какие лекарства относятся к иммуносупрессорам
Иммунодепрессанты: препараты для улучшения иммунитета
Иммунитет человека считается одной из самых сложных систем в человеческом организме. Чем больше людям становится известно об иммунитете, тем больше появляется вопросов и трудностей. Когда организм человека ослабевает начинают появляться инфекционные заболевания и опухоли.
Именно поэтому многих волнует вопрос, как укрепить свой иммунитет? Неправильная работа иммунной системы также может привести к серьезным проблемам. Чтобы этого не допустить, стоит использовать иммунодепрессанты.
Иммунная система
Крепкий иммунитет – это всегда хорошо. Давая мощный отпор бактериям и грибкам, человек практически никогда не болеет, даже обычная простуда может быть редкостью. Но что же происходит на самом деле?
Чтобы защищать организм от вредоносных бактерий, иммунная система задействует разные механизмы. Особые клетки (лимфоциты) дают сопротивление бактериям, микробам, стараясь их уничтожить. Но в их работе могут случиться сбои, в результате чего они начинают действовать против своих же клеток. Причин такой реакции множество, но основная – генетическая предрасположенность. Среди остальных причин можно выделить:
Продолжительная инфекционная болезнь;
Длительное пребывание на солнце;
Влияние химических элементов;
Регулярное укрепление иммунной системы лекарственными препаратами;
Также иммунитет ведет себя очень активно, если в организме появляются инородные тела, например, когда у женщины наступает беременность. Малышу передается часть генов папы, которые для организма матери считаются инородными. Организм видит зарождающийся плод как что-то инородное и старается его уничтожить. Самый яркий признак такого проявления – токсикоз. Но при беременности иммунитет женщины ослабевает, поэтому плоду не грозит серьезной опасности.
Но есть непредусмотренные ситуации – пересадка органов путем хирургического вмешательства. Новые ткани также воспринимаются организмом как инородные, и начинается активное сопротивление. Если не использовать специальные лекарственные препараты, то в результате донорский орган не приживется.
Что представляют собой иммунодепрессанты
Иммунномодулирующие препараты и иммунодепрессанты были созданы для подавления патологической активности иммунной системы, когда начинается борьба с собственными клетками организма или же с тканями другого человека после пересадки органов. В результате, аутоиммунные заболевания и состояние после пересадки тканей и органов – два главных показания, когда стоит использовать эти препараты.
Эти лекарственные средства нельзя использовать для самолечения. Человек без медицинского образования не сможет правильно установить показания для применения, а также не сможет подобрать наиболее подходящее лекарство по составу, установить необходимую дозу и частоту приема. Все это определяется для каждого человека в индивидуальном порядке и справиться с этим сможет только опытный врач.
У иммунодепрессантов имеется огромное количество побочных реакций, поэтому без постоянного наблюдения врача не обойтись.
Самые старые иммунодепрессанты
Иммунодепрессанты отличаются по влиянию на иммунитет. Лекарства, которые появились самыми первыми, оказывают негативное воздействие на организм. К ним относятся метотрексат, циклофосфамид и др. К тому же у них имеется больше всего побочных реакций, которые вызваны отсутствием избирательного подхода. В результате их приема могут появиться инфекционные заболевания, аллергия, увеличение вероятности появления злокачественных опухолей. Но в некоторых случаях они являются незаменимыми. Используя эти препараты, стоит регулярно проводить обследование, сдавать необходимые анализы – это позволит выявить осложнения на ранних этапах.
Аутоиммунные заболевания
Аутоиммунные заболевания – яркий пример того, когда организм наносит вред сам себе. В первую очередь под негативное воздействие попадают ткани и органы. Это приводит к следующим болезням:
Иногда появляются локальные заболевания, в результате которых страдает конкретный орган:
Какие лекарства относятся к иммуносупрессорам
ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Данный раздел содержит информацию о препаратах, которые обычно назначаются после трансплантации почки. Данная информация должна использоваться пациентом, прошедшим трансплантацию почки, в качестве общего руководства и не является всеобъемлющей. Она не заменяет рекомендаций Вашего врача. Если Вы беременны или планируете забеременеть, Вам следует обратиться к своему врачу-трансплантологу и акушеру-гинекологу, чтобы они проанализировали принимаемые Вами препараты и Вашу историю болезни. некоторые препараты могут нанести вред плоду.
