какие клетки не участвуют в реализации воспалительной реакции
Какие клетки не участвуют в реализации воспалительной реакции
Основные закономерности развития необратимых патологических изменений в клетках при первичной и вторичной альтерации
Рассматривая воспаление как типовой патологический процесс, протекающий в виде последовательно сменяющих друг друга, а в ряде случаев развивающихся параллельно стадий альтерации, экссудации и пролиферации, необходимо отметить, что при определенных условиях течение воспалительных реакций может иметь как преимущественно защитно-приспособительный, так и разрушительный характер.
Независимо от особенностей воздействующего фактора, индуцирующего воспалительный процесс, все изменения в клетках можно свести к следующим типам:
1. Повреждения клеточных мембран, приводящие к нарушениям биоэлектрогенеза, энергетического обеспечения работы транспортных систем клеток, изменениям трансмембранного обмена жидкости и ионов между клеткой и внеклеточной средой.
2. Изменения в генетическом аппарате клеток, сопровождаемые нарушениями процессов пролиферации и дифференцировки, а также регуляторными изменениями протекания метаболических процессов.
3. Нарушения в отдельных метаболических цепях, сопровождаемые специфическими изменениями в характере и направленности протекания обменных процессов.
Деструктивные процессы в тканях, возникающие в альтернативной стадии (фазе) воспаления, имеют преимущественно патологический характер. Их выраженностью в значительной степени определяется возможная степень неблагоприятного течения воспалительного процесса в целом.
Подразделение изменений в клетках, характерных для альтеративной стадии воспаления, на обратимые сублетальные и необратимые летальные достаточно условно.
При обратимых сублетальных изменениях клетка способна адаптироваться и восстанавливать свою структуру и функцию. В этом случае, как правило, происходит снижение интенсивности метаболических процессов, ограничение потребления кислорода, угнетение процессов окислительного фосфорилирования, активирование гликолиза, уменьшение запасов макроэргических фосфорных соединений, падение уровня активности K-Na-АТФ-азы, ингибирование внутриклеточных ферментов, активирующих анаболические процессы.
В процессе необратимого повреждения клетки наблюдается постепенное увеличение объема внутриклеточных структур (расширение эндоплазматической сети, набухание митохондрий, увеличение объема лизосом).
Летальные изменения в клетках сопровождаются повреждением наружной и внутриклеточных мембран, в результате чего повышается их пассивная проницаемость для ионов.
Одним из кардинальных признаков повреждения клетки является увеличение содержания натрия в цитозоле и выход во внеклеточную среду калия. Тяжелые метаболические расстройства клеточных функций сопровождаются увеличением содержания кальция в цитозоле.
В нормальных условиях в цитоплазме регистрируется низкая концентрация кальция, не превышающая 10″‘ моль/л, которая обеспечивается непрерывной работой Са-АТФаз. Основные запасы кальция содержатся в эндоплазматическом ретикулуме, большая часть мембраны которого плотно покрыта белком с молекулярной массой 110 кДа, являющегося Са-насосом. Концентрация кальция в эндоплазматическом ретикулуме в 10 000-100 000 раз выше чем в цитозоле.
Деполяризация клеточной мембраны и гидролиз мембранных липидов сопровождаются раскрытием кальциевых каналов, по которым кальций из внутриклеточных депо (цистерн эндоплазматического ретикулума, митохондрий) или интерстициального пространства устремляется в цитозоль. Возникающие в ходе воспаления метаболические нарушения энергообеспечения работы транспортных систем клеток изменяют нормальное протекание процессов реабсорбции кальция, который устремляется из кальцийсодержащих структур и внеклеточной среды в цитозоль по механизмам пассивного транспорта.
Воспаление. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление. Часть 7
» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/vospalenie.-fagocitoz.-asepticheskoe-i-ostroe-vospalenie-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/vospalenie.-fagocitoz.-asepticheskoe-i-ostroe-vospalenie.jpg» title=»Воспаление. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление. Часть 7″>
Александр Попандопуло, студент медицинского института УЛГУ. Редактор А. Герасимова
Фагоцитоз – это способность определенных клеток (фагоцитов) удерживать и переваривать плотные частицы. Это явление было открыто И. Мечниковым.
Фагоцитоз осуществляется микрофагами (нейтрофилами) и системой мононуклеарных макрофагов.
Мононуклеарные макрофаги
Система (MMS) включает следующие элементы:
Клетки мононуклеарной системы объединяет общее происхождение гемопоэтических клеток и саморегуляция.
Моноцитопоэз
Моноцитопоэз – это стимулирующий фактор колонии фибробластов и фактор роста макрофагов, но он же подавляет (отрицательная саморегуляция) интерферон фибробластов и лейкоцитов и т. д.
Процесс фагоцитоза делится на четыре стадии:
Фаза приближения
Фагоцит приближается к объекту – бактериям, мервому клеточному элементу, инородному объекту. При движении под действием хемотаксиса цитоплазма фагоцита образует удлинения (псевдоподии).
Адгезия
Способствует образованию аминополисахаридов на поверхности фагоцитов и перекрытию фагоцитарного объекта белками сыворотки, особенно иммуноглобулинами. Последний механизм по сути является опсонизацией – бактерии и поврежденные клетки перекрываются с IgM, IgG и компонентами комплемента (C3, C5 и др.), что облегчает адгезию к фагоциту.
» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/adgezija.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/adgezija.jpg» loading=»lazy» src=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/adgezija.jpg» alt=»Адгезия» width=»800″ height=»600″ srcset=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/adgezija.jpg 800w, https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/adgezija-768×576.jpg 768w» sizes=»(max-width: 800px) 100vw, 800px» title=»Воспаление. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление. Часть 7″> Адгезия
Поверхность фагоцита заряжена отрицательно, поэтому адгезия лучше, если объект, подлежащий фагоцитозу, заряжен положительно. Менее фагоцитарны отрицательно заряженные объекты, такие как опухолевые клетки.
Оседание
Этап фагоцитации объекта – путь инвагинации. Сначала фагоцит образует углубление, а затем фагосому – вакуоль, содержащую объект, подлежащий фагоцитозу. НАДН-зависимая оксидаза в мембране фагоцитов активируется до образования фагосом; в результате O2 превращается в O 2
(супероксид-анион) и образуется H 2 O 2.
Эти продукты обладают бактерицидным действием, а также вызывают образование свободных радикалов. Под действием пероксидаз и каталаз H 2 O 2 расщепляется и высвобождается молекулярный O 2. Свободные радикалы и активный молекулярный O 2 действуют на мембрану фагоцита и объект, подлежащий фагоцитозу, активируя перекисное окисление липидов.
Липопероксиды и свободные радикалы неустойчивы к лизосомным мембранам и способствуют высвобождению лизосомальных ферментов.
Стадия пищеварения
Лизосомы присоединяются к фагосоме, содержащей фагоцитарный объект. Эти органеллы содержат все ферменты, необходимые для расщепления углеводов, белков, жиров и нуклеиновых кислот. В еще неактивной форме они попадают в вакуоль фагоцитов.
