какие лекарства относятся к прокинетикам

Прокинетики: настоящее и будущее

Поиск средств, нормализующих моторно-эвакуаторную деятельность пищеварительного тракта, привлекает внимание врачей-исследователей на протяжении нескольких столетий. Вероятно, одним из первых представителей этой группы является имбирь, издревле применяемый

Поиск средств, нормализующих моторно-эвакуаторную деятельность пищеварительного тракта, привлекает внимание врачей-исследователей на протяжении нескольких столетий. Вероятно, одним из первых представителей этой группы является имбирь, издревле применяемый в традиционной китайской медицине [1] как средство, устраняющее тяжесть в животе и тошноту, обладающий слабой антагонистической активностью в отношении 5-HT₃-рецепторов [2]. К настоящему времени средства, воздействующие на моторную активность пищеварительного тракта и препятствующие антиперистальтическим сокращениям гладкой мускулатуры, объединены в группу прокинетиков [3].

Прежде всего, необходимо очертить круг показаний, по поводу которых получены доказательства в эффективности применения прокинетиков.

Во-первых, заболевания пищеварительного тракта, в развитии которых существенную роль играют нарушения моторной активности пищеварительного тракта (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, постпрандиальный дистресс-синдром как вариант функциональной диспепсии, язвенная болезнь с нарушением антродуоденальной координации, идиопатический гастропарез, функциональная тошнота, функциональный запор, а также синдром раздраженного кишечника — вариант с запором).

Во-вторых, применение прокинетиков в качестве противорвотных средств (например, при тошноте и рвоте, ассоциированных с приемом цитостатиков) [4].

В-третьих, диабетический гастропарез, при котором замедленное опорожнение желудка влияет на вариабельность всасывания глюкозы, что обусловливает трудности контроля гликемии и может привести к хронизации симптомов гастропареза и низкому гликемическому контролю. Сюда же следует отнести и назначение прокинетиков при гастропарезе другой этиологии [5].

Какие же препараты обладают прокинетической активностью?

Домперидон по своей химической структуре также относится к производным бензимидазола, является высокоселективным блокатором периферических допаминовых рецепторов (D) 2-го типа и в отличие от метоклопрамида лишен многих побочных эффектов ввиду отсутствия проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер [6]. Подавляя влияние дофамина, домперидон увеличивает спонтанную активность желудка, увеличивает давление нижнего пищеводного сфинктера и активирует перистальтику пищевода и антрального отдела желудка. Препарат также усиливает частоту, амплитуду и продолжительность сокращений двенадцатиперстной кишки и уменьшает время пассажа пищевых масс по тонкой кишке.

Метоклопрамид. Метоклопрамид по своей химической структуре относится к подтипу бензамидов с несколькими прокинетическими механизмами (рис.): агонизм 5-гидрокситриптамин (НТ) 4-рецепторам, антагонизм по отношению к центральным и периферическим допамин (D) рецепторам 2-го типа, а также прямая стимуляция сокращений гладкой мускулатуры пищеварительной трубки [7].

Прокинетический эффект метоклопрамида ограничен верхними отделами пищеварительного тракта, он повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает моторику желудка и тонкой кишки, ускоряет опорожнение желудка, улучшает антродуоденальную координацию. Однако, наряду с доказанной эффективностью, назначение метоклопрамида ограничено развитием побочных эффектов [8] (около 30%), а именно экстрапирамидными расстройствами, головной болью, головокружением, сонливостью, депрессией и гормональными нарушениями: гиперпролактинемией с галактореей, гинекомастией, нарушениями менструального цикла.

Метоклопрамид и домперидон оказывают противорвотный эффект, который обусловлен подавлением активности хеморецепторных триггерных зон, расположенных на дне четвертого желудочка вне пределов гематоэнцефалического барьера. Однако способность действовать на аденогипофиз, также лишенный гематоэнцефалического барьера, способствует при длительном применении домперидона у части пациентов повышению уровня пролактина в сыворотке крови, приводящему к развитию гинекомастии, галактореи и аменореи. Следует подчеркнуть, что это нежелательное явление становится клинически значимым лишь при длительном применении препарата (например, если домперидон назначается у больных болезнью Паркинсона). Так, при применении домперидона в суточной дозе 80 мг (в течение 12 лет) частота нежелательных явлений не отличается от плацебо, при этом препарат переносится лучше, чем метоклопрамид в дозе 40 мг/сут [9]. Домперидон широко применяется в клинической практике как эффективный и безопасный прокинетик. Даже в странах с жесткими требованиями к отпуску безрецептурных средств этот препарат обычно продается без рецепта, например, в Германии он доступен при условии, что общая доза домперидона в упаковке не превышает 200 мг.

