какие лекарства относятся к нитратам названия
Нитраты: список препаратов, особенности применения
Без препаратов из группы органических нитратов сложно представить терапию ишемической болезни сердца. Эти лекарства применяются для профилактики и снятия болевого синдрома за грудиной при стенокардии и инфаркте.
Классификация
К нитратам относят три препарата: нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбид-5-мононитрат. Иногда в эту же группу включают молсидомин. Хотя по структуре он и не является нитратом, механизм его действия также опосредуется через оксид азота и расширение сосудов.
По длительности действия эти лекарства делят на:
В зависимости от путей поступления лекарства в организм различают формы нитратов:
В аптеках можно найти такие препараты нитратов:
Названия с указаниями «лонг», «форте», «ретард» относятся к препаратам продленного действия.
Молсидомин продается под названиями Корватон, Сиднофарм и Диласидом.
Механизм действия
Нитраты вызывают расширение артерий сердца. Это увеличивает приток крови к миокарду и снабжение его кислородом. В результате боль или дискомфорт за грудиной проходят.
Кроме того, нитраты расширяют вены во всем организме. При этом они начинают вмещать больше крови. Это снижает количество крови, возвращающееся к сердцу, тем самым уменьшая нагрузку на него.
Такой эффект обусловлен высвобождением из этих соединений оксида азота, прямо расслабляющего сосудистую стенку.
Еще одно свойство этих лекарств – способность снижать склеивание (агрегацию) тромбоцитов и улучшение текучести крови. В результате такого комплексного действия сердце гораздо лучше переносит нагрузку, а ишемия миокарда возникает при более значительном усилии.
В среднем антиангинальное (противоболевое) действие нитратов сильнее, чем препаратов других групп. Однако у разных больных эффективность и длительность такого влияния существенно различаются. Так, одна и та же дозировка препарата у одного пациента действует в течение 8 часов, а у другого – лишь одного часа. Поэтому важен постепенный медленный подбор необходимой больному дозировки и режима приема лекарства.
Особенности применения нитратов с разной длительностью действия
Для снятия приступа стенокардии самое популярное средство – таблетки нитроглицерина, которые принимают под язык. При стенокардии они помогают в течение 1-3 минут. Если после приема нитроглицерина боль длится полчаса и больше, то это, скорее всего, кардиалгия или торакалгия (за исключением случаев инфаркта миокарда).
Если после приема 1-й таблетки боль за грудиной не прошла, через 5 минут нужно принять еще одну таблетку, а при отсутствии эффекта еще через 5 минут принять третью. Если это не помогло, нужно срочно вызвать «Скорую помощь».
Для снятия приступов удобнее, чем таблетки, применять аэрозоли Нитроспрей, Нитроминт. Во-первых, в баллончиках нитроглицерин не выдыхается и не теряет эффективность. Во-вторых, так он удобнее в применении. Наконец, мельчайшие капли аэрозоля быстрее всасываются в кровь, чем частички таблетки.
Пластинки Тринитролонг могут не только прекратить приступ, но и предотвратить его появление на срок до 5 часов. Поэтому их можно наклеивать на десну за 15 минут перед предполагаемой нагрузкой, например, походом в магазин.
Удобны пластыри с нитроглицерином:
Существуют накожные формы изосорбида динитрата в форме аэрозоля. Его распыляют на кожу 1-2 раза в день, причем его эффект сохраняется до суток. Недостатком этой формы является быстрое «привыкание» и снижение эффективности. Поэтому такие накожные аэрозоли могут применяться лишь при нестабильной стенокардии в первые несколько дней болезни.
Пластинки изосорбида динитрата по 20 мг нужно помещать на десну трижды в день, а по 40 мг – два раза в сутки. Их действие более мягкое и постепенное, чем у таблеток.
Из таблетированных препаратов изосорбида динитрата наиболее распространен нитросорбид, а также формы продленного действия (Кардикет-ретард).
Изосорбид-5-мононитрат действует дольше, чем динитрат, но его эффект слабее. Поэтому необходима большая дозировка. Используются ретардные формы 1 раз в день в дозировке как минимум 50 мг.
Толерантность и синдром отмены
При постоянном уровне нитратов в организме коронарные артерии постепенно перестают на них реагировать, и эффект лекарств исчезает. Основной способ преодоления толерантности к нитратам – создание «безнитратного окна», то есть промежутка, когда в крови нет этого препарата. Например, обычные таблетки для этого назначают не 4 раза в день, а 2-3 раза. Важным способом профилактики толерантности является использование пролонгированных форм изосорбида-5-мононитрата.
В клинике часто используют «спорадическое» применение нитратов, когда их назначают перед планируемой физической нагрузкой.
Основной опасностью, связанной с прерывистым режимом приема, является синдром отмены. Он возникает при резком прекращении поступления нитратов. Например, после завершения внутривенного введения или отклеивания кожного пластыря возможно учащение и усиление приступов боли за грудиной.
Для профилактики синдрома отмены желательно использовать пролонгированные формы, прием которых можно назначать 1 раз в день.