Пищеварительная вакуоль образуется при pH около 5,0, близком к оптимальному для лизосомальных ферментов. Активируются лизосомальные ферменты, и фагоцитарный объект постепенно переваривается. Во время стадии пищеварения проницаемость мембраны фагосомы увеличивается, содержимое фагосомы ускользает в цитоплазму, и микрофаг умирает (этому процессу способствует ацидоз). В этом случае фагоцитарный микроорганизм также может сохранять жизнеспособность.
Роль макрофагов в воспалительном процессе
Макрофаги начинают участвовать в фагоцитозе позже микрофагов. Макрофаги также более устойчивы к гипоксии и ацидозу, например, моноциты жизнеспособны даже при pH 5,5.
В очаге воспаления макрофаги выполняют несколько функций:
Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов при хроническом воспалении
» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/vzaimodejstvie-makrofagov-i-limfocitov-pri-hronicheskom-vospalenii.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/vzaimodejstvie-makrofagov-i-limfocitov-pri-hronicheskom-vospalenii.jpg» loading=»lazy» src=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/vzaimodejstvie-makrofagov-i-limfocitov-pri-hronicheskom-vospalenii.jpg» alt=»Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов при хроническом воспалении» width=»800″ height=»600″ srcset=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/vzaimodejstvie-makrofagov-i-limfocitov-pri-hronicheskom-vospalenii.jpg 800w, https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/vzaimodejstvie-makrofagov-i-limfocitov-pri-hronicheskom-vospalenii-768×576.jpg 768w» sizes=»(max-width: 800px) 100vw, 800px» title=»Воспаление. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление. Часть 7″> Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов при хроническом воспалении
В то же время воспаленная тканевая среда также стимулирует образование фибробластов и фиброцитов. Постепенно появляется новая, богатая сосудами грануляционная ткань.
Фагоцитоз стимулируется продуктами повреждения тканей – внутриклеточные белки, ферменты, полипептиды, аминокислоты, электролиты и т. д., биологически активными веществами, половыми гормонами, тироксином, адреналином, лихорадкой. Но подавляется недостатком стимулирующих факторов, глюкокортикоидов, гликолортикоидов, ацетилхолина, ацетилхолина.
» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/fagocitoz.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/fagocitoz.jpg» loading=»lazy» src=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/fagocitoz.jpg» alt=»Фагоцитоз» width=»900″ height=»367″ srcset=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/fagocitoz.jpg 900w, https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/fagocitoz-768×313.jpg 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» title=»Воспаление. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление. Часть 7″> Фагоцитоз
Считается, что клетки плаценты и злокачественные опухоли способны секретировать вещество, которое подавляет функцию макрофагов, иммунологические реакции лимфоцитов и эмиграцию лейкоцитов, что приводит к значительному ослаблению или даже прекращению воспаления.
Объекты, которые фагоциты не могут переваривать, остаются в этих клетках в течение длительного времени и покрываются тонкой пленкой аминополисахаридов. После гибели фагоцитов они повторно фагоцитируются или выводятся из организма. Процесс, при котором фагоцит после переваривания высвобождает часть продуктов своего фагоцитоза в окружающую среду, называется экструзией.
Фагоцитоз – не единственный в организме механизм борьбы с воспалением. Большинство микроорганизмов погибают в условиях ацидоза, а также от ферментов, высвобождаемых во время гибели клеток и функционирования иммунокомпетентной системы.
Нейтрофилы во внеклеточном пространстве секретируют катионные белки, которые могут убивать ферменты без ферментов и фагоцитоза. Таким образом, воспалительные очаги постепенно избавляются от микроорганизмов и мертвых клеток.
Асептическое и острое воспаление
Дальнейшее течение воспаления зависит от того, является ли воспаление асептическим или бактериальным.
В асептических воспалительных условиях, например, вокруг хирургического шва, инородного тела, стенка микрофагов (нейтрофилов) начинает формироваться в течение нескольких часов, достигая максимума в течение дня.
Позже появляется следующий вал макрофагов, который достигает максимума через 2-3 раза. в день. Эмигрировавшие лейкоциты постепенно становятся неподвижными, больше не могут делиться и погибают в течение 3-5 дней. 2-3. на 5 сутки начинает формироваться стенка фибробластов, а на 5 сутки – соединительнотканная капсула.
Таким образом, в случае острого воспаления патогенный агент в организме преобразует белки, которые участвуют в реакции антиген-антитело, медиаторы и модуляторы воспаления, систему фагоцитов и миграцию клеток. В результате заканчивается острое воспаление. Однако, если инфекционные агенты попадают в участок асептического воспаления, например, в результате травмы, это воспаление становится септическим (бактериальным) воспалением.
Бактериальные воспалительные состояния бактерий и токсинов, не вызывающие гиперемии, экссудации и эмиграции лейкоцитов. Между клетками воспаленных тканей и особенно вокруг кровеносных сосудов накапливается все больше и больше микрофагов. Лизосомы микрофагов содержат множество активных ферментов, и эти клетки также начинают процесс фагоцитоза. При пальпации воспаленная ткань в это время кажется плотной, поэтому это называется стадией воспалительной инфильтрации.
По мере прогрессирования воспаления лейкоциты и те тканевые клетки, которые претерпели необратимые изменения во время воспаления, погибают. В этих клетках высвобождаются лизосомальные ферменты, которые расщепляют тканевые белки, белковые и липидные комплексы и другие структуры. Это стадия гнойного размягчения воспаления.
Эти стадии наблюдаются, например, у пациентов с гнойным воспалением перикарда (фурункул), гнойным воспалением апокринных потовых желез (гидраденит) и гнойным воспалением соединительной ткани (флегмона). При вдыхании воспаленная ткань выглядит мягкой, с характерным раскачиванием – флюктуацией. Образуется замкнутое скопление гноя – абсцесс.
Гнойное воспаление перикарда
Гнойное воспаление перикарда
» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/gnojnoe-vospalenie-perikarda.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/gnojnoe-vospalenie-perikarda.jpg» loading=»lazy» src=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/gnojnoe-vospalenie-perikarda.jpg» alt=»Гнойное воспаление перикарда» width=»800″ height=»558″ srcset=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/gnojnoe-vospalenie-perikarda.jpg 800w, https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/11/gnojnoe-vospalenie-perikarda-768×536.jpg 768w» sizes=»(max-width: 800px) 100vw, 800px» title=»Воспаление. Фагоцитоз. Асептическое и острое воспаление. Часть 7″> Гнойное воспаление перикарда
Гной разрывается в направлении наименьшего сопротивления (либо наружу, либо внутри тела). Если гной попадает в кровоток (пемия), в организме может развиться множество очагов гноя, но под действием микроорганизмов и токсических веществ – угрожающее общее заболевание (сепсис, септикопиемия). Поэтому важно диагностировать накопление гноя и обеспечить хирургический дренаж гноя наружу.
Иммунная система Часть 7 Антитела, комплемент
Иммунная система Часть 7 Антитела, комплемент
Антитела
Антитела – главный молекулярный компонент гуморального иммунного ответа. Они секретируются плазматическими клетками, образованными из В-лимфоцитов. Распознают последовательности белков, полисахаридов и других структур конкретного антигена, точно соединяются с ним по поверхностным свойствам, подходя как ключ к замку. Благодаря наличию сходных структур, один и тот же вид антител перекрестно реагирует на разные антигены. По строению антитела представляют собой иммуноглобулины Ig нескольких классов.