Итоприда гидрохлорид является одновременно антагонистом допаминовых рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Препарат активирует освобождение ацетилхолина и препятствует его деградации, обладает минимальной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему, включая головной и спинной мозг. Метаболизм препарата позволяет избежать нежелательного лекарственного взаимодействия при приеме лекарственных препаратов, метаболизирующихся ферментами системы цитохрома Р450. Как показали экспериментальные и клинические исследования [10, 11], итоприда гидрохлорид усиливает пропульсивную моторику желудка и ускоряет его опорожнение. Кроме того, препарат оказывает противорвотный эффект, которой реализуется благодаря взаимодействию с D₂-дофаминовыми хеморецепторами триггерной зоны.

Цизаприд — агонист 5-HT₄-рецепторов с незначительной антагонистической активностью в отношении рецепторов 5-HT₃, был отозван с рынка США в 2000 году в связи с многочисленными сообщениями о внезапной смерти (удлинение интервала Q-T, опасные желудочковые аритмии) [12]. В последующем были созданы препараты с аналогичным прокинетическим механизмом. Так, еще один агонист 5-HT4-рецепторов мозаприд продемонстрировал влияние на ускорение опорожнения желудка в исследованиях с участием здоровых добровольцев, а также в случаях диабетического гастропареза. В отличие от цизаприда, мозаприд оказывает незначительное влияние на активность каналов калия [13], в связи с чем имеет существенно меньший риск в отношении нарушений сердечного ритма. Прокинетическая активность другого препарата этой подгруппы — рензаприда обусловлена двумя механизмами: агонизмом с рецепторами 5-HT₄ и антагонизмом по отношению к 5-HT₃-рецепторам. К настоящему моменту уровень доказанности данных по эффективности и безопасности мозаприда и рензаприда не определен за недостаточностью данных. Тегасерод — агонист 5-HT₄ пресинаптических рецепторов [14] с преимущественной стимуляцией перистальтической активности толстой кишки. Teгасерод улучшает консистенцию кала и способствует появлению позывов к дефекации у пациентов с хроническим запором. Однако согласно проведенным в 2007 году по инициативе FDA 29 рандомизированным, контролируемым исследованиям с коротким периодом наблюдения (1–3 месяца) тегасерод повышает риск кардиоваскулярных событий (в т. ч. стенокардии), в результате чего этот препарат был полностью изъят с американского фармацевтического рынка в апреле 2008 года. В настоящее время из препаратов этой подгруппы применяются также алосетрон и рамосетрон (антагонисты 5-HT₃-рецепторов) с более хорошим профилем безопасности. Тем не менее окончательно говорить о высоком профиле безопасности средств этой подгруппы пока еще рано.

Бетанехол — агонист мускариновых рецепторов повышает давление нижнего пищеводного сфинктера, координирует сокращения дна и антрума, ускоряя опорожнение желудка [15]. Однако применение бетанехола ограничено только случаями рефрактерного к стандартной терапии гастропареза ввиду высокой частоты побочных эффектов: абдоминальная боль, бронхоспазм, дизурия, повышение артериального давления и пр.

Агонисты рецепторов мотилина. Полипептидный гормон мотилин вырабатывается в дистальном отделе желудка и двенадцатиперстной кишке, способствует повышению давления нижнего пищеводного сфинктера и повышает амплитуду перистальтических сокращений антрума, стимулируя опорожнение желудка. Антибиотик из группы макролидов эритромицин обладает прокинетической активностью как агонист рецепторов мотилина. Интересно, что эритромицин способствует опорожнению желудка и после ваготомии, а также после антрэктомии [16]. Однако в качестве прокинетика эритромицин вряд ли найдет свою терапевтическую нишу, и дело здесь не только в антибактериальном действии препарата. Эритромицин при длительном приеме (месяц и долее) в 2 раза повышает риск смертности, ассоциированной с нарушением сердечной проводимости [17]. Подобный эритромицину, хотя и менее выраженный эффект в отношении рецепторов мотилина был позднее описан и для других макролидов — азитромицина и кларитромицина. Однако, как и эритромицин, эти антибактериальные средства вряд ли когда-либо найдут применение в практике врача в качестве самостоятельных прокинетиков. Вместе с тем эти препараты дали толчок для синтеза новых молекул с агонистической активностью по отношению к рецепторам мотилина. Один из наиболее перспективных препаратов этой подгруппы — атилмотин [18] продемонстрировал влияние на ускорение опорожнения как жидкой, так и твердой пищи в исследованиях с участием здоровых добровольцев, а также у лиц с диабетическим гастропарезом. Изучение эффективности и безопасности длительного применения атилмотина, как и исследования по созданию новых средств-агонистов мотилина, продолжается. Так, в качестве одного из перспективных средств этой подгруппы прокинетиков изучаются эффекты грелина [19] — нейрогуморального нейротрансмиттера, секретируемого слизистой оболочкой желудка. Грелин относится к физиологическим стимуляторам моторики пищеварительного тракта и структурно связан с мотилином, оказывает прокинетическое действие с нормализацией эвакуации содержимого желудка у пациентов как с диабетическим, так и идиопатическим гастропарезом.