Учитывая высокую эффективность этой группы лекарств, а с другой стороны – феномены привыкания и отмены, нитраты при ИБС назначают только тем больным, которые не могут без них обойтись.
Нитраты при ИБС
При стабильной стенокардии каждый больной легко предсказывает, сможет ли он перенести какую-то нагрузку, или она вызовет боль. Поэтому при I-II функциональных классах стенокардии нитраты назначаются только перед нагрузкой для предотвращения приступа. При этом используется обычный нитросорбид, назначать продленные формы нет необходимости.
При частых приступах, соответствующих III-IV функциональным классам, лучше назначить продленный изосорбида динитрат (например, Кардикет-ретард) 2 раза в день.
При ночных симптомах показано назначение изосорбида-5-мононитрата в дозе 40-60 мг 1-2 раза в день.
При инфаркте миокарда или нестабильном течении назначается длительная медленная внутривенная инфузия нитроглицерина. При этом необходимо каждый час контролировать уровень АД, и при его снижении до 110 мм рт. ст. и ниже уменьшать скорость введения или на время приостанавливать инфузию.
Активность нитратов усиливается при их одновременном применении с антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем), бета-блокаторами, ингибиторами АПФ.
Побочные эффекты и противопоказания
Вероятные побочные эффекты:
Нитраты увеличивают риск обморока у больных с гипертрофической кардиомиопатией и тяжелым аортальным стенозом. Они противопоказаны при таких сопутствующих заболеваниях:
Роль нитратов в лечении ишемической болезни сердца на современном этапе
Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небол
Нитраты — одна из самых «старых» групп препаратов, использующихся в кардиологии: нитроглицерин для купирования приступов стенокардии начали применять еще в 1879 году. Длительное время нитраты применяли только в виде лекарственных форм, обладающих небольшой продолжительностью действия. С середины ХХ века стали доступны и препараты пролонгированного действия. Об эффективности последних и целесообразности их использования долгое время шли оживленные споры, однако некоторые проблемы, связанные с назначением нитратов пролонгированного действия, не решены до сих пор.
Классификация нитратов и механизм их действия
Нитраты различаются по своей химической структуре. В настоящее время используют три препарата: нитроглицерин (или глицерила тринитрат), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат. Эти лекарственные средства принято называть органическими нитратами. Механизм их действия един: в результате сложных биохимических реакций все эти препараты превращаются в оксид азота (NO), вещество, представляющее собой так называемый эндотелиальный релаксирующий фактор. Различия между тремя названными выше нитратами заключаются лишь в длительности их эффекта: нитроглицерин обладает самой короткой продолжительностью действия (15—20 мин), изосорбида динитрат, назначаемый в обычных таблетках, действует 3—5 ч, изосорбид-5-мононитрат, назначаемый в обычных таблетках, — 5—7 ч. Лекарственные формы этих же препаратов пролонгированного действия соответственно обладают более длительным эффектом.
Нитраты легко проникают через любую слизистую оболочку, а также через кожу, поэтому их выпускают в многочисленных лекарственных формах: таблетки под язык, таблетки или пластинки для аппликации на десну, аэрозоли, таблетки и капсулы для приема внутрь, различные формы для аппликации на кожу, растворы для внутривенного введения.
Удобно классифицировать нитраты по продолжительности действия. Условно их подразделяют на препараты короткой продолжительности действия (до 1 ч), к которым относят в первую очередь таблетки нитроглицерина для приема под язык и аэрозоли нитроглицерина и изосорбида динитрата, препараты умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч), к которым относят обычные таблетки изосорбида динитрата, изосорбид-5-мононитрата, нитроглицерина, препараты значительно пролонгированного действия (более 6 ч), такие как специальные таблетки и капсулы изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард), а также трансдермальные лекарственные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата.
Показания к назначению нитратов
Нитраты обладают отчетливым антиангинальным, или, точнее, антиишемическим эффектом, то есть способностью предотвращать появление ишемии миокарда или снижать ее выраженность. Поэтому эти препараты используют для лечения всех видов стенокардии: стабильной стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, вариантной стенокардии. Нитраты никак не влияют на течение ишемической болезни сердца, поэтому назначать их с профилактической целью бессмысленно. В ряде исследований (в частности, ISIS-4 — Fourth International Study of Infarct Survival [1]) было показано, что нитраты не оказывают никакого влияния на прогноз жизни больных с высоким риском осложнений, например у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Для улучшения прогноза жизни у таких больных используются другие препараты, в первую очередь β-адреноблокаторы. До сих пор отсутствуют данные относительно того, влияют ли нитраты на долговременный прогноз жизни у пациентов со стабильной стенокардией напряжения.
Ранее нитраты активно использовались для лечения застойной сердечной недостаточности, однако в настоящее время, после широкого внедрения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, их роль в терапии этого заболевания существенно уменьшилась. Нитраты продолжают активно использовать в острой фазе инфаркта миокарда, однако их способность влиять на обширность инфаркта доказать не удалось.