Иммуноглобулин М IgM – первый вид антител, который формируется после встречи с новым антигеном. Циркулируя по крови, он связывает антиген и активирует комплемент, облегчая фагоцитоз. Каждый IgM связывает много антигенов, но эти связи непрочные. Он неидеально подходит к замку и больше похож на грубую заготовку ключа, поэтому часто бывают перекрестные реакции с другими антигенами.
Иммуноглобулин G IgG является наиболее распространенным иммуноглобулином в крови, но обнаруживается и в тканях. Это единственный иммуноглобулин, который проходит через плацентарный барьер во время беременности, обеспечивая иммунную защиту новорожденного в первые месяцы жизни. Для его формирования в первичном иммунном ответе требуется несколько дней и активная поддержка Т-лимфоцитов. Этот ключик более отточенный, причем чем больше проходит времени, тем идеальнее он подходит к замку. Свойство «идеальности» связывания с антигеном называется авидность. Именно поэтому при повторной встрече, высокоавидные IgG действуют более эффективно и быстро.
Иммуноглобулин А IgA присутствует в небольшом количестве в крови, но работает преимущественно в виде секреторного sIgA на поверхностях слизистых оболочек и в секретах (слюна, слезная жидкость, молозиво).
Иммуноглобулин D IgD связан с IgM на поверхности молодых В-лимфоцитов. Его уровни в крови очень низкие, а функция не известна.
Иммуноглобулин Е IgE присутствует в крови, на слизистых оболочках дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта в небольшом количестве. Он обладает высоким сродством к рецепторам тучных клеток и базофилов. Если антиген взаимодействует с IgE на поверхности этих клеток, происходит их дегрануляция. Это выход содержимого гранул клеток, вызывающих острую аллергическую воспалительную реакцию.
Система комплемента
Система комплемента – это особый тип молекул (белки, ферменты и их предшественники), которые помогают в иммунном ответе. Система комплемента связывает врожденный и приобретенный иммунитет, т.к. участвует в фагоцитозе, выработке антител, уничтожении чужеродных клеток.
Компоненты системы комплемента выполняют множество функций: стимулируют хемотаксис (направленное движения лейкоцитов к антигенам), запускают дегрануляцию тучных клеток независимо от связывания антигена с IgE, помогают фагоцитирующим клеткам связывать антигены (опсонизация) и многое другое. Компоненты комплимента обозначаются буквой С и цифрой, обозначающей очередность их открытия (от С1 до С9), просто буквами (фактор B, фактор D) или имеют название (пропердин).
Активация комплимента происходит под действием иммунных комплексов, образованных связками антиген-антитело, либо же в ответ на крупные антигены и белки острой фазы.
Врожденный и приобретенный дефицит компонентов комплемента существенно снижает устойчивость организма к инфекционным агентам.
Белки воспаления
Воспаление – это местная и общая реакция организма в ответ на раздражитель. Его цель устранить причину повреждения и восстановить ткань в месте повреждения. Раздражители бывают механическими (травма), химическими (ожог, кислоты), инфекционными (бактерии, вирусы и их токсины), иммунными (комплексы антиген-антитело, комплемент).
Белки острой фазы – белки плазмы, уровень которых резко повышается или, в некоторых случаях, понижается при ответе на поражение тканей. Образуются они преимущественно в печени под действием высоких уровней ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-альфа в крови. Наиболее резко повышаются уровни:
Альфа-1 кислого гликопротеина
Сывороточного Р-компонента амилоида
Они повышаются через несколько часов после начала воспаления, способствуют активации комплемента, облегчают фагоцитоз, помогают ограничивать повреждение тканей, повышают сопротивляемость организма к инфекциям, способствуют заживлению тканей и прекращению воспаления. Альфа-1-кислый гликопротеин также является транспортным белком.
К белкам острой фазы воспаления относят фибриноген, ферритин, гаптоглобин, церулоплазмин и другие белки. Например, фибиронген помимо основной функции формирования тромба и остановки кровотечения, которые способствуют заживлению тканей, способен также усиливать фагоцитоз. Уровни фибриногена увеличиваются при воспалении и являются основной причиной повышения скорости оседания эритроцитов (СОЭ) в анализах.
Измерение уровней белков острой фазы указывают на воспаление, инфекцию или травму, но не помогают определить причину их возникновения.
В крови содержится еще много других молекулярных компонентов, которые участвуют так или иначе в воспалении и иммунном ответе. Дисбаланс их работы способствует либо чрезмерному ответу с поражением собственных тканей, развитием аутоиммунной патологии, либо наоборот, слабому ответу с развитием хронического воспалительного процесса.
Иммунная система Часть 3 Иммунные клетки
Иммунная система Часть 3 Иммунные клетки
В костном мозге основные иммунные клетки рождаются из кроветворной стволовой клетки. Процесс называется гемопоэз – рождение клеток крови. Часть иммунных клеток известна всем как белые клетки крови – лейкоциты. Это большая группа клеток, разделяющаяся во время гемопоэза. Иммунные клетки врожденного иммунитета образовываются непосредственно в тканях и в костном мозге как из стволовых клеток, так и из клеток крови, других клеток кожи и слизистых оболочек.
Гранулоциты
Имеют такое название, поскольку содержат гранулы. Процесс выхода содержимого гранул называется дегрануляция. Вещества гранул обладают токсическим действием, являются регуляторами острого воспаления, приводя к развитию клинических симптомов (отек, зуд, спазм сосудов и т.п.). Составляют основу лейкоцитарной формулы крови.
Нейтрофилы
Эозинофилы
Базофилы
Лейкоцитарная формула (циркуляция в крови)
Во время острого воспалительного процесса нейтрофилы выходят в ткани. Их цель – фагоцитировать и разрушать антигены.
Атакуют крупные микроорганизмы, которые не могут быть поглощены. Источник регуляторов острого воспаления
Работают как тучные клетки тканей, обуславливая аллергическую воспалительную реакцию. Источник регуляторов острого воспаления
Повышаются в крови
При острых бактериальных и грибковых инфекциях; при системных воспалительных заболеваниях; при онкологии костного мозга
При аллергических заболеваниях; при паразитарных заболеваниях; при системных воспалительных заболеваниях.
При аллергических заболеваниях; при онкологических заболеваниях костного мозга
При тяжелой инфекции с развитием сепсиса; при многих вирусных инфекциях; при иммунодефиците и повреждении костного мозга.
При острых бактериальных инфекциях; при болезнях надпочечников.
При острых бактериальных инфекциях.
Тучные клетки
Ранее предполагалось, что образуются из базофилов крови, но выявлены их различия. Тучные клетки постоянно живут в тканях, как и базофилы играют ведущую роль в остром аллергическом воспалении.
Естественные клетки-киллеры
Моноциты крови как часть лейкоцитарной формулы (до 8%) коротко циркулируют в крови и в основном преобразуются в тканевые макрофаги (фагоцитирующие клетки), но от 5 до 15% моноцитов лейкоцитарной формулы на самом деле – естественные клетки-киллеры (ЕК-клетки). Они созревают в костном мозге и имеют колоссальное значение в уничтожении зараженных, отработанных и опухолевых клеток, умея распознавать их и участвуя в процессе апоптоза. Это важный компонент безопасной гибели клеток, ограничивающий выход ее содержимого. Также они являются источником некоторых молекулярных компонентов (ИФН-гамма, ИЛ-1, ФНО-альфа).