Иммуносупрессивная терапия при трансплантации органов и тканей
Иммуносупрессивная терапия – терапия с целью подавления нежелательных иммунных реакций организма.
Проведение иммуносупрессивной терапии является обязательной процедурой во всех случаях аллотрансплантации, как при пересадке органа от HLA-совместимого донора-родственника, так и в случае пересадки органа от донора-неродственника. В посттрансплантационный период иммуносупрессивную терапию проводят с первого дня пересадки органа. Прием некоторых препаратов может быть начат уже до поступления в операционную. Терапия направлена на подавление развития иммунных реакций на пересаженный орган и предупреждение острого отторжения трансплантата.
Иммуносупрессивная терапия влечет за собой повышенный риск инфекционных осложнений и должна сочетаться с мерами по снижению риска инфекций.
Иммунодепрессанты (иммуносупрессивные препараты, иммуносупрессоры) − это класс лекарственных препаратов, применяемых для обеспечения искусственной иммуносупрессии (искусственного угнетения иммунитета).
Препараты для профилактики и лечения отторжения
ТАКРОЛИМУС
Назначение
Такролимус применяется для профилактики и лечения отторжения почки после трансплантации. Такролимус предотвращает отторжение органа путем ингибирования или угнетения иммунной системы, чтобы она не атаковала клетки трансплантированной почки вызывая отторжение. Такролимус может использоваться самостоятельно или в сочетании с другими препаратами против отторжения (иммуносупрессанты) для предотвращения отторжения.
Дозировка
Такролимус выпускается в виде капсул, содержащих 0,5 мг, 1 мг и 5 мг действующего вещества. В настоящее время, кроме запатентованной формы, доступно также несколько непатентованных форм (генериков) такролимуса.
Пациентам обычно рекомендуют принимать дозу утром и вечером, каждые 12 часов. Например, вы можете принимать препараты в 08:00 и в 20:00.
Важно принимать такролимус в одно и то же время каждый день, чтобы поддерживать постоянный уровень иммуносупрессии для защиты почки от отторжения. В большинстве центров трансплантологии пациентам рекомендуется принимать такролимус не более, чем на час раньше или позже обычного времени приема.
Побочные эффекты
Побочные эффекты приема такролимуса могут быть разными и, как правило, зависят от уровня лекарственного вещества в крови.
Побочные эффекты чаще всего наблюдаются, когда уровень высокий, в частности, в первые недели после трансплантации и во время лечения отторжения.
Наиболее частые побочные эффекты:
К другим побочным эффектам, которые могут возникнуть при приеме такролимуса, относятся тошнота, диарея, повышение уровня сахара в крови и умеренное выпадение волос.
Дополнительная информация
ЦИКЛОСПОРИН
Назначение
Циклоспорин применяется для профилактики или лечения отторжения органа после трансплантации почки. Циклоспорин предотвращает отторжение органа путем ингибирования или угнетения иммунной системы, чтобы она не атаковала клетки трансплантированной почки, вызывая отторжение. Циклоспорин может использоваться самостоятельно или в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами для предотвращения отторжения.
Дозировка
Циклоспорин доступен в виде двух лекарственных форм: капсулы мягкие с содержанием 10 мг, 25 мг, 50 мг и 100 мг действующего вещества циклоспорина; раствор для приема внутрь, содержащий 100 мг циклоспорина в 1 мл.
Возможно, жидкая форма циклоспорина покажется вам лучше на вкус при разбавлении молоком, шоколадным молоком или апельсиновым соком. Смешайте циклоспорин с жидкостью комнатной температуры в стакане или чашке и перемешайте получившийся напиток металлической ложкой. Не используйте чашки из пенополистирола или мягкого пластика, поскольку препарат может остаться на пористой поверхности или пластике. Поверхность из твердого пластика допускается из соображений безопасности в случае с маленькими детьми.