Нитраты в сравнении с другими антиангинальными препаратами
Нитраты, наряду с β-адреноблокаторами и антагонистами кальция, входят в состав основных антиангинальных препаратов. По выраженности антиангинального эффекта они, по крайней мере, не уступают антагонистам кальция и β-адреноблокаторам, а по некоторым данным даже превосходят их. Так, в ходе исследования КИАП (Кооперативное изучение антиангинальных препаратов), проводившегося у больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения 2–3-го функционального класса, ставилась задача выбрать наиболее эффективный антиангинальный препарат для каждого из участвовавших в исследовании пациентов. Чтобы оценить результат, использовали пробы с дозированной физической нагрузкой. Было показано, что для 27% больных самыми эффективными антиангинальными препаратами являются нитраты, для 19% — антагонисты кальция, для 11% пациентов — β-адреноблокаторы. В остальных случаях эффективность разных групп препаратов была примерно одинаковой [2].
Нитраты удобно комбинировать с β-адреноблокаторами, а также с так называемыми уменьшающими пульс антагонистами кальция — верапамилом и дилтиаземом. Вместе с тем комбинация нитратов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция не только не обеспечивает никаких преимуществ, но даже увеличивает риск побочных и нежелательных эффектов.
Как практическому врачу контролировать эффективность терапии нитратами
Действие нитратов проявляется улучшением переносимости физической нагрузки, сопровождающимся уменьшением признаков ишемии миокарда. Поэтому лучший способ объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных препаратов) — проведение проб с дозированной физической нагрузкой (на тредмиле или велоэргометре) на фоне действия препаратов и сравнение полученных результатов с теми показателями, которые имели место до назначения нитратов. Однако практика показывает, что такие пробы проводятся достаточно редко.
Существует и косвенный признак, позволяющий оценить действие нитратов: показано, что эффективные дозы этих препаратов вызывают снижение систолического АД на 15—20 мм рт. ст. Поэтому врач может легко оценить эффективность их действия, измерив систолическое АД до назначения нитрата и затем в тот период, когда воздействие препарата должно быть максимальным (то есть через 5—10 мин после приема лекарственных форм короткого действия либо через 1—2 ч после приема лекарственных форм пролонгированного действия).
Противопоказания к назначению нитратов
Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями к назначению нитратов служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут влиять на увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка и выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же воздействие нитраты могут оказать на больных с выраженным аортальным стенозом [3].
Нитраты с осторожностью применяют при сниженном артериальном давлении (АД), однако четких рекомендаций относительно нижней границы показателя АД, при котором назначение нитратов противопоказано, не существует. Не рекомендуется прием нитратов при повышенном внутричерепном давлении. Глаукома, вопреки бытовавшему ранее мнению, противопоказанием к назначению нитратов не является.
Проблемы, возникающие при лечении нитратами
Побочные эффекты нитратов немногочисленны. В первую очередь к ним следует отнести головную боль, которая при первом приеме нитратов возникает более чем у половины больных. В случае продолжения приема нитратов интенсивность головной боли обычно существенно уменьшается либо проходит вовсе. Однако у некоторых больных, даже при регулярном приеме нитратов, головная боль сохраняется, а все попытки «приучить» таких пациентов к действию нитратов кончаются неудачей. Этим больным, по-видимому, вообще не стоит назначать нитраты пролонгированного действия, ограничившись приемом лекарственных форм короткого действия. Удобнее всего с этой целью использовать аэрозоли нитратов (например, аэрозоль нитроглицерина — нитроминт).
При регулярном применении нитратов их эффект может существенно ослабевать, а иногда даже сходить на нет; в таких случаях говорят о развитии привыкания (или толерантности) к нитратам. Выраженность привыкания к нитратам у разных больных различна, однако в среднем вероятность развития толерантности прямо пропорциональна длительности нахождения препарата в организме.
Привыкание к нитратам — обратимое явление. После выведения нитратов из организма чувствительность к ним вскоре восстанавливается. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов, предусматривающий создание в течение суток так называемого «периода, свободного от действия нитратов». Считается, что для того, чтобы привыкание к нитратам не развивалось, продолжительность этого периода в течение суток должна составлять 6—8 ч.
Недостаток прерывистого назначения нитратов — невозможность поддерживать терапевтическую эффективность в течение 24 ч (правда, у большинства больных в этом нет никакой необходимости, см. ниже). Кроме того, в период, свободный от действия нитратов, возможно развитие так называемого синдрома рикошета, развивающегося в ответ на быстрое исчезновение препарата из организма и являющегося частным случаем синдрома отмены. При использовании длительно действующих лекарственных форм нитратов, назначаемых внутрь, синдром рикошета обычно не развивается, так как концентрация препарата в организме в этом случае уменьшается достаточно плавно.
Как назначать нитраты в клинике
Для того чтобы максимально реализовать благоприятное действие нитратов и снизить риск развития побочных и нежелательных эффектов, эти препараты назначают дифференцированно, учитывая тяжесть ИБС и особенности ее течения у конкретного больного [4]. «Шаблонное» назначение нитратов (по 1 таблетке 3 раза в день), нередко практикующееся и по сей день, не позволяет полностью реализовать их терапевтические свойства и чревато развитием осложнений.