Исследователи продолжают активное изучение новых средств с направленной селективной прокинетической активностью [20], среди которых физостигмин и неостигмин — агонисты мускариновых рецепторов, стимулирующие деятельную активность кишечника и лишь незначительно улучшающие опорожнение желудка; ускоряющие желудочный транзит антагонисты рецепторов холецистокинина локсиглумид и декслоксиглумид, а также ингибитор фосфодиэстеразы-5 силденафил; альфа-2 агонист (адреномодулятор) клонидин, нормализующий эвакуацию содержимого желудка при функциональной диспепсии (постпрандиальный дистресс-синдром), замедляющий кишечный транзит со снижением висцеральной гиперчувствительности толстой кишки.

Широкий спектр показаний, при которых эффективно назначение прокинеков, а также особенности каждой из подгрупп прокинетиков (различные механизмы прокинетического влияния, профиль безопасности, преимущественная активность в отношении верхнего или нижнего этажа пищеварительного тракта) позволяют врачу в каждом клиническом случае выбрать наиболее эффективный и безопасный прокинетик.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

М. А. Ливзан, доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава», Омск

Источник

Шептулин А.А., Курбатова А.А., Баранов С.А. Современные возможности применения прокинетиков в лечении больных с ГЭРБ // РЖГГК. 2018. № 28(1). С. 71–77.

Современные возможности применения прокинетиков в лечении больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

А.А. Шептулин, А.А. Курбатова, С.А. Баранов

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), кафедра пропедевтики внутренних болезней, г. Москва, Российская Федерация

Основные положения. ГЭРБ относится к кислотозависимым заболеваниям, поскольку основное значение в ее развитии имеет повреждающее действие соляной кислоты на слизистую оболочку пищевода. Однако важную роль в патогенезе данного заболевания играют также нарушения моторики пищевода и желудка: увеличение числа преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, снижение пищеводного клиренса, повышение внутрижелудочного давления. Эти факторы, а также нередко наблюдающаяся резистентность больных с ГЭРБ к ингибиторам протонной помпы (ИПП), обусловленная в ряде случаев некислотным характером рефлюктата, оправдывают применение прокинетиков в лечении данного заболевания. При этом чаще всего прокинетики назначают в режиме дополнительной — по отношению к приему ИПП — терапии. Оптимальным прокинетиком, доказавшим свою эффективность при лечении ГЭРБ и других заболеваний, сопровождающихся нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта, в настоящее время является итоприда гидрохлорид (Ганатон®).

Заключение. Учитывая важную роль нарушений моторики пищевода и желудка в возникновении ГЭРБ, прокинетики можно применять в комплексном лечении заболевания, особенно при неэффективности монотерапии ИПП.

Для цитирования: Шептулин А.А., Курбатова А.А., Баранов С.А. Современные возможности применения прокинетиков в лечении больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2018; 28(1):71-77 DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-71-77

Modern options of prokinetics in gastroesophageal reflux disease treatment

A.A. Sheptulin, A.A. Kurbatova, S.A. Baranov

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, chair of internal diseases propedeutics, Moscow, the Russian Federation

Aim of the lecture. To present modern approaches to prokinetic treatment at gastroesophageal reflux disease (GERD) to gastroenterologists.

