какие классы препаратов необходимо назначать с осторожностью пациентам с аг при сахарном диабете
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНАЯ ТЕРАПИЯ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В статье описаны особенности антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом. Дана сравнительная характеристика основных антигипертензивных средств и показано их влияние на углеводный и липидный метаболизм, функциональное состояние важнейших органов и регуляторных систем организма. Предложены практические рекомендации по использованию основных антигипертензивных средств у больных сахарным диабетом и пути контроля эффективности и качества терапии. The paper describes the specific features of antihypertensive therapy in patients with diabetes mellitus. It compares major antihypertensive agents and shows their effects on carbohydrate and lipid metabolisms, the functional status of vital organs and regulatory patients with diabetes mellitus and ways of controlling the efficiency and quality of the therapy are given. Б.Я. Зонис Доктор мед. наук, проф., руководитель отделения артериальных гипертензий Ростовского областного кардиологического диспансера
Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД) – два заболевания, довольно часто сочетающиеся у одного больного. Так, по данным многочисленных исследований, у 50 – 75% больных СД отмечается повышенное артериальное давление, причем значительно чаще у больных инсулиннезависимым СД (ИНСД). Развивающаяся при ИНСД гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность приводят к усилению реабсорбции натрия в канальцах почек, а следовательно, к задержке жидкости в организме. Повышается также чувствительность сосудистой стенки к действию вазоконстрикторов (ангиотензин, катехоламины). Более того, гиперинсулинемия стимулирует рост сосудистого эндотелия, приводит к гиперплазии гладкомышечных клеток сосудистой стенки и сужению просвета сосудов. И, наконец, гиперинсулинемия стимулирует симпатико-адреналовую систему на уровне вентромедиальных отделов гипоталамуса. Не исключено и повышение чувствительности адренорецепторов. Все указанные механизмы способны вызвать развитие АГ [1, 2]. С другой стороны, у большинства больных АГ также отмечаются гиперинсулинемия, инсулиновая резистентность и нарушение толерантности к глюкозе. Более того, исследованиями последних лет показано, что риск развития ИНСД у больных АГ, длительное время принимавших некоторые антигипертензивные средства, в 5 – 6 раз выше. Это позволило ряду авторов рассматривать АГ как фактор риска развития ИНСД [3, 4]. Однако, вне зависимости от первопричины, оба эти заболевания приводят к общим осложнениям – обширному поражению сосудистого русла, прогрессированию атеросклероза и связанному с этим развитию инсульта, инфаркта миокарда, почечной недостаточности. Естественно, что при наличии у больного и АГ, и СД риск развития этих осложнений значительно повышается. Именно поэтому сочетание АГ и СД является прогностически очень неблагоприятным и создает большие сложности в выборе тактики лечения этих больных, поскольку, с одной стороны, необходимо компенсировать нарушения углеводного обмена, а с другой – нормализовать величину артериального давления (АД). Более того, поскольку у больных этой группы отмечается синдром метаболических расстройств, необходима нормализация липидного, водно-электролитного, пуринового и других видов обмена. Однако и этого недостаточно, поскольку конечной целью терапии является улучшение качества жизни больного и предотвращение развития серьезных, нередко опасных для жизни, осложнений. Последнее, наряду с адекватной коррекцией углеводного обмена, в значительной мере относится к антигипертензивной терапии, поскольку правильный выбор препарата, снижающего АД, в значительной мере определяет прогноз у конкретного больного. Поэтому перед началом антигипертензивной терапии у больных АГ с СД врачу необходимо решить несколько вопросов:
| 1. При каком уровне АД следует начинать антигипертензивную терапию? 2. С какого препарата следует начинать антигипертензивную терапию? 3. Каков должен быть контроль эффективности антигипертензивной терапии? |
b-блокаторы в лечении артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом: противопоказание или препараты выбора?
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
ММА имени И.М. Сеченова, МГМСУ им. Н.А. Семашко
С ахарный диабет (СД) является одним из главных независимых факторов риска сердечно–сосудистой заболеваемости. Как известно, большинство пациентов с СД умирают от сердечно–сосудистых осложнений, частота которых резко увеличивается у данной категории пациентов. Так, эти больные в 4 раза чаще страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), чем пациенты без диабета того же возраста, и в 2–3 раза больше подвержены инсультам. В настоящее время наблюдается увеличение заболеваемости сахарным диабетом (СД), вызванное в основном увеличением диабета 2 типа, что связано со старением населения, высокой распространенностью ожирения и малоподвижного образа жизни.