Для того чтобы выявить необходимость назначения нитратов и разработать конкретную схему их приема, следует определить, имеется ли у больного стенокардия, и выявить ее функциональный класс. Для этого используют опрос по стандартной схеме [3]. Для документации ишемии миокарда желательно проведение пробы с физической нагрузкой.
Если у больного даже при наличии доказанной ИБС (например, перенесшего ранее инфаркт миокарда) отсутствует стенокардия и нет признаков ишемии миокарда при дозированной физической нагрузке, то в регулярном применении нитратов нет никакой необходимости. Таким больным целесообразно рекомендовать иметь при себе нитраты короткой продолжительности действия (удобнее всего использовать для этого нитраты в аэрозольной форме) — на случай возникновения ангинозных болей.
При наличии стенокардии во всех случаях, когда это возможно, нитраты назначают прерывисто, чтобы максимально уменьшить риск развития привыкания. При нетяжелой стенокардии (1-го или 2-го функционального класса), когда приступы возникают предсказуемо, только при физической нагрузке, нитраты назначают в виде лекарственных форм короткого или умеренно пролонгированного действия и только в тех случаях, когда возникает ситуация, способная спровоцировать приступ стенокардии. Для этого подходят формы препаратов с быстрым началом действия — аэрозоли нитроглицерина (например, упоминавшийся ранее препарат нитроминт) или изосорбида динитрата, лекарственные формы нитроглицерина для аппликации на десну, обычные таблетки изосорбида динитрата (нитросорбид). Преимущество аэрозолей нитратов заключается еще и в удобстве их применения, а также в хорошей сохранности препарата, которую обеспечивают эти лекарственные формы.
При более тяжелом течении стенокардии, когда приступы возникают чаще, при меньшей физической нагрузке, а также в покое нитраты назначают в виде лекарственных форм пролонгированного действия, при этом, если возможно, также стараются в течение суток создать период, свободный от действия нитратов. При стенокардии 3-го функционального класса нитраты применяют таким образом, чтобы обеспечить постоянный эффект в течение дня. Для этого назначают либо обычные таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата 3—4 раза в день, либо (что удобнее) таблетки изосорбида динитрата и изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 1 раз в день утром.
При стенокардии 4-го функционального класса нитраты приходится назначать таким образом, чтобы обеспечить постоянное воздействие препарата в течение всего дня. Для этого назначают лекарственные формы изосорбида динитрата либо изосорбид-5-мононитрата (оликард 40 ретард) значительно пролонгированного действия 2 или даже 3 раза в день. Следует помнить, что при таком способе назначения нитратов риск развития привыкания к ним особенно высок.
Заключение
Таким образом, роль нитратов в лечении больных ИБС по-прежнему высока, однако лишь дифференцированный подход к их назначению, базирующийся на умении правильно поставить диагноз и знании клинической фармакологии, поможет добиться желаемого результата.
С. Ю. Марцевич, доктор медицинских наук, профессор
ГНИЦ профилактической медицины
МЗ РФ, Москва
Литература
Немного статистики
По данным исследования Comcon, проведенного в октябре 2001 года, более 60% российских терапевтов поликлиник назначают ментолсодержащие препараты для купирования приступа стенокардии. При этом 42% врачей считают подобную терапию высокоэффективной. В то же время ведущие зарубежные и отечественные ученые-кардиологи считают такую терапию не только неэффективной, но и опасной. Поскольку назначение подобной терапии приводит в конечном счете к задержке в устранении острой ишемии и может быть причиной ее перехода в необратимую форму — инфаркт миокарда. На современном этапе препаратом выбора для лечения приступа стенокардии является нитроглицерин в форме аэрозоля.
Оликард 40 ретард в лечении стенокардии
Оликард 40 ретард — единственный отечественный мононитрат.
Оликард 40 ретард представлен в уникальной галенической форме — капсулы, содержащие микросферы с постепенным высвобождением активного вещества, что обеспечивает длительный терапевтический эффект и отсутствие толерантности.
Роль нитратов в современной терапии хронической ишемической болезни сердца
Нитраты, или, точнее, нитровазодилататоры (НВД), — группа препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами и довольно значительно различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет следующий механизм действия: в результате сложных химиче
Нитраты, или, точнее, нитровазодилататоры (НВД), — группа препаратов, обладающих вазодилатирующими свойствами и довольно значительно различающихся между собой по химической структуре. Их объединяет следующий механизм действия: в результате сложных химических превращений все НВД превращаются в окись азота (NO), вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расширять гладкомышечные клетки сосудов.
Классификация
К нитровазодилататорам относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинической практике используются три препарата: тринитрат глицерина (нитроглицерин), изосорбида динитрат (ИД) и изосорбид-5-мононитрат (ИМН), являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата. Из сиднониминов применяется молсидомин.