Summary. GERD belongs to acid-related diseases, because detrimental action of hydrochloric acid on esophageal mucosa plays major role in its pathogenesis. However esophageal and stomach motility disorders, e.g.: increase in frequency of transient lower esophageal sphincter relaxations, decrease of esophageal clearance and increase of intragastric pressure play important role in GERD development as well. These factors along with the not uncommon resistance of GERD patients to the proton pump inhibitors (PPI) caused by nonacidic refluxes require prokinetic administration. Most commonly prokinetics are prescribed as supplemental to PPI treatment. At the present time the optimal prokinetic drug, with proved efficacy at GERD and other diseases associated to gastrointestinal dysmotility is itopride hydrochloride (Ganaton®).

Conclusion. Taken into account important role of esophageal and stomach dysmotility in GERD pathogenesis, prokinetics can be recommended for comprehensive disease treatment, especially at PPI inefficacy.

Key words: gastroesophageal reflux disease, dysmotility of the esophagus and stomach, prokinetics.

For citation: Sheptulin A.A., Kurbatova A.A., Baranov S.A. Modern options of prokinetics in gastroesophageal reflux disease treatment. Ross z gastroenterol gepatol koloproktol 2018; 28(1):71-77 DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-1-71-77

Как известно, под гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) понимают заболевание, при котором отмечается патологический заброс содержимого желудка в пищевод с развитием характерной клинической картины, сопровождающейся или не сопровождающейся видимыми изменениями слизистой оболочки пищевода.

ГЭРБ относят к кислотозависимым заболеваниям, поскольку в большинстве случаев основную роль в ее развитии играет длительный контакт слизистой оболочки пищевода с соляной кислотой в результате более продолжительного, чем в норме, сохранения рН в пищеводе ниже 4,0. В связи с этим ведущее место в лечении ГЭРБ в настоящее время отводят ингибиторам протонной помпы (ИПП), которые считают наиболее эффективными и безопасными препаратами в терапии данного заболевания [1]. В то же время в лечении ГЭРБ используют препараты других групп, в частности прокинетики, нормализующие двигательную функцию различных отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). При этом можно выделить ряд факторов, которые способны служить обоснованием целесообразности назначения прокинетиков таким пациентам.

Основания для применения прокинетиков в лечении больных с ГЭРБ

Основание 1. Роль нарушений моторики верхних отделов ЖКТ в патогенезе ГЭРБ

Несмотря на ведущее значение кислотного фактора в развитии ГЭРБ, ее можно также считать заболеванием с исходным нарушением двигательной функции верхних отделов ЖКТ [1]. К возникновению ГЭРБ приводят в первую очередь снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), вызывающее эпизоды его преходящего расслабления (ПРНПС), ослабление пищеводного клиренса (способности пищевода удалять обратно в желудок попавшее в него при рефлюксе содержимое), повышение внутрижелудочного давления вследствие нарушения эвакуации из желудка.

Как подчеркивали M.M. Wolfe и R.C. Lowe [2] в ходе согласительного совещания, проходившего в канадском городе Уистлере (2006), которое было посвящено вопросам оптимизации лечения ГЭРБ, «с учетом того, что ГЭРБ — это заболевание с первичным нарушением моторики, прокинетики были бы идеальными препаратами для ее лечения». Известный американский гастроэнтеролог J. Dent, выступая на курсе последипломного совершенствования, проводившегося в рамках 17-й Объединенной Европейской недели гастроэнтерологии в Лондоне (2009), с лекцией о новом понимании патофизиологии ГЭРБ, отметил, что «наиболее важным патогенетическим фактором ГЭРБ является увеличение числа спонтанных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и предупреждение его релаксации служит лучшим способом профилактики эпизодов желудочно-пищеводного рефлюкса» [3].

Основание 2. Высокая частота случаев ГЭРБ, резистентной к ингибиторам протонной помпы

После установления зависимости заживления эрозий слизистой оболочки пищевода у больных с ГЭРБ от продолжительности повышения внутрипищеводного рН (правило Белла) и способности ИПП обеспечивать необходимую продолжительность сохранения рН в пищеводе выше 4,0 [4] создалось впечатление, что все проблемы, связанные с лечением ГЭРБ, решены. Однако накопленный клинический опыт свидетельствовал о поспешности таких выводов. Установлено, что общая частота случаев клинической неэффективности ИПП при лечении ГЭРБ составляет 10–40% [5], причем у 7–23% больных изжога сохраняется даже при приеме ИПП 2 раза в сутки [6, 7]. Это дало основание ведущим гастроэнтерологам сделать заключение, что «волна первоначального энтузиазма, связанная с результатами применения ИПП при лечении ГЭРБ, после появления ряда отрезвляющих публикаций несколько стихла» [8].