У больных с СД в два раза чаще, чем в остальной популяции, выявляют артериальную гипертонию (АГ). При этом установлено, что как для мужчин, так и для женщин риск развития АГ тесно связан с исходным уровнем гликемии. Вероятность развития АГ в течение последующих 3–8 лет повышена на 25–40% у пациентов с уровнем гликемии 10–13 ммоль/л на 90–й минуте теста на толерантность к глюкозе в сравнении с теми, у кого этот показатель составлял 5,8 ммоль/л. АГ при СД увеличивает риск не только макрососудистых (ИБС, сердечная недостаточность, инсульт), но и микрососудистых (диабетическая ретинопатия, нефропатия) осложнений. Через 9 лет после постановки диагноза у каждого 5–го пациента с СД 2 типа развиваются макрососудистые осложнения и у каждого 10-го – микрососудистые. Более половины больных с СД умирают от сердечно–сосудистых заболеваний. АГ значительно увеличивает и без того повышенный риск заболеваемости и смертности у больных с СД 2 типа. Так, у пациентов с АГ и СД 2 типа общая смертность в 4–7 раз выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (АД) и без СД.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что уровень АД более строго коррелирует с частотой макрососудистых осложнений, чем повышенный уровень глюкозы крови. Кроме того, полезные эффекты гипотензивной терапии у пациентов без СД распространяются и на популяцию больных с СД. Но до опубликования результатов многоцентрового исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) это было подтверждено не на проспективном рандомизированном исследовании, а лишь на ретроспективном анализе подгрупп больных с СД в крупных рандомизированных исследованиях.
В широко известном многоцентровом исследовании Hypertention Optimal Treatment (HOT) среди 19000 больных АГ было 1500 лиц с СД. Пациентам назначали блокатор кальциевых каналов фелодипин в качестве базовой терапии с добавлением (при необходимости) b –блокаторов, диуретиков или ингибиторов АПФ. На основании достижения целевого (после лечения) уровня диастолического АД пациенты были рандомизированы на три группы: АД b –блокатор атенолол (50–100 мг/сут), 400 человек – ингибитор АПФ каптоприл (50–100 мг/сут). Остальные 390 пациентов составили вторую группу – необходимо было поддерживать АД на уровне ниже b –блокаторов. При необходимости (в случае, когда целевые уровни АД не были достигнуты даже при назначении максимальных доз атенолола и каптоприла) пациентам первой группы назначали дополнительные препараты. В группе с менее строгим контролем АД эти дополнительные препараты назначали в качестве начальной гипотензивной терапии. Это фуросемид 20 мг/сут (максимально 40 мг 2 раза в день), пролонгированный нифедипин 10 мг 2 раза в день (максимально 40 мг), метилдопа 250 мг дважды в день (макс. 500 мг) и празозин 1 мг 3 раза в день (макс. 5 мг).
В UKPDS достигнуты намеченные в начале исследования цифры АД. Через 9 лет среднее АД составляло 144/82 мм рт.ст. в группе тщательного контроля АД и 154/87 мм рт.ст. в группе менее строго контроля АД. В течение этих 9 лет примерно каждому третьему пациенту из первой группы потребовалось назначение трех или более гипотензивных препаратов, по сравнению с 11% пациентов другой группы. Только каждый третий пациент из группы тщательного контроля за АД находился на монотерапии.
Анализ результатов исследования выявил, что по сравнению со второй группой в группе тщательного контроля АД значительно и достоверно снизился риск любых клинических осложнений, связанных с диабетом, на 24%; смерти, связанной с диабетом, на 32%; инсульта на 44%, микрососудистых осложнений на 37%, отслойки сетчатки на 34%, снижения остроты зрения на 47%.
Одним из наиболее важных результатов этого исследования является то, что тщательный контроль за АД у больных с СД и АГ по крайней мере столь же важен, как и контроль за уровнем глюкозы. Так, количество макрососудистых осложнений возрастало на 15% при повышении АД на 10 мм рт.ст. по сравнению с повышением на 11% при увеличении уровня гликозилированного гемоглобина на 1%.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что тщательный контроль АД с использованием b –блокаторов или ингибиторов АПФ у больных с АГ и СД 2 типа ощутимо снижает риск смерти и осложнений, связанных с СД.