Исторические сведения
Нитраты издавна используются в кардиологии. Опыт клинического применения органических нитратов с целью купирования приступов стенокардии насчитывает около 140 лет. Первым препаратом этой группы был амилнитрит, который в 1869 г. английский врач L. Brunton применял для купирования приступов стенокардии. В 1879 г. его соотечественник W. Murrel с этой же целью стал назначать нитроглицерин (НГ) — препарат, которым до сих пор с успехом пользуются почти все пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС). Если целесообразность назначения нитроглицерина, принимаемого «под язык», никогда не подвергалась сомнениям, то эффективность нитратов, используемых перорально, в 1970-е гг. некоторыми авторами вообще отрицалась. Поводом для этого послужили работы Needleman и др., продемонстрировавшие в опытах на крысах, что после приема внутрь и всасывания в желудке органические нитраты почти полностью разрушаются при первом же прохождении через печень ферментом глутатион-S-редуктазой. Дальнейшие исследования и просто клинический опыт показали, однако, что сомнения в эффективности нитратов, принимаемых внутрь, были необоснованными. Многочисленные исследования, проведенные в конце 1970–80-х гг., убедительно продемонстрировали, что после приема внутрь изосорбида динитрата и нитроглицерина в крови создаются достаточные концентрации этих препаратов и одновременно регистрируется отчетливый фармакологический эффект.
Показания к назначению
Нитраты являются антиангинальными (или, точнее, антиишемическими препаратами), т. е. обладают способностью препятствовать появлению ишемии миокарда или уменьшать ее выраженность. За счет этого нитраты могут купировать (при использовании быстродействующих лекарственных форм) или предупреждать появление приступов стенокардии. Поэтому альтернативы нитратам, назначаемым для немедленного купирования приступов стенокардии, не существует. В таких случаях рекомендуется использовать сублингвальные лекарственные формы нитроглицерина или изосорбида динитрата или более современные лекарственные формы в виде спрея. Кроме того, сублингвальные лекарственные формы нитратов и спреи можно применять для профилактики приступов стенокардии, если они используются за несколько минут до запланированной, не очень продолжительной нагрузки.
Что же касается использования нитратов для длительного предупреждения приступов стенокардии, то в современных международных рекомендациях им отводится второстепенная роль после β-адреноблокаторов. Нитраты рекомендуется использовать в комбинации с β-адреноблокаторами или урежающими ЧСС антагонистами кальция в том случае, если монотерапия одним из этих препаратов не приносит желаемого эффекта. Результаты проведенных исследований показали, что такая комбинация препаратов оказывает больший антиангинальный и антиишемический эффект, чем терапия каждым из них в отдельности. В настоящее время предпочтение отдается лекарственным формам нитратов пролонгированного действия.
Антиангинальное действие нитраты оказывают также при вазоспастической и нестабильной стенокардии, в связи с чем эти препараты могут назначаться в качестве дополнительной терапии при этих состояниях.
Ранее нитраты широко использовались для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью. Однако после внедрения в клиническую практику ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин, их роль при лечении этого заболевания значительно уменьшилась. Тем не менее они могут быть задействованы в комплексной терапии этого заболевания.
Нитраты до сих пор применяют при лечении острого инфаркта миокарда (в основном в виде внутривенных лекарственных форм), однако никаких доказательств того, что они способны повлиять на частоту его осложнений или уменьшить его размеры, не существует. Именно поэтому авторы современных рекомендаций по лечению острого инфаркта миокарда советуют отказаться от рутинного использования нитратов.
В связи с этим нитраты назначают в первую очередь пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающих стабильной стенокардией напряжения. Однако следует отметить, что клиническая эффективность НВД при стенокардии напряжения в значительной степени зависит от того, какой препарат, в какой дозе и лекарственной форме используется, а также от схемы его назначения.
Противопоказания
Противопоказаний к назначению нитратов немного. Согласно официальным рекомендациям Американской ассоциации кардиологов, относительными противопоказаниями служат гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (нитраты при этом заболевании могут вызвать увеличение степени обструкции выносящего тракта левого желудочка, повлиять на выраженность митральной регургитации и за счет этого вызвать появление пресинкопе или синкопе). Такое же действие нитраты способны оказывать у больных с выраженным аортальным стенозом.
Нитраты с осторожностью назначают при сниженном артериальном давлении (АД), однако четких ограничений при этом не существует. Не рекомендуется назначать нитраты при повышенном внутричерепном давлении.
Существовавшее ранее положение, основанное на результатах экспериментов на животных, проведенных в начале XX в., что при приеме нитратов увеличивается внутриглазное давление, не нашло объективного подтверждения. Вот почему глаукома (любая ее форма) не значится среди противопоказаний к назначению нитратов.
Влияют ли нитраты на прогноз ИБС?
Этот вопрос обсуждался в течение длительного времени. Проведенные в 90-х г. XX в. мега-трайлы — исследования ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico) не продемонстрировали положительного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных после острого инфаркта миокарда. Из этого можно сделать вывод, что нитраты не влияют на прогноз жизни у больных со стабильно протекающей ИБС.