Антиген-презентирующие клетки
Не являются какой-то одной группой клеток. Скорее это способность многих клеток, обладающих фагоцитозом – процессом поглощения и переваривания антигенов. К ним относят тканевые макрофаги (образующиеся из моноцитов крови), клетки Лангерганса в коже, дендритные клетки, интердигитальные клетки, являющиеся клетками врожденного иммунитета. Для реализации приобретенного иммунитета требуется специальная обработка антигенов и представление их на поверхности клетки в связке с особыми рецепторами – презентация антигена.
Клетки, способные это делать, называют антиген-презентирующие. После поглощения антигена они устремляются в лимфатические узлы для встречи с Т-лимфоцитами. Именно для них нужна презентация антигена, чтобы информацию о нем передать В-лимфоцитам для синтеза антител. Кроме того, антиген-презентирующие клетки выделяют особые молекулы, необходимые для формирования популяций Т-лимфоцитов, определяющих направление иммунного ответа – клеточный или гуморальный.
Научная электронная библиотека
Попков В. М., Чеснокова Н. П., Ледванов М. Ю.,
3.2. Молекулярно-клеточные механизмы развития первичной и вторичной альтерации. классификация медиаторов воспаления. характеристика их биологического действия
Как указывалось выше, в качестве повреждающих агентов наиболее часто выступают микроорганизмы, их эндо- и экзотоксины, различные ферменты патогенности бактерий, компоненты бактериальной клеточной стенки (липополисахариды, пептидогликаны, тейхоевые кислоты), а также механическая, химическая травмы, состояние ишемии, гипоксии.
Значение разнообразных этиологических факторов воспаления сводится, в основном, к индукции первой фазы тканевых изменений – фазы повреждения или альтерации. Интенсивность и длительность альтерации определяют характер всех последующих сосудисто-тканевых расстройств – экссудации и пролиферации, а также нарушений регионарного кровотока и микроциркуляции в виде спазма, артериальной, венозной гиперемии и стаза.
Альтерация – первая фаза тканевых изменений, характеризующаяся нарушением структуры и функции биологических мембран, трофики и обмена веществ в тканях. Различают биохимическую и морфологическую фазы альтерации. Для начала развития воспаления играет важную роль выраженность биохимических изменений в зоне повреждения тканей, в частности, интенсивность образования вазоактивных и хемотаксических веществ, определяющих стереотипный характер сосудистых и тканевых изменений.
По времени развития выделяют первичную и вторичную альтерацию. Первичная альтерация развивается в зоне действия патогенного фактора и характеризуется повреждением клеточных элементов ткани с последующим освобождением биологически активных веществ (БАВ), лизосомальных гидролитических ферментов, высокоактивных продуктов протеолиза (кининов) и липолиза (лейкотриенов-ЛТ и простагландинов-ПГ), а также активацией комплемента. Диффузия вышеуказанных субстанций за пределы зоны первичной альтерации сопровождается развитием вторичной альтерации. Действие БАВ, ионов водорода и гидролаз приводит к нарушениям обмена веществ, расстройствам кровообращения и лимфообращения в очаге воспаления.
Медиаторы биохимической фазы альтерации в зависимости от их происхождения принято делить на гуморальные и клеточные. В свою очередь, клеточные медиаторы подразделяются на существующие и вновь образованные на фоне воздействия альтерирующего фактора.
Вновь образующиеся в зоне альтерации медиаторы клеточного происхождения представлены метаболитами арахидоновой кислоты (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены), цитокинами, ферментами, а также активными метаболитами кислорода (гидроксил, супероксид анион-радикал, пергидроксил, перекись водорода, синглетный молекулярный кислород).
Касаясь динамики освобождения медиаторов воспаления в зоне альтерации, следует отметить инициирующую роль гистамина, нейромедиаторов и липидомедиаторов. Показано, что в первые секунды после повреждения сенсорные пептидергические волокна, участвующие в ноцицепции, выделяют особые сенсорные нейропептиды: субстанцию Р, пептид гена, родственного кальцитонину, и пептид протеинового гена [62].
Указанные нейромедиаторы вызывают выраженную вазодилатацию, а также индуцируют экспрессию молекул межклеточной адгезии на поверхности лейкоцитов и эндотелиальных клеток, стимулируя тем самым эмиграцию лейкоцитов. Пептид гена, родственного кальцитонину, стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток, а субстанция Р индуцирует выработку фактора некроза опухоли (ФНО-?) в макрофагах. Кроме того, сенсорные нейропептиды стимулируют продукцию макрофагами цитокинов, влияют на иммуногенез, модулируют пролиферацию Т-лимфоцитов.
Вслед за мгновенным воздействием сенсорных нейропептидов в течение следующих минут важная роль в развитии альтерации и сосудистых изменений отводится медиаторам липидного происхождения. Спектр липидных медиаторов зависит от ферментного пути превращения арахидоновой кислоты – циклоксигеназного или липоксигеназного. При циклоксигеназном пути образуются простаноиды: ПГ, простациклины и тромбоксаны. При липоксигеназном пути превращения арахидоновой кислоты образуются эйкозаноиды: лейкотриены, перекиси и гидроперекиси жирных кислот [17, 28].
Касаясь значимости указанных липидных медиаторов в патогенезе воспаления, следует отметить, что ПГ выступают в роли синергистов гистамина и кининов. Они повышают сосудистую проницаемость, сенсибилизируют сенсорные пептидергические нервные волокна, что способствует появлению боли в очаге воспаления, а также участвуют в развитии сосудистых реакций под влиянием нейромедиаторов.
Образующиеся в зоне альтерации простациклины и тромбоксаны влияют на сосудистую стенку и агрегацию тромбоцитов.
Лейкотриены являются хемотаксическими агентами и способствуют миграции нейтрофилов в зону воспаления.
Важная роль в развитии сосудистых и тканевых изменений отводится фосфолипидному фактору активации тромбоцитов – ФАТ [14].
В зоне альтерации в избытке накапливаются эндогенные оксиданты: гипохлорит и хлорамин, вызывающие ретракцию цитоскелета эндотелиальных клеток и тем самым обеспечивающие повышение проницаемости сосудистой стенки и облегчающие эмиграцию лейкоцитов.
Важнейшими медиаторами воспаления являются биогенные амины, а также медиаторы полиморфноядерных лейкоцитов, моноцитов, лимфоцитов.
Ниже приведена более детальная характеристика отдельных медиаторов воспаления.
Биогенные амины. К числу важнейших медиаторов воспаления относятся гистамин и серотонин [9, 30].
Гистамин образуется из аминокислоты гистидина под влиянием фермента гистидиндекарбоксилазы, депонируется в гранулах лаброцитов и базофилов в комплексе с гепарином, ФАТ и другими соединениями. Освобождение гистамина из клеток может возникать в результате физиологического экзоцитоза или при повреждении и распаде клеток. В качестве либераторов гистамина могут выступать бактериальные, вирусные патогенные факторы, разнообразные антигены, С3 и С5 фракции комплемента, катионные белки полиморфноядерных лейкоцитов, химические, физические, термические воздействия, индуцирующие процесс альтерации.