В исследовании UKPDS также было обнаружено, что тщательный контроль АД выгоден экономически. Хотя стоимость гипотензивных препаратов для группы строгого контроля АД была в два раза выше, чем для группы контроля, она полностью нивелировалась экономией денежных средств, затраченных на лечение осложнений СД.
Таким образом, учитывая результаты ряда крупных многоцентровых исследований, современные рекомендации указывают, что у больных СД лечение АГ должно быть приоритетным. Кроме того, исследователи считают, что необходимым для этих больных уровнем АД является 130/85 мм рт.ст.
Важной находкой исследования UKPDS стало то, что b 1–селективный блокатор атенолол и ингибитор АПФ каптоприл были одинаково эффективными как для достижения гипотензивного эффекта, так и для снижения риска диабетических осложнений. Так, атенолол снижал АД в среднем до уровня 143/81 мм рт.ст., а каптоприл – до 144/83 мм рт.ст. При этом оба препарата были одинаково эффективными в снижении риска фатальных и нефатальных осложнений диабета, смерти, связанной с диабетом, сердечной недостаточности и прогрессирования ретинопатии.
Другими словами, отсутствовали значимые различия в степени снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений на фоне терапии, основанной на ингибиторах АПФ либо основанной на b –блокаторах. В настоящее время ингибиторы АПФ считают препаратами первого ряда выбора для лечения пациентов с СД и АГ, поскольку они метаболически нейтральны и обладают ренопротективным эффектом. Напротив, считалось, что b –блокаторы, с учетом их некоторых потенциально неблагоприятных метаболических влияний, являются противопоказанными при диабете. Результаты исследования UKPDS поставили эту точку зрения под большое сомнение.
В то же время, исходя из данных ряда исследований, назначение b –блокаторов больным с СД и АГ имеет патогенетическое обоснование. Так, К. Watanabe и соавт. продемонстрировали прямую тесную и сильную корреляционную взаимосвязь между инсулинорезистентностью и симпатической активностью.
Однако долгое время считалось, что b –блокаторы противопоказаны больным с СД. Основными положениями для резкого ограничения использования этой группы препаратов считали то, что b –блокаторы оказывают негативное влияние на гликемический контроль, увеличивают риск гипогликемии и маскируют ее проявления, замедляют восстановление уровня глюкозы после гипогликемии, а также негативно влияют на липидный профиль крови.
Безусловно, указанные нежелательные явления характерны для неселективных b –блокаторов (пропраналол), в то время как селективные b –блокаторы лишены данных побочных эффектов. Именно селективность b –блокаторов в отношении b 1–адренорецепторов определяет низкую частоту побочных эффектов препаратов этой группы. К селективным b –блокаторам относятся, в частности, бисопролол, бетаксолол, атенолол и метопролол. Как видно из рисунка 1, выраженной кардиоселективностью обладает бисопролол (Конкор). Конкор благодаря своим липофильным свойствам быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Из–за длительного периода полувыведения (10–12 часов) Конкор применяют один раз в сутки.
Следовательно, селективные b –блокаторы, такие как бисопролол (Конкор) и атенолол, эффективны и безопасны при диабете.
Имеются и другие доказательства пользы назначения селективных b –блокаторов при СД. Многоцентровое исследование Bezafibrate Infarction Prevention Study (BIP) включало 2723 пациентов с CД 2 типа, из них 911 получали b –блокаторы. В течение 3 лет среди пациентов, получавших b –блокаторы, общая смертность уменьшилась на 44%, а смертность от сердечно–сосудистых заболеваний на 42%. Мультивариантный анализ показал, что b –блокаторы вносят независимый значительный вклад в улучшении выживаемости больных СД.
На фоне приема b –блокаторов выявлено высокодостоверное снижение летальности пациентов с СД – на 36% по сравнению с больными диабетом, не получавшим b –блокаторы (рис. 2).
Полагали также, что b –блокаторы увеличивают инсулинорезистентность (что связано с уменьшением секреции инсулина, опосредуемой через b 2–рецепторы) и уменьшают периферический инсулин–зависимый захват глюкозы. Однако селективные b 1–блокаторы не оказывают клинически значимого влияния на обмен глюкозы.
В выборке из 2723 пациентов с СД и ИБС в Bezafibrate Infarction Prevention Study [16] больные, получавшие b –блокаторы, имели меньшую концентрацию глюкозы натощак при одинаковой гипогликемической терапии и меньшую смертность, чем пациенты, не принимавшие b –блокаторов. В исследовании UKPDS через 9 лет не было обнаружено разницы в уровне гликозилированного гемоглобина среди пациентов, принимавших каптоприл и атенолол. Селективный b 1–блокатор бисопролол (Конкор) не оказывал негативных эффектов ни на чувствительность к инсулину, ни на метаболизм глюкозы.