В последнее время появились публикации, авторы которых ставят под сомнение безопасность длительной терапии ИБС этими препаратами. В метаанализе, опубликованном в 1999 г., оценивались результаты 12 сравнительных исследований нитраты — β-блокаторы и 4 сравнительных исследований нитраты–блокаторы кальциевых каналов. Достоверных различий в клинических исходах между сравниваемыми группами лекарственных препаратов не выявлено, кроме того, обнаружена тенденция к увеличению числа ангинозных приступов у пациентов, получавших нитраты. По результатам ретроспективного анализа данных обсервационного исследования MSMI и рандомизированного исследования MDPIT, в которые были включены пациенты после перенесенного острого коронарного синдрома, длительный прием нитратов ассоциируется с повышением риска смертности. Это и послужило толчком к формированию концепции о вредоносном действии длительного лечения ИБС этими препаратами.
Так чем же должен руководствоваться практический врач в случаях, когда без назначения нитратов не обойтись? И оправданно ли применение нитратов с целью профилактики приступов стенокардии или стоит заменить их другими антиангинальными препаратами? А если все-таки назначать, то как свести риск развития нежелательных эффектов к минимуму?
Проблемы, возникающие при лечении нитратами
Основная проблема, часто возникающая при регулярной терапии нитратами, — постепенное ослабление их действия. Это явление называется привыканием, или толерантностью. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных. Попытки назначать нитраты таким образом, чтобы поддерживать постоянный эффект в течение суток, нередко заканчиваются развитием привыкания к этим препаратам, что и было подтверждено в диссертационной работе И. В. Попова, выполненной в отделе профилактической фармакологии, под руководством профессора С. Ю. Марцевича. Автор прямо указывает, что на фоне приема изосорбида динитрата привыкание представляет собой статистически значимый показатель и проявляется оно в первую очередь укорочением периода действия препарата. Кроме того, может наблюдаться полное исчезновение эффекта от приема нитратов при регулярном назначении препарата: в таких случаях говорят о развитии полного привыкания к ним.
В целом прослеживается прямая зависимость между степенью привыкания к нитратам и тем, насколько длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов. Показано, что если на протяжении суток в течение 6–8 ч нитрат отсутствует в организме или присутствует в очень незначительный концентрации (этот отрезок времени получил название «период, свободный от действия нитрата»), то риск развития привыкания относительно невелик.
Для нитратов характерен также синдром отмены. Частным случаем этого синдрома является так называемый феномен отрицательного последействия, возникающий в ответ на быстрое исчезновение препарата из крови. Этот феномен может возникать, в частности, на фоне прерывистого назначения нитратов. Сообщалось о возможности возникновения этого явления после снятия с кожи трансдермального НГ, а также после окончания действия таблеток НГ, принимаемых внутрь, и таблеток ИД короткого действия, применяемых перорально. После применения препаратов ИМН, а также таблеток ИД продленного действия, случаев возникновения феномена отрицательного последействия не описано. Нитраты не являются токсичными препаратами даже при их назначении в очень больших дозах (в несколько раз превышающих терапевтические). Однако они нередко дают побочные эффекты, главным из которых является головная боль. Отмечалось, что частота развития этого симптома не зависит от того, какой именно нитрат используется, — головная боль появляется более чем у половины больных после первого приема препарата. При продолжении терапии выраженность головной боли, как правило, уменьшается, нередко она полностью исчезает. Однако у некоторых больных интенсивность головной боли при продолжении терапии нитратами не снижается, что и заставляет врача прекратить лечение.
Принципы терапии нитратами
Главный принцип терапии нитратами — обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и, насколько это возможно, снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Привыкание к нитратам — явление более или менее обратимое. Если привыкание развилось, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. На этой закономерности основан главный способ предотвращения развития привыкания к нитратам — их прерывистое применение. Реализовать в клинике названный выше принцип терапии нитратами можно только одним способом — назначать их дифференцированно, в зависимости от особенностей течения болезни у каждого конкретного пациента, тяжести стенокардии, стабильности ее течения, особенностей образа жизни. Наличие многочисленных лекарственных форм нитратов позволяет справиться с этой задачей.
При стенокардии напряжения 1-го функционального класса, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы НГ и ИД, обеспечивающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.
При стенокардии напряжения 2-го и 3-го функционального класса, когда приступы стенокардии возникают значительно чаще, прием нитратов должен быть более регулярным. Однако и в этом случае необходимо в течение суток обеспечить период, свободный от действия нитрата. Поэтому у таких больных стараются поддерживать действие нитратов в дневное время, в период физической активности больного; соответственно отрезок времени, свободный от действия нитрата, приходится на ночное время, когда в действии препарата нет необходимости.
При более тяжелом течении стенокардии (при наличии ночных приступов) нитраты назначают таким образом, чтобы поддерживать эффект в течение суток. Для этого препараты, обладающие выраженным пролонгированным действием, назначают 2 раза в день (утром и на ночь), а препараты умеренно пролонгированного действия — 3–4 раза в день. Следует помнить, однако, что при таком способе назначения нитратов рано или поздно развивается привыкание к ним и в задачи практического врача входит своевременное обнаружение этого явления.