Конечно, существуют объяснения неэффективности терапии ГЭРБ, не связанные непосредственно с ИПП: недостаточная приверженность больных лечению, его высокая стоимость и т. д. [9], однако были выявлены и объективные причины недостаточной эффективности ИПП при ГЭРБ. В частности, она может быть связана с сохраняющимися «ночными кислотными прорывами» (nocturnal acid breakthrough). Этим термином обозначают периоды сохранения рН в пищеводе

Источник

Прокинетики сегодня: между Сциллой и Харибдой

В статье приведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности применения домперидона и итоприда при функциональной диспепсии.

This article provides a comparative evaluation of domperidone and itopride clinical efficacy in functional dyspepsia and security.

Большинство заболеваний пищеварительного тракта так или иначе протекает с нарушениями моторной функции пищевода, желудка, тонкой или толстой кишок. Двигательные расстройства провоцируют застой, ретроградный пассаж содержимого, включающего агрессивные для верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) компоненты, и могут формировать основные симптомы заболевания. При функциональной диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и др. в настоящее время применяют лекарственные средства — прокинетики.

Прокинетики — препараты, усиливающие моторную активность органов пищеварительного тракта и препятствующие антиперистальтическим сокращениям гладкой мускулатуры. Прокинетическое действие обусловлено влиянием на различные рецепторы: метоклопрамид и домперидон блокируют дофаминовые рецепторы, мозаприд стимулирует 5-НТ₄-рецепторы, итоприд оказывает комбинированное подавляющее действие на дофаминовые рецепторы и ацетилхолинэстеразу.

В современной Классификации фармакологических групп места для прокинетиков не предусмотрено. Применяемые в РФ препараты, обладающие прокинетической активностью, относятся к двум фармакологическим группам: «Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства» (итоприд), «Противорвотные средства» (метоклопрамид, домперидон). Цизаприд и тегасерод к настоящему моменту отозваны с фармацевтического рынка в связи с большим количеством случаев побочных кардиальных эффектов.

Метоклопрамид является антагонистом дофаминовых D₂-рецепторов, серотониновых 5-НТ₄-рецепторов, в высоких дозах обладает способностью блокировать 5-НТ₃-рецепторы, чем обусловлен его противорвотный эффект. Препарат, кроме того, является прямым миостимулятором для гладкомышечной мускулатуры. Фармакодинамическими эффектами метоклопрамида являются повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, усиление моторики (тонуса и амплитуды сокращений) желудка и тонкой кишки, ускорение опорожнения желудка, улучшение антродуоденальной координации. Препарат нормализует отделение желчи (повышает давление в желчном пузыре и желчных протоках, уменьшает спазм сфинктера Одди, устраняет дискинезию желчного пузыря). Однако за счет высокой проницаемости через гистогематические барьеры метоклопрамид часто вызывает экстрапирамидные расстройства, оказывает седативный эффект, увеличивает секрецию пролактина, вызывает транзиторное повышение уровня альдостерона.

Наиболее часто в настоящее время используются препараты домперидон и итоприд.

Домперидон является высокоселективным блокатором периферических D₂-рецепторов, не проникает через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем у него не наблюдаются побочные эффекты, присущие метоклопрамиду. На серотониновые рецепторы, в отличие от названных выше препаратов, домперидон не влияет. Домперидон увеличивает тонус нижнего пищеводного сфинктера, моторную активность желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает антродуоденальную координацию.

Наиболее значимыми побочными действиями домперидона считаются гиперпролактинемия и связанные с ней гинекомастия, галакторея и аменорея. Частота гиперпролактинемии при стандартном курсе терапии составляет 1,3%. Возможно развитие экстрапирамидных расстройств, но они возникают, по данным клинических исследований, у 0,05% больных. К числу менее значимых нежелательный реакций, возникающих при использовании домперидона, следует отнести сухость во рту (1,9%), головную боль (1,2%), диарею (0,2%) и кожную сыпь (0,1%) [1].

Итоприд является антагонистом D₂-рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Препарат в минимальной степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, описано модуляторное влияние итоприда на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему благодаря повышению концентрации соматостатина, мотилина и снижению уровней холецистокинина и адренокортикотропного гормона [2]. Побочными эффектами итоприда являются лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гиперпролактинемия, тошнота, желтуха, тремор и др.

Несмотря на то, что основные фармакодинамические эффекты, побочные действия домперидона и итоприда изучены и описаны, сегодня ведутся горячие дискуссии по поводу сравнительной безопасности этих двух препаратов. Первый объект дискуссии — влияние прокинетиков на интервал QT; второй — особенности метаболизма, определяющие риски лекарственных взаимодействий при применении того или иного препарата… Или не определяющие…

Проблеме удлинения интервала QT в последние годы уделяется повышенное внимание как к установленному и достаточно распространенному предиктору фатальных нарушений ритма, приводящих к внезапной смерти. Синдром удлиненного интервала QT представляет собой сочетание удлинения этого интервала на стандартной электрокардиограмме (ЭКГ) и угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes — «пируэт»). Пароксизмы желудочковой тахикардии типа «пируэт» клинически проявляются эпизодами потери сознания и нередко заканчиваются фибрилляцией желудочков, являющейся непосредственной причиной внезапной смерти. Сейчас для оценки продолжительности интервала QT используют не абсолютную, а корригированную, независимую от частоты сердечных сокращений и пола величину (QTc), рассчитываемую по формуле Базетта. Удлинение интервала QT диагностируют при QTc, превышающем 0,44 с.

Причины возникновения синдрома удлиненного интервала QT (нарушений деятельности ионных каналов, удлиняющих время реполяризации миокарда) условно делят на две группы — врожденные и приобретенные.

К врожденным причинам относятся 13 установленных на сегодняшний день молекулярно-генетических вариантов каналопатий, клиническое течение которых варьирует от благоприятного, не требующего лечения, до злокачественного, требующего пожизненной терапии или хирургического вмешательства [4, 5].

Приобретенные причины: пожилой возраст, заболевания сердца (острый инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, атриовентрикулярная блокада, миокардиты, кардиомиопатии, застойная сердечная недостаточность, ревмокардиты, перикардиты, пороки сердца и др.), синусовая брадикардия, заболевания головного мозга (острые нарушения мозгового кровообращения, субарахноидальные геморрагии, хроническая цереброваскулярная недостаточность, опухоли), травмы (грудной клетки и черепно-мозговые), эмболии, тромбозы, нарушения электролитного обмена (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия), гипофункция щитовидной железы, феохромоцитома, многократная рвота, синдром Кона, автономная нейропатия у больных с сахарным диабетом I и II типов, гепатиты, заболевания почек, крови, алкоголизм (у мужчин, не у женщин), малобелковая диета, нервная анорексия, отравление фосфорорганическими соединениями, ртутью, действие яда скорпиона, ятрогенное воздействие [3, 6–15].

Ятрогенные причины пролонгированного интервала QT:

1) оперативные вмешательства на головном и спинном мозге, шее, органах грудной клетки, стволовая ваготомия;
2) применение препаратов, удлиняющих продолжительность интервала QT (антиаритмическая моно- или комбинированная терапия (классы IA, IC, III антиаритмиков), некоторые нейролептики, анксиолитики, нормотимики, антидепрессанты, противогистаминные препараты, диуретики, сердечные гликозиды, фторхинолоны, макролиды, прокинетики).

Наиболее четко проблема ятрогенного синдрома удлиненного QT обозначена в неврологии и психиатрии. Антиконвульсанты, антипсихотики, анксиолитики, нормотимики и антидепрессанты способны блокировать калиевые, натриевые каналы (при дефекте гена SCN5 A) и кальциевые каналы определенных типов, вызывая их функциональную недостаточность [12, 16–18]. Частота побочных эффектов психотропной терапии, по данным клинических исследований, может достигать 75%. У пациентов с психическими заболеваниями наблюдается более высокий риск внезапной смерти. Так, показано 2–5-кратное увеличение частоты внезапной смерти у больных шизофренией, по сравнению с пациентами без этого заболевания [6–8]. Описаны случаи внезапной смерти, связанной с увеличением продолжительности интервала QT, у пациентов, длительно принимавших трициклические антидепрессанты [11]. База данных о кардиотоксичности препаратов, применяемых в других областях медицины, формируется.

Таким образом, прокинетики почти теряются в представленном многообразии причин развития синдрома удлиненного QT. Риск возникновения фатальных аритмий имеется и при погрешностях в диете, и при компенсированных заболеваниях внутренних органов, и при применении препаратов с, как считают, высоким профилем безопасности (диуретиков, макролидов, фторхинолонов и др.).

Перед назначением препарата, удлиняющего QT, в том числе прокинетика, следует учитывать наличие перечисленных выше факторов риска и оценивать возможность лекарственных взаимодействий при назначении комплексной терапии.

Факторы, увеличивающие риск лекарственного пролонгирования QT у лиц без врожденного или приобретенного синдрома удлиненного QT:

Например, на фоне приема кетоконазола или эритромицина (ингибиторы CYP3A4) замедляется метаболизм цизаприда (субстрат CYP3A4). Подобные сочетания опасны в плане развития синдрома удлиненного QT. В случае с макролидом эта опасность усиливается, так как и эритромицин, и цизаприд являются блокаторами калиевых каналов [14].

Европейское Медицинское Агенство информировало о начале ревизии данных о препаратах, содержащих домперидон. Ревизия была инициирована Бельгийским Федеральным агентством по лекарственным средствам и средствам медицинского назначения (FAMHP). Ранее побочные действия домперидона были рассмотрены Рабочей группой по фармаконадзору, которая в 2011 году рекомендовала пересмотр и обновление информации по препаратам, содержащим домперидон, в которой должен быть отражен риск кардиальных побочных эффектов и должны содержаться рекомендации по применению домперидона у пациентов с заболеваниями сердца [19].

Что касается влияния итоприда на продолжительность интервала QT, данные по этому препарату представляются неполными. Доступные критическому осмыслению сведения о влиянии итоприда на интервал QT отсутствуют. Представленные фирмой Axcan Pharma результаты исследования свидетельствовали о том, что даже в дозах, значительно превышающих терапевтические, увеличение продолжительности QTc у здоровых добровольцев не достигло 5 мс, что позволило сделать вывод об отсутствии влияния препарата на интервал QT. Однако общее количество участвовавших в исследовании больных говорит о том, что рано ставить точку в этом вопросе (суммарное количество пациентов в 4 группах равно 162) [20].

Окончательное же заключение об отсутствии влияния исследуемого препарата на продолжительность интервала QT должно быть сделано после более тщательной оценки безопасности на более поздних стадиях клинических исследований в различных целевых популяциях [21, 22]. И с участием большего количества пациентов. Исследования по безопасности итоприда у пацентов европейской популяции (а это важно, см. далее) с врожденным и приобретенным синдромом удлиненного QT не проводились. Не представлены данные о лекарственных взаимодействиях итоприда с препаратами, увеличивающими продолжительность интервала QT.

Означают ли приведенные сведения более высокий риск применения домперидона с точки зрения влияния на интервал QT, по сравнению с другими препаратами, оказывающими такой же эффект? Это означает лишь то, что для домперидона накоплено больше сведений по данной проблеме, достаточных для всестороннего анализа его кардиотоксичности, и высокую заинтересованность специалистов разных уровней в комплексной оценке безопасности широко используемого препарата и снижении риска. Для других препаратов, например итоприда, таких данных недостаточно. Это при том, что при лечении функциональной диспепсии есть «существенная польза» (результат мета­анализа) от назначения домперидона и «нет пользы» (результаты отдельных клинических исследований) от применения итоприда [23]. В исследовании, правда, сравнительно небольшом, с комплексной оценкой воздействия различных доз итоприда на параметры моторной активности ЖКТ у здоровых лиц не было обнаружено статистически значимого влияния препарата на опорожнение желудка, транзит химуса от ротовой полости до слепой кишки, объем желудка натощак, максимально переносимый объем и совокупную оценку симптомов в ответ на введение стандартной питательной смеси [24]. По результатам двух (международного и североамериканского) исследований, в которых сравнивалось влияние итоприда (n = 203) и плацебо (n = 207) на симптомы функциональной диспепсии, эффективность итоприда не отличалась от эффективности плацебо [25]. Была более ранняя публикация G. Holtmann, N. J. Talley с соавт. (2006), где сделано утверждение об эффективности итоприда при функциональной диспепсии [26]. На данную публикацию имеется множество ссылок в отечественной литературе. Однако более поздняя публикация N. J. Talley с соавт. от 2008 года фактически опровергает более ранние данные [25]. Имеются, правда, многочисленные публикации российских и зарубежных (азиатские страны) авторов, в которых приводятся данные исследований, свидетельствующих о эффективности итоприда при функциональной диспепсии [27–30].

Отсутствие исчерпывающих данных по безопасности итоприда в европейской популяции связано с тем, что препарат не зарегистрирован в США и в большинстве стран ЕС. На основании данных, представляемых исследователями азиатских стран, невозможно делать выводы о высоком профиле безопасности итоприда для пациентов — представителей европейской популяции и малых этносов РФ из-за особенностей его метаболизма. Преимуществом итоприда называют единственно возможный путь его биотрансформации: с помощью одной из форм флавин-содержащих монооксигеназ (FMOs), FMO3. Т. е. метаболизм итоприда не зависит от активности цитохрома P-450. Но хорошо ли это?

Наряду с цитохромом Р-450, и другие системы участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств. Пока не получила должного внимания система флавин-содержащих монооксигеназ (ФСМ), хотя осознание ее значимости в метаболизме существенно растет. У человека обнаружено 5 функциональных форм фермента. Из них в большей степени представлена третья форма (ФСМ3). У новорожденных ФСМ3 нет, есть ФСМ1. В последующим в печени происходит замена ФСМ1 на ФСМ3 [31]. Для генов, кодирующих ФСМ, характерен генетический полиморфизм. Система ФСМ формировалась для детоксикации катионов, при этом катионы флоры и фауны разных географических регионов имели и имеют значительные различия. Поэтому предположительно в разных популяциях людей развивались особые варианты изоформ ФСМ, метаболизирующие разные химические соединения [32, 33].

С одной стороны, у лекарственных препаратов, метаболизирующихся ФМО, можно ожидать меньшую вариабельность фармакокинетики и меньшее количество лекарственных взаимодействий при совместном применении с индукторами или ингибиторами, так как изоформы ФМО плохо индуцируются и ингибируются [32]. С другой стороны, если мы говорим о высокой безопасности в азиатских популяциях итоприда, который биотрансформируется только с помощью ФМО3, а активность ФМО3 зависит от генетического полиморфизма, и у ФМО3 различных географических регионов могут быть разные субстраты, можем ли мы утверждать, что препарат безопасен у пациентов в РФ? Требуются масштабные клинические исследования.

Нельзя забывать, что между субстратами ФМО3 может возникнуть конкуренция за метаболизирующий фермент, что может привести к увеличению их биодоступности и замедлению выведения. Субстратами ФМО3 являются триметиламин, тирамин (из пищи), никотин, часто применяемые лекарственные препараты циметидин, ранитидин, кетоконазол, тамоксифен, итоприд и др. [33].

При заболеваниях печени было бы логичным ожидать снижение активности ФМО, между тем данных об изменениях фармакокинетики итоприда при заболеваниях печени/печеночной недостаточности, сведений о безопасности препарата при этих состояниях не представлено, соответствующих указаний и противопоказаний в инструкции нет [34]. По некоторым данным, окончательная трансформация ФМО печени от ФМО1 к ФМО3 происходит к 18 годам [35]. Таким образом, назначение итоприда лицам до 18 лет рискованно. Противопоказанием по инструкции, утвержденной в РФ, является детский возраст (до 16 лет).

Приведенные сведения свидетельствуют, что до широкого применения итоприда в российских популяциях необходимы масштабные исследования по безопасности его использования именно в этих популяциях. Домперидон как множество других препаратов метаболизируется с помощью CYP3A4. Его применение в составе комбинированной терапии не должно приводить к ятрогенным клинически значимым лекарственным взаимодействиям, так как субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4 хорошо изучены и широко представлены в доступной литературе. А совместного назначения домперидона и ингибиторов CYP3A4 следует избегать.

Еще одним объектом дискуссии по домперидону является его лекарственное взаимодействие с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Доказано, что при повышении внутрижелудочного рН снижается биодоступность домперидона. Максимальная концентрация прокинетика на фоне приема омепразола снижается на 16% [36]. В связи с этим в некоторых, в основном устных, докладах утверждается, что нельзя применять домперидон одновременно (в один прием) с ИПП. Однако исследований, свидетельствующих о высокой эффективности совместного применения этого прокинетика и ИПП, проведено достаточно много [37, 38]. Так как ИПП вызывают многочасовую блокаду кислотопродукции, перекрывающую время между приемами очередных доз препаратов, не имеет значения, применяется ли домперидон одновременно с ИПП или с каким-либо временным интервалом.

Таким образом, домперидон не является более кардиотоксичным, чем другие препараты, пролонгирующие QT, но не стоит забывать о необходимости индивидуальной оценки риска развития синдрома удлиненного QT. Эффективность итоприда при функциональной диспепсии продолжает обсуждаться, этот препарат не имеет доказанных преимуществ перед домперидоном по безопасности в европейской популяции и малых этнических популяциях РФ.

Литература

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ФГБУН НЦБМТ ФМБА России, Москва

Источник