Ранее считалось, что b –блокаторы увеличивают риск гипогликемии. Исследование на более чем 13000 пожилых пациентах с АГ не обнаружило статистически значимого изменения риска гипогликемии при использовании инсулина или сульфонилмочевины с любым классом гипотензивных препаратов по сравнению с пациентами, не получавшими гипотензивной терапии. Кроме того, риск серьезной гипогликемии среди пациентов, принимавших b –блокаторы, был ниже, чем среди других классов гипотензивных препаратов. Через 9 лет в исследовании UKPDS не обнаружено различий в числе или выраженности эпизодов гипогликемии между группами, получавшими атенолол и каптоприл. Влияние высокоселективного b –блокатора бисопролола (Конкора) на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД 2 типа изучено, в частности, H.U. Janka и соавт. После 2–х недель терапии бисопрололом (Конкором) оценивалась концентрация глюкозы крови спустя 2 часа после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не выявлено (рис. 3). Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что на фоне лечения бисопрололом (Конкором) у больных с сахарным диабетом не наблюдается гипогликемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетических средств.
Распространенной причиной отказа от назначения b –блокаторов пациентам с СД является мнение, что они могут маскировать симптомы гипогликемии. В самом деле, существуют некоторые клинические подтверждения этого факта. Однако ряд исследований на пациентах с СД не выявили уменьшения выраженности симптомов гипогликемии при применении бисопролола, метопролола, пропранолола и атенолола.
Неселективные b –блокаторы могут замедлить возврат от вызванного инсулином понижения уровня глюкозы крови к норме и повысить АД в этот период [36,37]. В отличие от них низкие дозы селективных b 1–блокаторов не влияют на время возврата уровня глюкозы крови к норме у больных с СД, получающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты.
При CД часто встречается дислипидемия, и есть мнение, что она может усиливаться при назначении b –блокаторов. Неселективные b –блокаторы действительно повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности. Однако эти изменения выражены незначительно или полностью отсутствуют при применении селективных b –блокаторов. Литературные данные свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния на липидный спектр высокоселективного b –блокатора бисопролола у пациентов, принимающих бисопролол в течение длительного времени.
Таким образом, мнение о том, что СД является абсолютным противопоказанием для назначения с гипотензивной целью любых препаратов из класса b –блокаторов не нашло подтверждения с позиций доказательной медицины. Применение селективных b 1–блокаторов позволяет снизить частоту сердечно–сосудистых осложнений и смертность у больных с АГ и СД, при этом практически отсутствуют нежелательные влияния этих препаратов на углеводный и липидный обмены.
Артериальная гипертензия при сахарном диабете
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Артериальная гипертензия встречается у больных сахарным диабетом примерно в 2 раза чаще, чем в общей популяции. Частота артериальной гипертензии среди больных сахарным диабетом колеблется от 20 до 60% в зависимости от использованных критериев повышенного артериального давления (АД) и типа сахарного диабета. Артериальная гипертензия оказывает существенное влияние на судьбу больных сахарным диабетом, значительно повышая риск развития сердечно-сосудистых и почечных осложнений, которые являются главными причинами их преждевременной смерти. Так, по данным Фремингемского исследования, артериальная гипертензия в 5 раз увеличивает смертность среди больных сахарным диабетом [1]. У больных сахарным диабетом с артериальной гипертензией эффективная медикаментозная терапия в значительной мере предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений и почечной недостаточности. Антигипертензивные препараты рекомендуется назначать всем взрослым больным сахарным диабетом с уровнем АД 130/85 мм рт. ст. и более [2].
Формы артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом
Чувствительность тканей к инсулину
Таблица 2. Влияние нисолдипина и эналаприла на смертность и сердечно-сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией
Относительный риск с поправкой на другие факторы
Выбор антигипертензивного препарата для лечения артериальной гипертензии у больного сахарным диабетом
Таблица 3. Влияние фозиноприла и амлодипина на смертность и частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом II типа (на 100 больных в год)
Таблица 4. Влияние различных антигипертензивных препаратов на выраженность микро- и макроальбуминурии у больных сахарным диабетом (сводные данные литературы)
| Антигипертензивные препараты | Число больных | Изменения, % | |