Циклоспорин применяется один или два раза в день. Его необходимо принимать каждый день в одно и то же время, чтобы обеспечить стабильный уровень иммуносупрессии. В большинстве центров трансплантологии пациентам рекомендуется принимать циклоспорин не более чем на час раньше или позже обычного времени приема.
Циклоспорин выпускается несколькими фармацевтическими компаниями. Организм абсорбирует эти формы циклоспорина по-разному, существует так называемая вариабельность абсорбции у каждого отдельного пациента в различные временные промежутки и вариабельность абсорбции у различных пациентов. В этой связи мониторинг концентрации циклоспорина в крови имеет очень большое значение. Обсудите с лечащим врачом дополнительный мониторинг концентрации циклоспорина, если возникает необходимость в смене одной лекарственной формы на другую или смены препарата одного производителя на препарат другого производителя.
Побочные эффекты
Побочные эффекты приема циклоспорина могут быть разными и, как правило, зависят от уровня лекарственного вещества в крови. Побочные эффекты чаще всего наблюдаются, когда имеет место высокий уровень циклоспорина в крови, в частности, в первые недели после трансплантации и во время лечения отторжения.
Наиболее частые побочные эффекты:
Дополнительная информация
ПРЕПАРАТЫ МИКОФЕНОЛОВОЙ КИСЛОТЫ: МИКОФЕНОЛАТА МОФЕТИЛ, МИКОФЕЛОНАТ НАТРИЯ В КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ОБОЛОЧКЕ
Назначение
Микофенолат (ММФ) применяется для профилактики и лечения отторжения органа у пациентов после трансплантации органов. Его обычно назначают вместе с такролимусом, циклоспорином и (или) преднизолоном. Препараты этой группы назначают в фиксированной дозе, и обычно не требуют мониторинга концентрации в крови.
Дозировка
Микофенолата мофетил доступен в капсулах 250 мг и таблетках 500 мг.
Микофенолат натрия выпускается в таблетках 180 мг и 360 мг. Препараты микофеноловой кислоты рекомендуется принимать два раза в день примерно в одно и то же время.
Побочные эффекты
Микофенолат может снизить уровень лейкоцитов в крови, т.е. клеток, которые борются с инфекцией. Он также может снизить количество тромбоцитов, которые обеспечивают свертываемость крови. К другим побочным эффектам относятся тошнота, раздражение желудка, рвота и диарея.
Побочные эффекты могут снизиться со временем или разрешиться при снижении дозы микофенолата. Таблетки микофенолата натрия с кишечнорастворимым покрытием помогают избежать или снизить степень выраженности побочных эффектов со стороны ЖКТ.
При необходимости вы можете принимать таблетки микофенолата натрия с кишечнорастворимым покрытием одновременно с препаратами, снижающими продукцию соляной кислоты в желудке (ингибиторы протонной помпы) без риска уменьшения экспозиции действующего вещества – микофеноловой кислоты.
Дополнительная информация
ЭВЕРОЛИМУС
Назначение
Эверолимус применяется для профилактики отторжения органов у пациентов после трансплантации почки, печени и сердца. Эверолимус применяется в сочетании со сниженной дозой ингибиторов кальциневрина (циклоспорин или такролимус) и глюкокортикостероидами.
Он предотвращает отторжение органа путем ингибирования клеток в иммунной системе, которые вызывают отторжение. Помимо этого иммунологического эффекта, эверолимус обладает антипролиферативным эффектом, который заключается в том, что этот препарат блокирует патологическое разрастание клеток гладкой мускулатуры сосудов и бронхов и предотвращает развитие патологических процессов, которые ведут к формированию дисфункции трансплантатов солидных органов. Эверолимус способен блокировать развитие цитомегаловируса в самом начальном периоде его развития и обладает антионкогенным действием, т.е. может препятствовать развитию злокачественных опухолей.
Дозировка
Эверолимус доступен в форме таблеток по 0,25; 0,5; 0,75, и 1,25 мг.
Эверолимус обычно принимается два раза в день. Прием доз должен осуществляться с интервалом в 12 часов. Важно принимать эверолимус в одно и то же время каждый день, чтобы поддерживать стабильный уровень иммуносупрессии. В большинстве центров трансплантологии пациентам рекомендуется принимать эверолимус не более чем на час раньше или позже обычного времени приема.