Убедившись в необходимости назначения нитратов, выбрав оптимальную схему назначения, исходя из тяжести течения стенокардии, любой практикующий врач встает перед необходимостью выбора: в какой лекарственной форме он будет назначать нитраты (короткодействующие или длительнодействующие). Если предпочтение отдается длительнодействующим препаратам, необходимо также сделать выбор в пользу изосорбида динитрата либо изосорбида мононитрата.
Накопленный авторами опыт применения различных лекарственных форм нитратов
В отделе профилактической фармакологии накоплен богатый опыт применения нитратов при ИБС. Возможно, материалы проведенных нами исследований помогут практикующим врачам оценить преимущества и недостатки той или иной лекарственной формы нитратов продленного действия. Далее будут приведены данные сравнительных исследований различных препаратов и лекарственных форм нитратов: изосорбида динитрат (умеренно пролонгированного действия — нитросорбид ) — изосорбида-5-мононитрат (значительно пролонгированного действия — оликард ретард, эфокс лонг), изосорбида динитрат (умеренно пролонгированного действия — нитросорбид) — изосорбида динитрат (значительно пролонгированного действия — кардикет), недавно проведенных в отделе профилактической фармакологии.
Все исследования осуществлялись по строгому протоколу, с соблюдением правил проведения исследований в соответствии с международными нормами — «Качественные клинические исследования». Исследования были рандомизированными, плацебо контролируемыми, двойными слепыми, проводились перекрестным методом. В каждое из них были включены от 15 до 30 больных с подтвержденной ИБС, наличием типичной стенокардии напряжения и положительной пробой с физической нагрузкой (ПФН). Применение плацебо не оказывало достоверного влияния на продолжительность физической нагрузки на тредмиле. Препаратом сравнения был изосорбида динитрат обычной продолжительности действия (нитросорбид), его назначали 3 раза в день — в 7.00, 12.00 и 19.00; препараты значительно пролонгированного действия — 1 раз в день, утром. Выбранный режим назначения препаратов фактически преследовал цель создания постоянного эффекта в дневное время (перед физической активностью больного) и периода, свободного от действия препарата, т. е. режим был прерывистым.
Эффективность сравниваемых препаратов оценивалась по количеству приступов стенокардии и применяемых таблеток нитроглицерина, а также с помощью объективного метода — проб с дозированной физической нагрузкой на тредмиле, критерием прекращения которых был типичный для больного приступ стенокардии. Побочные действия (головная боль) оценивали с помощью специального опросника по 10-балльной шкале. Всем больным выдавали дневник, в котором они должны были фиксировать количество приступов стенокардии и таблеток нитроглицерина в нед, а также количество приступов головной боли в нед и их интенсивность по 10-балльной шкале.
Важно, что выбранный режим приема препаратов не сопровождался развитием так называемого «синдрома рикошета», выражающегося в учащении приступов в период, когда действие препарата уже закончилось. Это было наглядно подтверждено в сравнительном исследовании нитросорбид — оликард, где протоколом исследования было предусмотрено проведение ПФН, через 12 ч после приема нитросорбида и через 24 ч после приема оликарда, с целью оценить так называемый «эффект 0 часа».
В ходе этого исследования каждому больному с помощью ПФН подбиралась эффективная разовая доза, для нитросорбида она составляла от 10 до 20 мг, для оликарда — от 40 до 80 мг. Через 2 ч после однократного приема как нитросорбида, так и оликарда продолжительность физической нагрузки на тредмиле достоверно возрастала. Оба препарата оказывали выраженный антиангинальный эффект на пике своего воздействия, однако этот эффект оказался отчетливее выражен после приема оликарда, по сравнению с нитросорбидом.
Через 1 мес регулярного лечения каждым из препаратов оказываемый ими антиангинальный эффект оставался таким же, т. е. привыкания к препаратам не развивалось.
Анализ дневников больных показал, что в первые 10 дней лечения головная боль значительно и статистически достоверно чаще регистрировалась на фоне применения нитросорбида, по сравнению с оликардом. В дальнейшем при продолжении лечения частота эпизодов головной боли снижалась, к концу месячного периода терапии каждым из препаратов головная боль практически не возникала.
Использованный в данном исследовании препарат значительно пролонгированного действия — оликард ретард — обладал несомненными преимуществами перед обладающим умеренно пролонгированным действием нитросорбидом, поскольку его однократный прием обеспечивал эффект такой же выраженности и продолжительности, как 3-кратный прием нитросорбида. Нами был выявлен еще один важный факт: частота головной боли, наиболее типичного побочного действия нитратов, в первые недели лечения при применении препарата умеренно пролонгированного действия (нитросорбида) и в случае назначения препарата значительно пролонгированного действия (оликарда) существенно различалась. Следует заметить, что ранее специальных исследований, посвященных сравнению частоты побочных действий нитратов в зависимости от использованной лекарственной формы, вообще не проводилось.
