшилась на 54% (р 0,05) в группе изосорбида динитрата и отсутствием динамики в группе изосорбида-5-мононитрата — 11,1+2,0 (р>0,05). При сравнении влияния изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата на D%ДПА в покое и на параметры ЗЭВД и НЭВД выявлена однонаправленная тенденция (табл. 3). Это может отражать равные возможности препаратов указанных групп при воздействии их в эквивалентных дозах на функцию сосудистого эндотелия у больных ИБС.

Таблица 3.

Динамика допплерометрических показателей ПА у больных стабильной стенокардией в пробе с РГ и нитроглицерином до (W0) и через 4 (W4) и 24 (W24) нед лечения изосорбидом динитратом, изосорбид-5 мононитратом и никорандилом

Наибольший D%ДПА под влиянием 24-недельной терапии изосорбидом динитратом и изосорбидом-5-мононитратом отмечался в группе больных стенокардией II ФК. Эти данные могут свидетельствовать о корректирующем характере воздействия нитратов на процессы ЗЭВД. Однако при III ФК стенокардии возможности этого корректирующего влияния изосорбида динитрата и изосорбида-5-мононитрата на дисфункцию эндотелия ограничиваются, что позволяет предположить недостаточную эффективность терапии нитратами у больных ИБС.

Под влиянием терапии никорандилом через 4 нед D%ДПА РГ составил 8,8±4,2% (р>0,05) с последующим увеличением до 15,7+3,5% (р ЛИТЕРАТУРА

Источник