Эверолимус можно принимать в одно и то же время, что и циклоспорин.
Побочные эффекты
Побочные эффекты приема эверолимуса могут быть разными и, как правило, зависят от уровня лекарственного вещества в крови. К наиболее распространенным побочным эффектам относятся повышенный риск инфекции, высокий уровень холестерина и уровень триглицеридов в крови, низкий уровень лейкоцитов в крови, анемия, акне, тошнота, диарея и головная боль. Побочные эффекты обычно разрешаются при снижении дозы.
Дополнительная информация
Помните! Если вы забыли принять иммуносупрессивный препарат в обычное время, примите пропущенную дозу, как только вспомните. Однако, если до приема очередной дозы осталось менее четырех часов, пропустите забытую дозу и продолжайте прием препарата в соответствии с вашим постоянным расписанием. не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную.
ПРЕДНИЗОЛОН
Назначение
Преднизолон − это кортикостероид, который используется для профилактики и лечения отторжения органа после транс- плантации. Он предотвращает отторжение органа путем ингибирования клеток в иммунной системе, которые вызывают отторжение. Преднизолон назначается вместе с такролимусом или циклоспорином.
Несмотря на то, что некоторым пациентам приходится принимать преднизолон всю жизнь, у многих пациентов врачи постепенно отменяют кортикостероидную терапию через несколько недель или нескольких месяцев после трансплантации.
Дозировка
Преднизолон обычно назначается один раз в день, и принимается утром. Если принимать препарат во второй половине дня, то побочные эффекты препарата могут стать более выраженными.
Побочные эффекты
Преднизолон может вызывать множество побочных эффектов, однако они зависят от дозы, частоты приема и продолжительности лечения.
К наиболее частым побочным эффектам относятся повышенный аппетит, увеличение массы тела, раздражение желудка и (или) язвы желудка, перепады настроения, раздражительность, беспокойство и акне. Препарат также может вызывать задержку жидкости в организме, приводящую к отеку лица, рук и лодыжек. К побочным эффектам, которые могут возникнуть при продолжительном приеме более высоких доз препарата, относятся гематомы, повышение артериального давления, высокий уровень холестерина в крови, повышенное содержание сахара в крови, мышечная слабость, ночная потливость, ослабление костной ткани, замедленное заживление ран, проблемы со зрением из-за катаракты и глаукомы, а также задержка роста у детей.
Тем не менее, преднизолон хотя бы в небольших дозах необходим большинству пациентов после трансплантации, поскольку отказ от использования данного препарата повышает риск отторжения трансплантированного органа.
Дополнительная информация
АЗАТИОПРИН
Назначение
Азатиоприн применяется для предотвращения и лечения отторжения органов у пациентов после трансплантации. Азатиоприн применяется в качестве вспомогательного иммуносупрессанта и может быть назначен вместе с такролимусом, циклоспорином и (или) преднизолоном.
Дозировка
Азатиоприн выпускается в виде таблеток или раствора. Его обычно принимают один раз в сутки примерно в одно и то же время каждый день.
Побочные эффекты
Азатиоприн может снизить уровень лейкоцитов в крови, т.е. клеток, которые борются с инфекцией. Он также может снизить количество тромбоцитов — клеток, которые обеспечивают свертываемость крови. К другим побочным эффектам относятся тошнота, рвота и сыпь. Азатиоприн может также нанести вред печени, приводя к повышению показателей функциональных проб печени (ФПП). Он также может вызвать воспаление поджелудочной железы (панкреатит).
Дополнительная информация
БАЗИЛИКСИМАБ
Назначение
Базиликсимаб − это иммунодепрессант, который назначают в качестве предварительной или индукционной терапии. Базиликсимаб назначают только 2 раза: первую дозу препарата вводят за 2 часа до трансплантации и вторую дозу вводят через 4 дня после трансплантации. Препарат назначают с целью снижения иммунного ответа организма и риск отторжения.
Дозировка
Базиликсимаб выпускается только в виде раствора для внутривенного введения. Препарат вводят в больнице.