Высвобождение гистамина из клеток – одна из первых реакций ткани на повреждение наряду с интенсификацией выделения сенсорных нейропептидов. Эффект этого медиатора на сосудистую стенку в зоне острого воспаления реализуется главным образом через Н1-рецепторы в виде вазодилатации и повышения проницаемости. Кроме того, в очаге острого воспаления гистамин вызывает боль, повышает адгезивные свойства эндотелия сосудов, способствует эмиграции лейкоцитов. Вследствие быстрого разрушения гистамина под влиянием фермента гистаминазы биологические эффекты его на микроциркуляцию кратковременны и в последующем пролонгируются другими медиаторами воспаления.
В гранулах лаброцитов и базофилов имеются также хемотаксический фактор эозинофилов (ФХЭ), хемотаксический фактор нейтрофилов (ФХН), ФАТ, нейтральные протеазы и др.
Серотонин представляет собой производное аминокислоты триптофана, значительная часть серотонина депонируется в тромбоцитах. Однако серотонин обнаружен и в других клетках, в частности в нейронах мозга, лаброцитах, базофилах, энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта. Под влиянием различных активаторов – коллагена, тромбина, АДФ, ФАТ – происходит секреция серотонина из тромбоцитов и хромаффинных клеток, одновременно из тучных клеток освобождается гистамин. В умеренных концентрациях серотонин вызывает расширение артериол, сокращение миоцитов в стенках венул и венозный застой. В высоких концентрациях серотонин обусловливает спазм артериол, а в случае их повреждения способствует остановке кровотечения.
Медиаторы полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ). Ряд медиаторов ПЯЛ вырабатывается не только этими клетками, но и моноцитами, лаброцитами, эндотелиальными клетками. К числу таких медиаторов относятся ФАТ и ФХЭ [38, 39, 40, 49].
ФАТ представляет собой производное фосфорил-холина, стимулирует освобождение серотонина из тромбоцитов, гистамина из лаброцитов, гидролитических ферментов из лизосом ПЯЛ, активирует в них процессы свободнорадикального окисления, образование активных форм кислорода [41, 42, 43, 44].
ФХЭ высвобождается из полиморфноядерных лейкоцитов, лаброцитов и базофилов, является вазоактивным соединением, стимулирует эмиграцию и скопление эозинофилов в очаге воспаления, индуцированного аллергенами.
В очаге воспаления ПЯЛ выделяют так называемые гранулоцитарные факторы – катионные белки, нейтральные и кислые протеазы.
Катионные белки содержатся в азурофильных и специфических гранулах нейтрофилов, обеспечивают высокую бактерицидность в синергическом взаимодействии с системой миелопероксидаза – перекись водорода. Воздействуя на сосуды микроциркуляторного русла, катионные белки повышают их проницаемость, они также стимулируют хемотаксис моноцитов, ингибируют миграцию гранулоцитов. Указанные эффекты могут быть прямыми или опосредованными через стимуляцию освобождения гистамина. Катионные белки обладают свойствами эндогенных пирогенов [26].
Продуцируемые в зону острого воспалительного процесса такие нейтральные протеазы, как эластаза и коллагеназа, вызывают деструкцию волокон базальной мембраны сосудов и повышение их проницаемости, обусловливают дезинтеграцию волокнистых структур межуточной соединительной ткани. Кислые протеазы лейкоцитов проявляют свою активность в условиях ацидоза, воздействуют на мембраны собственных клеток макроорганизма, а также на инфекционных возбудителей воспаления.
Медиаторы, продуцируемые моноцитами и лимфоцитами. Монокины – клеточные медиаторы воспаления, которые образуются моноцитами/макрофагами на фоне антигенной стимуляции, а некоторые монокины могут продуцироваться другими клетками (лимфоцитами, гепатоцитами, глиальными клетками и др.) [48, 59]. В настоящее время известно более 100 биологически активных веществ, секретируемых моноцитами/макрофагами, классификация которых приведена ниже.
1. Протеазы: активатор плазминогена, коллагеназа, эластаза, ангиотензин конвертаза.
2. Медиаторы воспаления и иммуномодуляции: ФНО, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-15, интерферон, лизоцим, фактор активации нейтрофилов, компоненты комплемента С, С2, С3, С5.
3. Факторы роста: КСФ-ГМ, КСФ-Г, КСФ-М, фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста.
4. Факторы свертывающей системы и ингибиторы фибринолиза: V, VII, IX, X, ингибиторы плазминогена, ингибиторы плазмина.
5. Адгезивные вещества: фибронектин, тромбоспондин, протеогликаны. Далее приводится характеристика некоторых монокинов, играющих важную роль в индукции воспалительной реакции.
ИЛ-1 представляет собой полипептидный цитокин с молекулярной массой 15 килодальтон, высвобождается активированными моноцитами, В-лимфоцитами, тканевыми макрофагами, микроглиальными, мезангиальными и др. клетками. ИЛ-1 впервые был описан в 1972 году I. Gery и B. Waksman [73]. ИЛ-1 существует в двух биологических формах: растворимой и связанной с мембраной моноцитов/макрофагов [44]. Синтез ИЛ-1 кодируется двумя генами, следствием чего является образование двух медиаторов – ИЛ-1 и ИЛ-1, обладающих сродством к одному и тому же рецептору [70, 73].
ИЛ-1 обладает комплексом биологических эффектов – является эндопирогеном и, соответственно, обусловливает развитие лихорадки при воспалении, стимулирует выход ПЯЛ из костного мозга, увеличивает образование и освобождение ими коллагеназы, вызывает экспрессию эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ЭЛАМ) на поверхности эндотелиоцитов и лейкоцитов, способствует краевому стоянию лейкоцитов и стимулирует процесс их эмиграции [32, 61].
ИЛ-1 вызывает экзоцитоз лизосомальных ферментов и свободных кислородных радикалов фагоцитами, которые подвергают деструкции нежизнеспособные клеточные элементы и бактериальные клетки.
ИЛ-1 является фактором клеточного роста, он усиливает пролиферацию фибробластов и повышает образование коллагена.
ИЛ-1 в качестве флогогена вызывает дегрануляцию тучных клеток с высвобождением медиаторов воспаления, активирует эндотелиоциты, стимулирует продукцию простациклина.
ИЛ-1 действует на гипоталамо-гипофизарную систему, стимулирует секрецию АКТГ, СТГ, играет важную роль в развитии системной иммунной реакции.
К числу монокинов помимо ИЛ-1 относятся колониестимулирующий фактор, интерферон, фактор хемотаксиса лимфоцитов, бактерицидный фактор, цитолитический фактор и др.
Колониестимулирующие факторы (КСФ) – гликопротеины, влияющие на образование, дифференциацию и функции гранулоцитов и клеток системы мононуклеарных фагоцитов [62].
Различают несколько разновидностей КСФ: гранулоцитарный КСФ, гранулоцитарно-макрофагальный КСФ и мульти-КСФ [ИЛ-3].
КСФ образуются и в условиях нормы и возбужденными в зоне воспаления клеточными элементами.
Гранулоцитарный КСФ, кодируемый геном 17-й хромосомы, образуется эндотелиальными клетками, фибробластами, макрофагами. Совместно с ИЛ-3 гранулоцитарный КСФ увеличивает содержание в циркулирующей крови мегакариоцитов и юных форм гранулоцитов.
Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ кодируется геном 5-й хромосомы, секретируется эндотелиоцитами, фибробластами и фагоцитами, увеличивает содержание моноцитов в циркулирующей крови.
Мульти-КСФ, или ИЛ-3 образуется Т-лимфоцитами, кодируется геном 5-й хромосомы, стимулирует образование гранулоцитов, макрофагов, эозинофилов, усиливает пролиферацию тучных клеток.
Следует отметить, что в одном из последних детальных обзоров, касающихся состояния иммунной системы в норме и патологии [20], представлен более широкий перечень цитокинов – факторов роста, продуцируемых эндотелием, фибробластами, адипоцитами костного мозга, макрофагами. Среди них М-СSF (моноцит – колониестимулирующий фактор), G-CSF (гранулоцит – колониестимулирующий фактор). Последний цитокин действует дистантно из очага воспаления, обусловливая развитие нейтрофильного лейкоцитоза при воспалительном процессе.
ИЛ-7 продуцируется клетками стромы костного мозга, поддерживает дифференцировку и пролиферацию развивающихся В-лимфоцитов.
ИЛ-9 поддерживает пролиферацию клеток-предшественников тучных клеток в костном мозге.
ИЛ-11 продуцируется клетками стромы костного мозга, стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки клеток мегакариоцитарного ряда.
При развитии тяжелых септических процессов в системный кровоток проникают в основном следующие цитокины: TNF, ИЛ-1, ИЛ-6 и G-CSF. Другие цитокины не выходят в системную циркуляцию и действуют локально. ФНО – образуется тканевыми макрофагами, моноцитами и лимфоцитами в зоне острого воспаления, способствует развитию лихорадочной реакции, усиливает основные функции лейкоцитов, стимулирует выброс гистамина базофилами и тучными клетками, вызывает активацию фибробластов, гладких миоцитов и эндотелия сосудов в очаге воспаления, индуцирует синтез белков острой фазы. Действуя синергично с ИЛ-1 и ИЛ-6, повышает функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов и их способность к разрушению инфицированных вирусом клеток, что ведет к элиминации вируса. ФНО способствует цитолизу злокачественных клеток.
Ген, локализованный в макрофагах, кодирует продукцию так называемого ФНО-? с молекулярной массой 17 кД. ФНО-? наряду с прочими эффектами тормозит синтез и депонирование жира, в связи с чем получил название кахексина. Ген лимфоцитов кодирует образование ФНО-?, или лимфотоксина, имеющего ММ 25 кД. ФНО способствует развитию лихорадочной реакции, усиливает основные функции лейкоцитов, стимулирует выброс гистамина базофилами и тучными клетками, вызывает активацию фибробластов, гладких миоцитов и эндотелия сосудов в очаге воспаления, индуцирует синтез белков острой фазы. Действуя синергично с ИЛ-1 и ИЛ-6, повышает функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов и их способность к разрушению инфицированных вирусом клеток, что ведет к элиминации вируса. ФНО способствует цитолизу злокачественных
клеток.
В отличие от ИЛ-1, ФНО обладают ярко выраженной способностью вызывать геморрагический некроз опухоли [44]. Туморнекротизирующий эффект обусловлен, по-видимому, усилением экспрессии эндотелиальных адгезивных белков под влиянием ФНО, адгезией лейкоцитов, тромбоцитов к сосудистой стенке, развитием явлений тромбоза, эмболии, нарушением трофики, васкуляризации и оксигенации опухоли. Лимфокины – это биологически активные вещества, которые продуцируются сенсибилизированными лимфоцитами при специфической антигенной стимуляции. Следует отметить, что часть цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10 и др.) может продуцироваться лимфоцитами, а также клетками моноцитарно-макрофагальной системы. В связи с этим они могут быть отнесены как к группе лимфокинов, так и к группе монокинов.
Лимфокины проявляют многообразную биологическую активность. Было предложено разделить биологически активные вещества, продуцируемые лимфоцитами, на 8 групп [10], которые представлены ниже:
1. Факторы, влияющие на лимфоциты (фактор переноса; митогенный или бластогенный фактор).
2. Факторы, влияющие на макрофаги (фактор, ингибирующий миграцию макрофагов; фактор, активирующий макрофаги; фактор, агрегирующий макрофаги).
3. Цитотоксические факторы (лимфотоксин; фактор, тормозящий пролиферацию клеток в культуре; фактор, ингибирующий стволовые гемопоэтические клетки; фактор, тормозящий синтез ДНК).
4. Хемотаксические факторы (фактор, вызывающий хемотаксис макрофагов; фактор хемотаксиса нейтрофилов; фактор хемотаксиса лимфоцитов).
5. Антивирусные и антимикробные факторы (интерферон; факторы, влияющие на рост кишечной палочки и микобактерий туберкулеза).
6. Факторы, активирующие пролиферативные процессы (усиливающие образование колоний гранулоцитами и макрофагами; усиливающие пролиферацию макрофагов).
7. Факторы, стимулирующие Т- и В-лимфоциты.
8. Факторы, ингибирующие и активирующие синтез антител.
Представленная выше классификация достаточно детально отражает биологическую значимость различных групп лимфокинов, продуцируемых на фоне развития воспалительного процесса инфекционно-аллергической природы.
В то же время была предложена упрощенная классификация лимфокинов [65], согласно которой выделяют три основные группы: лимфотоксины; факторы бласттрансформации, или митогенные факторы; факторы, изменяющие течение иммунных реакций.
1. Лимфотоксины – вещества белковой природы, обладают свойствами цитотоксинов, вызывают лизис клеток-мишеней. Цитотоксическое действие лимфотоксинов неспецифично, под их влиянием могут повреждаться не только те клетки, которые вызвали их образование, но и интактные клетки. Лимфотоксин повреждает лимфоциты, фибробласты, макрофаги, эритроциты и другие клетки.
2. Факторы бласттрансформации, или митогенные факторы, обеспечивают пролиферацию и созревание иммуноцитов при действии на них соответствующего антигенного стимула. Из группы этих медиаторов наибольшее значение имеют интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3 и др.) [33, 34]. Общая характеристика ИЛ-1 представлена выше.
ИЛ-2 – вырабатывается Т-лимфоцитами, представляет собой белок, чувствительный к действию протеаз. Рецепторы к ИЛ-2 представлены на мембранах различных субпопуляций Т-лимфоцитов. ИЛ-2 усиливает реакцию бласттрансформации Т-лимфоцитов на митогены, стимулирует продукцию иммуноглобулинов опосредованно, за счет активации образования Т-хелперами интерферона [36].
ИЛ-3 – гликопротеид, продуцируется клетками костного мозга, является ростовым фактором, усиливает пролиферацию предшественников клеток гранулоцитарного ряда, а также полипотентных клеток-предшественников эритроцитарного и лимфоидного ростков кроветворения.
ИЛ-4 – продуцируется Т-хелперами, имеет белковую природу, стимулирует пролиферацию Т-лимфоцитов и лаброцитов.
ИЛ-5 – вырабатывается цитотоксическими Т-лимфоцитами, имеет полипептидную структуру, усиливает пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов.
1. Среди факторов, влияющих на течение иммунных воспалительных реакций, важная роль отводится фактору, тормозящему миграцию макрофагов (МИФ). Последний представляет собой белок, продуцируется В- и Т-лимфоцитами при их антигенной стимуляции, способствует скоплению макрофагов в зоне воспаления, повышает их фагоцитарную активность, обеспечивает формирование гранулем в зоне хронического воспалительного процесса инфекционно-аллергической природы.
Хемотаксические факторы, выделяемые макрофагами и лимфоцитами, обеспечивают скопление ПЯЛ в зоне воспаления с последующим выделением ими различных лизосомальных ферментов и биологически активных соединений.
Важное значение в развитии воспалительных реакций инфекционно-аллергической природы отводится интерферонам, различные разновидности которых имеют белковую природу и обладают значительными биологическими эффектами.
Так, интерферон-? и интерферон-? повышают реактивность цитотоксических Т-лимфоцитов, тормозят трансляцию мРНК вирусного и клеточного происхождения и таким образом тормозят размножение клеток.
Интерферон-? выделяется сенсибилизированными В- и Т-лимфоцитами под действием антигена-аллергена и помимо антипролиферативного эффекта обеспечивает регуляцию фагоцитарной активности макрофагов. Последние под влиянием интерферона-? приобретают способность фагоцитировать опухолевые и микробные клетки.
Интерферон-?-2, или интерлейкин-6 (ИЛ-6) – цитокин с ММ 26 килодальтон, является фактором роста, дифференциации и, соответственно, клональной экспансии В- и Т-лимфоцитов, он потенцирует вторичный иммунный ответ.
ИЛ-6 – стимулятор пролиферации костномозговых клеток-предшественников гранулоцитов и макрофагов, что приводит к увеличению выхода в кровоток зрелых форм этих клеток, восполняющих утраченные в ходе воспаления. ИЛ-6 является стимулятором тромбоцитопоэза. ИЛ-6 способствует синтезу белков острой фазы гепатоцитами. ИЛ-6 синергично с ИЛ-1, и ФНО является эндогенным пирогеном. ИЛ-6 усиливает экспрессию на инфицированных вирусом клетках антигенов гистосовместимости первого класса, что подготавливает эти клетки-мишени к распознаванию цитотоксическими Т-лимфоцитами [75, 76, 79]. Одновременное воздействие ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-a повышает функциональную активность цитотоксических Т-лимфоцитов и их способность к разрушению инфицированных вирусом клеток, что приводит к элиминации вируса.
ИЛ-8 – важнейший хемотаксический фактор для нейтрофилов на ранних стадиях воспаления. Он стимулирует выход нейтрофилов из посткапиллярных венул, стимулирует продукцию нейтрофилами активных форм кислорода, а также экзоцитоз ферментов из нейтрофилов за счет дегрануляции.
ИЛ-9 и ИЛ-11 относятся к категории цитокинов – факторов роста, продуцируются клетками стромы костного мозга и стимулируют соответственно пролиферацию клеток в костном мозге (ИЛ-9) и пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов (ИЛ-11) [20, 21].
Метаболиты арахидоновой кислоты являются центральным медиаторным звеном воспаления. К числу липидных медиаторов, образующихся в зоне альтерации из фосфолипидов поврежденных клеточных мембран, относятся простагландины, простациклины, тромбоксаны, лейкотриены, перекиси жирных кислот и ФАТ [17]. Следует отметить, что при циклоксигеназном пути превращения жирных кислот образуются простаноиды: простагландины, простациклины и тромбоксаны.
ПГ действуют как синергисты других медиаторов воспаления – гистамина и серотонина. Преобладающим ПГ в зоне воспаления является ПГЕ2. При липоксигеназном пути образуются эйкозаноиды: лейкотриены, перекиси и гидроперекиси жирных кислот.
Касаясь механизмов образования метаболитов арахидоновой кислоты в зоне воспаления, следует отметить, что последняя является важным компонентом фосфолипидов мембран различных клеток. Арахидоновая кислота выделяется из фосфолипидов мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. Этот фермент активируется разнообразными факторами инфекционной, иммуноаллергической и неинфекционной природы. В процессе избыточного освобождения арахидоновой кислоты возникает субстратная активация фермента циклоксигеназы, что приводит к быстрому увеличению продукции в зоне альтерации эндоперекиси ПГG2, который быстро трансформируется в ПГН2. Последний может преобразовываться в трех направлениях:
1. С помощью фермента простациклинсинтетазы ПГН2 превращается в ПГI2 или простациклин.
2. При участии фермента тромбоксансинтетазы из ПГН2 образуется тромбоксан А2.
3. С помощью фермента простагландинизомеразы из ПГН2 синтезируются более устойчивые соединения ПГЕ2, ПГF2, ПГD2.
ЛТВ4 является хемоаттрактантом, стимулирует адгезию и хемотаксис полиморфонуклеаров, усиливает экзоцитоз ими протеолитических ферментов, синтез и освобождение свободных радикалов. ЛТС4, ЛТВ4, ЛТЕ4 выделяются в больших количествах лаброцитами и базофилами, вызывают вазоконстрикцию и повышение проницаемости преимущественно венул, путем прямой контракции эндотелиальных клеток сосудов, способствуют гиперсекреции слизистых оболочек бронхов, играют важную роль в патогенезе анафилаксии. Лейкотриены синергически взаимодействуют с гистамином и ацетилхолином в механизмах развития бронхоспазма.
Известно существование в зоне альтерации продуктов неэнзиматической пероксидации арахидоновой кислоты свободными радикалами кислорода, сопровождающееся образованием так называемых хемотаксических липидов, являющихся активными липидными гидроперекисями. Указанные липиды стимулируют процессы адгезии и хемотаксиса ПЯЛ.
ФАТ образуется из материала клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2. Источником ФАТ являются клетки эндотелия, тканевые базофилы, тромбоциты, нейтрофилы, моноциты, макрофаги, эозинофилы, базофилы крови [14].
ФАТ обладает различными биологическими эффектами, в частности, вызывает дегрануляцию базофилов, стимулирует хемотаксис нейтрофилов, повышает проницаемость сосудов, вызывает вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов.
Свободные радикалы взаимодействуют с различными субстратами клеток, особенно с липидными компонентами биологических мембран с образованием эндоперекисей. Перекисное окисление липидов имеет место и в нормальных тканях. В очаге воспаления свободнорадикальные процессы значительно активируются [58].
При остром воспалении свободные радикалы вызывают разрушение межклеточного матрикса, оказывают повреждающее действие на фибробласты, в то же время они могут оказывать стимулирующее влияние на процессы пролиферации.
Оксид азота (NO)- так называемый эндотелиальный расслабляющий фактор, синтезируется из L-аргинина клетками млекопитающих при участии NO-синтетазы эндотелия сосудов, макрофагов, неадренергически – нехолинергическими нейронами, иннервирующими как сосудистую, так и внесосудистую гладкую мускулатуру [19, 37].
NO является мощным вазодилататором, ингибитором агрегации тромбоцитов, нейротрансмиттером неадренергическиx, нехолинергических нейронов, вызывающих релаксацию гладкой мускулатуры ряда органов и тканей, в частности, половых органов [52].
Стимуляторами активности NO-синтетазы в зоне воспаления могут быть ацетилхолин, гистамин, серотонин, ИЛ-1,ФНО, полисахариды, эндотоксины [72, 75].