В исследовании «нитросорбид — эфокс лонг» препараты также назначались в эффективных дозах, подобранных индивидуально. Для нитросорбида эффективная разовая доза, как и в предыдущем исследовании, составила от 10 до 20 мг, а для изосорбида мононитрата — от 50 до 100 мг. Прием исследуемых препаратов в течение месяца также вызывал статистически значимый антиангинальный эффект. Протоколом исследования было предусмотрено проведение ПФН через 1 ч и 6 ч после применения препаратов, с целью оценки эффективности препаратов в период их максимального действия и во время предполагаемого снижения эффекта. Прирост продолжительности нагрузки через 6 ч после приема нитросорбида составил 79,4 с, а после приема эфокса — 174,6 с. Различия между ними были статистически достоверными. Эти данные свидетельствуют о более продолжительном действии эфокса по сравнению с нитросорбидом.
На фоне лечения эфоксом отмечалось уменьшение количества приступов стенокардии почти в 2 раза, по сравнению с плацебо. Такая же картина в отношении приступов стенокардии наблюдалась на фоне лечения нитросорбидом, однако в конце курса лечения количество приступов стенокардии опять возросло, что может свидетельствовать о возникновении частичного привыкания к препарату.
На фоне приема эфокса было зарегистрировано значительно меньше побочных явлений, чем на фоне приема нитросорбида. Выявленные побочные эффекты не имели серьезного характера, не требовали коррекции или отмены терапии.
На фоне приема нитросорбида в течение первой недели лечения количество эпизодов головной боли стало нарастать. В течение последующих 3 нед их количество и интенсивность увеличились в 4 раза, по сравнению с плацебо. Существенно реже головная боль возникала на фоне лечения эфоксом. Причем в первую неделю лечения отмечался рост числа эпизодов головной боли, а в процессе дальнейшего лечения их количество уменьшилось, а интенсивность снизилась.
Еще одно исследование было проведено по аналогичному протоколу. Сравнивались две лекарственные формы изосорбида динитрата — нитросорбид и препарат значительно продленного действия — кардикет. Нитросорбид назначался в дозе от 10 до 20 мг, 3 раза в день, в 7.00,12.00, 19.00, кардикет — в дозе 40–60 мг, 1 раз в день, утром.
Исследование показало, что оба препарата обладают отчетливым антиангинальным эффектом. По средним данным, регулярный прием исследуемых препаратов вызывал статистически значимое увеличение всех показателей переносимости физической нагрузки. Через 2 ч после приема этих лекарственных средств в оптимальных дозах наблюдался одинаково выраженный отчетливый антиангинальный эффект.
Через 4 нед регулярного лечения каждым из препаратов продолжительность ПФН через 2 ч после очередного приема препарата не только не снизилась, но и несколько увеличилась у больных, получавших кардикет. Однако это увеличение не было статистически значимым, относительно однократного приема препарата. Продолжительность ПФН через 6 ч после приема препаратов также была несколько выше у пациентов, применявших кардикет. Полученные данные позволяют сделать вывод, что после регулярного приема обоих препаратов в течение 4 нед, при выбранном режиме приема толерантность не развилась.
Количество эпизодов головной боли и ее интенсивность в первую неделю терапии были статистически достоверно выше на фоне терапии кардикетом. Через 4 нед терапии количество приступов головной боли и ее интенсивность значительно уменьшились, это снижение статистически было сопоставимо с периодом плацебо. На фоне приема нитросорбида статистически значимых изменений частоты и интенсивности эпизодов головной боли не отмечалось.
Достоверных различий в эффективности сравниваемых препаратов в ходе исследования выявлено не было. У больных, получавших кардикет в первую неделю лечения, чаще возникали эпизоды головной боли, и ее интенсивность была выше.
Заключение
Проведенные нами исследования еще раз подтвердили высокую антиангинальную эффективность нитратов продленного действия, назначаемых в индивидуально подобранных дозах, у больных ИБС, страдающих стабильной стенокардией напряжения. При выбранном прерывистом режиме, обеспечивающем эффект в течение дня и создающем в ночное время период, свободный от действия нитрата, был получен отчетливый и продолжительный антиангинальный эффект при отсутствии признаков привыкания.
Степень эффективности разных препаратов в выбранных дозировках несколько отличалась. Выявлен несколько более выраженный эффект препаратов изосорбид-5-мононитрата, однако и между ними установлены некоторые различия.
Важно, что для поддержания эффекта нитросорбида в течение дня требовался 3-кратный прием этого препарата, в то время как для значительно продленных форм нитратов было достаточно однократного приема в утренние часы. Безусловно, возможность однократного применения препарата увеличивает приверженность больных к лечению, что имеет очень большое значение, особенно в тех случаях, когда терапия проводится длительно.
Необходимо подчеркнуть, что при регулярном применении всех использованных в исследованиях форм нитратов, головная боль — наиболее типичное побочное действие препаратов этой группы, уменьшалась в ходе лечения, а ее интенсивность была менее выражена при приеме продленных форм изосорбид-5-мононитрата на любом этапе терапии.
Привыкание к головной боли, вызываемой нитратами, развивается независимо от привыкания к их антиангинальному эффекту, поскольку, как отмечалось ранее, существенных признаков ослабления антиангинального эффекта при регулярном применении нитратов в наших исследованиях отмечено не было.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
В. А. Егоров
Ю. Э. Семенова, кандидат медицинских наук
ГНИЦ профилактической медицины МЗ СР РФ, Москва