Побочные эффекты
Во время введения могут развиваться аллергические реакции, такие как, кожная сыпь, крапивница, чиханье, свистящее дыхание, бронхоспазм. За пациентами ведется тщательное наблюдение для обнаружения побочных эффектов инфузии.
АНТИТИМОЦИТАРНЫЙ ГЛОБУЛИН (АТГ)
Назначение
Антитимоцитарный глобулин (АТГ) − это иммунодепрессант, который назначают в некоторых центрах трансплантологии в качестве предварительной терапии непосредственно перед трансплантацией.
Одну дозу АТГ вводят до или во время операции по пересадке органа, чтобы снизить иммунный ответ организма и возможный риск отторжения. Некоторые центры трансплантологии также используют АТГ для лечения отторжения, которое не разрешается при использовании стероидов.
Дозировка
АТГ выпускается только в виде раствора для внутривенного введения. Препарат вводят только в стационаре центра трансплантации.
Побочные эффекты
Во время введения АТГ пациенты могут испытывать лихорадку, озноб, сыпь, понижение артериального давления, повышение ЧСС или затруднение дыхания. Введение АТГ может быть замедлено с целью снижения побочных эффектов. За пациентами ведется тщательное наблюдение для обнаружения побочных эффектов инфузии.
К другим побочным эффектам относятся снижение уровня лейкоцитов в крови, снижение уровня тромбоцитов, боль, головная боль, жар, боль в животе, диарея, повышение артериального давления, тошнота, отеки кистей рук и стоп и повышение уровня калия в крови.
Каких правил необходимо придерживаться при переходе с одного иммуносупрессивного препарата на другой рассказывается в Приложении №4.
Иммуносупрессоры
Сегодня все большее внимание уделяется препаратам, оказывающим иммуносупрессивное воздействие; все большее количество иммуносупрессивных препаратов предлагаются для рассмотрения и для использования в клинической практике не только при пересадке органов и тканей, но и с целью лечения различных аутоиммунных заболеваний.
В 50-е годы иммуносупрессивные препараты были ограничены, прежде всего, азатиоприном и кортикостероидами. В 60-е годы к ним добавились антилимфоцитарная сыворотка и анти-тимоцитарный иммуноглобулин. Далее, в 70-е годы произошел настоящий прорыв, когда были предложены первые препараты второго поколения иммуносупрессоров: циклоспорин и др.
АЗАТИОПРИН (имуран). После введения в организм азатиоприн превращается в 6-меркаптопурин и в дальнейшем в 6-тиоинозинмонофосфат. Препараты азатиоприна способны ингибировать различные ферментные системы, включая превращение центрального инозинмо-нофосфата в аденозинмонофосфат. 6-меркапто пурин подавляет пролиферацию лимфоидных клеток преимущественно за счет снижения аденозина.
Азатиоприн представляет собой сравнительно неспецифический ингибитор клеточной пролиферации и его эффект распространяется не только на лимфоциты, но и на другие пролифе-рирующие клетки. Это определяет побочное действие препарата, в частности на костный мозг и печень. Следует учитывать, что потенциально азатиоприн обладает мутагенным эффектом и может индуцировать хромосомные повреждения.
Применяется в трансплантологии в суточной дозе 2—3 мг/кг массы тела.
Кортикостероиды. Основной эффект кортикостероидов, в том числе синтетических, – противовоспалительный. Более подробно о механизмах противовоспалительного эффекта корти-костероидов см. специальную главу.
Циклоспорин (сандиммун, сандиммун-неорал). Более подробно о механизмах действия препарата см. специальную главу «Сочетанное применение иммуносупрессивных препаратов – новое в лечении кризов отторжения».
В 90-е годы был предложен широкий репертуар иммуносупресантов третьего поколения. Перечислим некоторые из них. В 1985 г. были описаны иммуносупрессивные свойства циклического макролида, который был выделен из микроорганизмов (Streptomyces tsukubaensis) в Японии и получил название та-кролимус, или FK-506. Выпускаемый в Японии препарат, действующим началом которого является FK.-5O6, называется програф. По механизму действия FK-506 подобен циклоспорину.