Индуцированная NO-синтетаза играет важную роль в реализации цитотоксических функций активированных макрофагов против клеток-мишеней, включающих в себя опухолевые клетки, бактерии, вирусы, индуцирующие развитие воспалительной реакции.
Цитотоксическое действие NO обусловлено его взаимодействием с железом, содержащимся в различных ферментах клеток макроорганизма и являющимся ростовым фактором для многих инфекционных возбудителей воспаления. Инактивация клеточного железа сопровождается развитием цитостатического и цитолитического действия. Повреждающим действием на клетки в зоне альтерации обладает и пероксинитританион, образующийся в процессе взаимодействия NO в очаге воспаления с супероксид анион-радикалом [68].
Чрезмерное освобождение NO в системный кровоток при различных формах патологии, в том числе и воспалительной природы, приводит к глубокой гипотонии за счет дилатации сосудов, способствует развитию эндотоксического, септического, геморрагического шока [37]. Вазодилатирующий эффект NO обусловлен быстрым связыванием NO с геминовой простетической группой гуанилатциклазы гладкомышечных элементов сосудов, образованием нитрозилгеминового комплекса, являющегося активатором гуанилатциклазы. Активированная гуанилатциклаза обеспечивает образование циклического ГМФ – вторичного мессенджера NO.
Обе существующие изоформы NO-синтетазы (мембранная в эндотелии сосудов и цитозольная – в нервной ткани) активируются кальцием. Последний связывается в цитозоле с кальмодулином, тем самым способствуя связи кальмодулина с NO-синтетазой и переводу фермента в активное состояние. Индуцированная NO-синтетаза может присутствовать в различных типах клеток млекопитающих, подверженных иммунологической стимуляции.
Ферменты в зоне воспаления, в основном, имеют лизосомальное происхождение, источником их являются нейтрофилы, моноциты, в меньшей степени- другие поврежденные клетки. Главными компонентами лизосом у человека являются нейтральные протеиназы – эластаза, коллагеназа, катепсин G, содержащиеся в первичных азурофильных гранулах нейтрофилов.
Лизосомальные ферменты вызывают повышение проницаемости сосудов за счет лизиса субэндотелиального матрикса, истончения и фрагментации эндотелиальных клеток. Они вызывают разрушение и разрыхление соединительнотканного межклеточного вещества. Лизосомальные ферменты являются важнейшими модуляторами образования хемотаксических веществ и лейкоцитарной инфильтрации зоны воспаления [39]. Эластаза и катепсин G могут выступать в роли опсонизирующих факторов. Лизосомальные ферменты обеспечивают активацию системы комплемента, калликреин-кининовой системы, процессы свертывания крови и фибринолиза, а также участвуют в высвобождении цитокинов и лимфокинов. На поздних стадиях воспаления, благодаря ферментам, происходит очищение очага воспаления от погибших клеток и тканей.
Медиаторы воспаления гуморального происхождения
Важнейшим источником медиаторов воспаления являются системы комплемента, кининов, гемостаза и фибринолиза.
Кинины. Включение кининов в развитие воспаления означает начало второго каскада реакций, обусловленных активацией плазменных и клеточных протеолитических ферментов.
Активаторами системы кининов в тканях являются гистамин, протеазы, катионные белки.
Свойствами медиаторов воспаления обладают не только кинины, но и калликреины. Так, калликреины вызывают агрегацию форменных элементов крови, выступают в роли хемотаксических веществ.
Касаясь медиаторной роли кининов, следует отметить полиморфизм их биологического воздействия и клинических проявлений, возникающих при активации калликреин-кининовой системы [64, 66].
Так, характерной особенностью действия кининов является расширение артериол и венул, повышение проницаемости микрососудов за счет контракции эндотелиальных клеток [12]. Кинины вызывают сокращение гладкой мускулатуры вен, повышают внутрикапиллярное и венозное давление, усиливают экссудацию, стимулируют пролиферацию Т-лимфоцитов, продукцию ими лимфокинов, усиливают пролиферацию фибробластов, синтез коллагена, тем самым стимулируя пролиферацию.
Кинины усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток, синтез простагландинов многими типами клеток. Ряд биологических эффектов кининов, в частности, вазодилатацию, сокращение гладкой мускулатуры, боль связывают с усилением образования под их влиянием простагландинов.
Увеличение содержания кининов в крови при обширных воспалительных процессах сопровождается комплексом общих расстройств: артериальной гипотонией вплоть до коллапса при панкреатитах и энтеритах, явлениями бронхоспазма, гиперсекрецией желез слизистых оболочек.
Характерна кратковременность действия кининов в крови и тканях, связанная с быстрым разрушением их под влиянием кининаз эритроцитов, полиморфноядерных лейкоцитов, макрофагов, а также под действием антитрипсина – ингибитора комплемента.
Система комплемента. Комплемент – сложная система, включающая около
20 белковых компонентов плазмы и интерстиция. В сыворотке крови преимущественно содержится фракция С3 [24, 31, 56].
Различают два основных пути активации комплемента – классический и альтернативный. Обеспечение активации комплемента по классическому пути осуществляется антителами классов иммуноглобулинов G и M, а также с помощью С-реактивного белка и онкогенных РНК-содержащих вирусов. Активация комплемента альтернативным путем включается на фоне воздействия липополисахаридов бактерий, плазмина, тромбина, протеаз, калликреина, IgA, IgG, IgE при участии белка пропердина.
Характерной особенностью реакций активации комплемента является то, что каждый продукт предшествующей реакции служит катализатором последующего этапа активации, в связи с чем возникает быстрое многократное усиление воздействия первичного стимула.
Активация системы комплемента по альтернативному пути в очаге некробиотических изменений происходит в основном на поверхности поврежденных эритроцитов, микротромбах, сгустках фибрина, способных связывать С3в с последующим образованием С3вВв-конвертазы.
Высвобождающиеся при активации фрагменты комплемента также являются медиаторами воспаления. Так, активированный С2-фрагмент обладает свойствами кининов, С3-фрагмент повышает проницаемость сосудов, стимулирует эмиграцию гранулоцитов, С5-фрагмент стимулирует высвобождение лизосомальных гидролаз нейтрофилов и моноцитов, С5–С9-фрагменты обеспечивают лизис чужеродных и собственных клеток. С5-фрагмент комплемента является одним из наиболее мощных медиаторов воспаления [63, 64].
Таким образом, при активации системы комплемента возникают следующие биологические эффекты:
1. Реакция комплементзависимого цитолиза патогенных агентов или собственных клеток организма.
2. Активация фагоцитов, циркулирующих в крови, индукция их адгезии к эндотелиоцитам в зоне альтерации.
3. Повышение проницаемости сосудистой стенки микроциркуляторного русла для белков плазмы крови и форменных элементов.
4. Активация опсонизирующей активности плазмы крови.
5. Стимуляция процесса дегрануляции тучных клеток с последующим высвобождением флогогенов.
6. Стимуляция образования и освобождения ИЛ-1, ЛТ, ПГ, ФАТ.
7. Стимуляция продукции ПЯЛ лизосомальных ферментов, неферментных катионных белков, активных форм кислорода и освобождение их во внеклеточную среду.
Являясь полифункциональной системой, комплемент тесно связан с активностью систем гемостаза, фибринолиза, а также иммунологическими механизмами защиты.