Было установлено, что в лимфоидных клетках, в частности в Т-лимфоцитах-хелперах, вну-триклеточно имеется еще один вариант белка иммунофиллина — ФКБП-12. Этот белок специфически внутриклеточно связывается с FK-506. Образовавшийся комплекс FK-5O6 + ФКБП-12 блокирует фосфоролирование цитоплазматического компонента, необходимого для транскрипции гена ИЛ-2, Но при этом комплекс FK-506 + ФКБП-12 влияет на комплекс кальцинейрин-кальмодулин. Такой механизм, как указывалось, характерен и для циклоспорина А. В механизме действия как циклоспорина, так и FK-506 предполагается также, что они влияют не только на продукцию ИЛ-2, но и подавляют другие “ранние” гены активации Т-клеток. которые контролируют продукцию таких цитокинов, как, например, ИЛ-3, гранулоцитарно-моноцитарный колонне стимулирующий фактор, TNF-альфа, гамма-интерферон и др. FK-506 был предложен для использования при пересадке органов.
Токсичность FK-506 приблизительно такая же, как и циклоспорина А, т. е. описаны его не-фро- и нейротоксичность, влияние на печень, а также на метаболизм глюкозы.
РАПАМИЦИН – циклический макролид с иммуносупрессивными свойствами, выделенный из микроорганизма Streptomyces hydroscopicus. В 1989 г. был предложен для лечения при реакции отторжения пересаженного органа. По механизму действия близок к FK-506, т. е. специфически прикрепляется к белку с общим названием иммунофиллин, имеющемуся в лимфоцитах. Однако, в противоположность FK-506, который соединяется с ФКБП-12, рапамицин соединяется с ФКБП-25. Это имеет принципиальное значение, поскольку FK-506, соединяясь с ФКБП-12, влияет на кальцинейрин-кальмодулиновый комплекс, а рапамицин, соединяясь с ФКБП-25, влияет скорее на следующий этап активации Т-клеток-соединение ИЛ-2 с одноименным рецептором. Это, в свою очередь, приводит к подавлению сигнала трансдукции, который индуцируется при соединении цитокина с его рецепторами и, таким образом, происходит подавление клеточного цикла развития на этапе G1 фазы. Экспериментальные и клинические данные выявили очень широкий спектр воздействия рапамицина на иммунный ответ, опосредованный Т- и В-лимфоцитами. Было доказано, что рапамицин способен подавлять in vivo реакцию отторжения. Отмечено также, что рапамицин не обладает нефротоксическими свойствами.
МИКОФЕНОЛАТА НАТРИЯ (Мифортик). Более подробно о механизмах действия препарата см. специальную главу «Сочетанное применение иммуносупрессивных препаратов – новое в лечении кризов отторжения». В Украине зарегистрирован еще один препарат на основе микофено-ловой кислоты: микофенолата мофетил (cell cept).
По механизму действия мизорибин относится к ингибиторам инозинмонофосфатдегидроге-назы, т. е. его действие подобно действию микофенолата мофетила, однако селективное влияние на лимфоциты выражено гораздо слабее. Как и азатиоприн, мизорибин является потенциальным мутагеном и может вызывать хромосомные нарушения. По всей вероятности, это связано с подавлением системы репарации ДНК.
ДЕЗОКСИСПЕРГУАЛИН – естественный продукт Bacillus lactosporus. По структуре он является гуанидиновым аналогом полиамида под названием спермидин. Механизм действия этого препарата пока не ясен. Предполагается, что он связывается с внутриклеточным белком, в качестве которых могут выступать белки теплового шока HSP70 и HSP90. Под влиянием дезокси-спергуалина подавляется созревание Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, нарушается презентация антигенов антигенпредставляющими клетками. В экспериментальных исследованиях показано влияние дезоксиспергуалина на Т- и В-лимфоциты, на отторжение трансплантата, гуморальный и клеточный ответ in vivo. При исследовании препарата в клинике было установлено, что с его помощью можно подавить стероидрезистентную реакцию отторжения. В Европе проведены исследования по применению дезоксиспергуалина при лечении таких аутоиммунных заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит. Препарат хорошо переносится.
ЛЕФЛЮНОМИД – синтетический иммуносупрессивный препарат, являющийся дериватом изоксазола. Механизм действия предположительно состоит в способности подавлять фосфоро-лирование тирозина за счет ингибирования двух лимфоцитспецифических киназ 156. Однако подчеркивается, что истинный механизм действия этого препарата окончательно еще не установлен. Биологический механизм действия может быть подобен к рапамицину. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что лефлюномид обладает широким спектром действия на Т- и В-лимфоциты и способностью предотвращать развитие аутоиммунных заболеваний и отторжение трансплантата. Проведены определенные клинические испытания действия препарата на развитие ревматоидного артрита.
При приеме данного препарата не наблюдается выраженного побочного действия. Подавление лефлюномидом фосфорилирования тирозина приводит к подавлению передачи сигнала, воспринятого рецепторами к ИЛ-2, внутрь клетки.
В заключение следует отметить возможность комбинирования описанных препаратов с учетом их механизма действия. Так, например, циклоспорин и FK-506 по механизму действия практически идентичны, поэтому их комбинации нецелесообразны; можно ограничиться применением какого-либо одного из них. Рапамицин обладает своеобразным механизмом действия на лимфокиновый ответ. С учетом нюансов его механизмов действия можно предположить, что он будет усиливать иммуносупрессивный эффект циклоспорина или FK-506.
Следующие четыре препарата – азатиоприн, микофенолата натрия, мизорибин и бреквинар – можно отнести к ингибиторам синтеза ДНК, пуриновых или пиримидиновых оснований. Аза-тиоприн из всех упомянутых препаратов является наименее селективным и наиболее токсичным, поэтому можно предположить, что в будущем его применение будет заменено другими препаратами из этого ряда. Мизорибин, как обладающий мутагенным эффектом, будет наименее вероятным кандидатом на замену азатиоприна. Скорее всего, выбор будет сделан между мико-фенолатом натрия и бреквинаром. Вследствие того, что действие бреквинара является не столь лимфоцитспецифическим и сопровождается более выраженными побочным эффектом, чем ми-кофенолата натрия, то последний, по всей вероятности, найдет в будущем в клинике большее применение, особенно, учитывая его способность подавлять экспрессию молекул адгезии.
В настоящее время предложен целый ряд биологических супрессивных препаратов. К ним относятся тимоглобин и лимфоглобин (Pasteur-Mepilux), АЛГ-Миннесота (полученный в Мин-несотском университете), АТГ-Стенфорд (полученный в Стэндфордском университете), прес-симмун (Behring-Hoechst), АТГ-фрезениус (Fresenius).
Многочисленные экспериментальные и клинические исследования показали, что эти препараты обладают выраженным иммуносупрессивным эффектом как in vitro, так и in vivo. После введения этих препаратов в периферической крови регистрировалось резкое уменьшение количества клеток, прежде всего Т-лимфоцитов. Предположительно механизм действия поли-клональных антител связывали:
Дозировка. Дозы биологических препаратов, обладающих иммуносупрессивным действием, отличаются широким диапазоном. На основании многочисленных исследований, для кроличьих поликлональных биологических препаратов принята фиксированная доза 1—10 мг/кг массы тела, а для лошадиных поликлональных антител — 10—20 мг/кг. Вместе с тем, иммуно-супрессивный эффект препаратов чрезвычайно индивидуален, поэтому считается, что после их введения необходимо проводить мониторинг количества лимфоцитов. По мнению большинства авторов, снижение количества CD3+ лимфоцитов до 10% фонового уровня клеток перед введением препарата считается идеальным.
С 80-х годов в клиническую практику начали внедряться биологические препараты, полученные на основе моноклональных антител. Одним из первых был ОКТ-3, представляющий собой моноклональные антитела к CD3 структуре Т-клеточного антигенраспознающего рецепто-ра.Подробней оь этих перпаратах см. раздел 28.7.)
В заключение раздела по иммуносупрессорам следует кратко выделить основные механизмы, являющиеся мишенями при воздействии используемых сегодня в клинике препаратов.
Следует помнить, что для любого иммуносупрессивного агента характерны три типа эффектов, которые необходимо учитывать клиницисту, использующему в своей работе иммуносупрес-сивные препараты: