какие лекарства принимать при хобл
Современная фармакотерапия хронической обструктивной болезни легких
В.В. КОСАРЕВ, заведующий кафедрой профессиональных болезней и клинической фармакологии, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор
А.В. ЖЕСТКОВ, заведующий кафедрой общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, доктор медицинских наук, профессор
С.А. БАБАНОВ, доцент кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии, доктор медицинских наук, профессор
ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»
ХОБЛ изучают уже больше двух веков
Исторический период научного познания болезней, которые рубрифицированы под названием ХОБЛ, охватывает более двух столетий. Первые попытки их классификации связаны с введением терминов «бронхит» (Badham, 1808) и «хроническая пневмония» (Bayl, 1810). R. Laennec впервые описал аускультативную картину бронхита, пневмонии и эмфиземы, им были описаны (1826) также морфологические изменения при эмфиземе и бронхите. Г.И. Сокольский (1838) описал пневмосклероз как следствие распространения воспаления со стенки бронхов на межуточную ткань.
А.Н. Рубель (1932) полагал, что в основе всех разновидностей хронической легочной патологии лежит единый процесс — пневмосклероз, поражающий в первую очередь межуточную ткань легкого и получивший название «хронической интерстициальной пневмонии». И.В. Давыдовский (1939) и хронический бронхит, а также хроническую пневмонию, бронхоэктатическую болезнь, абсцесс легких и пневмосклероз рассматривал как «хроническую неспецифическую легочную чахотку».
Огромную положительную роль в унификации классификации хронических заболеваний легких сыграл Ciba Guest Symposium (1959), на котором была впервые сделана попытка разработать и утвердить международные стандарты понимания хронических обструктивных заболеваний легких, дана трактовка хронического бронхита. Долгое время в СССР, согласно решениям Московского (1962) и Минского симпозиумов (1964), была принята классификация хронической пневмонии, уводившая врача от углубленного понимания сущности патологического процесса, способствовавшая неоправданной стандартизации лечения и ошибкам лечебной тактики.
Необратимое ограничение воздушного потока
Хроническая обструктивная болезнь легких в настоящее время определяется (Global Initiatie for chronic Obstructive Lung Disease — GOLD, 2007) как «…заболевание, характеризующееся частично необратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока, как правило, носит неуклонно прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными частицами и газами».
В России насчитывается около 1 млн больных ХОБЛ (официальные данные Минздравсоцразвития РФ), но в действительности их количество может превышать 11 млн человек (данные эпидемиологических исследований) (А.Г. Чучалин, 2009).
Основными симптомами ХОБЛ являются кашель с мокротой и одышка. Степень их варьирует от одышки при интенсивной физической нагрузке и эпизодического кашля до одышки в покое с признаками правожелудочковой недостаточности и постоянного кашля. Согласно международным рекомендациям (GOLD, 2007) определяющим и объединяющим признаком всех стадий ХОБЛ является снижение соотношения ОФВ1/ФЖЕЛ 80% от должных величин. Обычно, но не всегда, ХОБЛ проявляется хроническим кашлем и продукцией мокроты.
Среднетяжелое течение ХОБЛ соответствует II стадии ХОБЛ. Это стадия, при которой пациенты обращаются за медицинской помощью в связи с одышкой или обострением заболевания, характеризуется увеличением обструктивных нарушений (50% 155 г/л) рекомендуется проведение эритроцитафереза с удалением 500—600 мл деплазмированной эритроцитной массы. В случае, если проведение эритроцитафереза технически невыполнимо, можно проводить кровопускание в объеме 800 мл с адекватным замещением изотоническим раствором хлорида натрия.
Для профилактики ХОБЛ помогает вакцинация
В последние годы стали применяться хирургические методы лечения, в первую очередь — редукция объема легкого, которая приводит к снижению одышки и улучшению легочной функции. Однако оперативная коррекция легочного объема считается паллиативной хирургической процедурой. Возможно проведение трансплантации легких (впервые успешно билатеральная трансплантация легких осуществлена в Российской Федерации под руководством директора ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА, академика РАМН, профессора А.Г. Чучалина 1 августа 2006 года) при прогрессирующей дыхательной недостаточности и снижении легочных объемов.
С целью профилактики обострения ХОБЛ во время эпидемических вспышек гриппа необходимо проведение вакцинации (уровень доказательности А). Показано, что гриппозная вакцина на 50% уменьшает тяжесть течения и смертность пациентов при обострении ХОБЛ. Кроме того, отмечаются снижение частоты и выраженности обострений заболевания на фоне гриппозной инфекции, меньшая потребность в госпитализации, что свидетельствует о важности вакцинирования пациентов с ХОБЛ.
Основными симптомами ХОБЛ являются кашель с мокротой и одышка. Степень их варьирует от одышки при интенсивной физической нагрузке и эпизодического кашля до одышки в покое с признаками правожелудочковой недостаточности и постоянного кашля.
Для профилактики обострений ХОБЛ можно использовать пневмококковую вакцину, хотя данных о ее пользе пока недостаточно (уровень доказательности В). Доказана эффективность 23-валентной неконъюгированной пневмококковой вакцины, что связано с этиологической значимостью пневмококка в этиологии обострений ХОБЛ. Все более широко обсуждается возможность применения комплексных лечебных вакцинных препаратов, представляющих собой либо лизаты, либо рибосомальные фракции микроорганизмов, наиболее часто вызывающих поражения органов дыхания.
Хроническая обструктивная болезнь лёгких
Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ) – это заболевание, которое связано с усиленным хроническим воспалительным ответом дыхательных путей и лёгких на воздействие газов и патогенных частиц. Оно характеризуется стойким ограничением скорости воздушного потока и прогрессирующим течением. Для лечения пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью лёгких, все условия созданы в Юсуповской больнице:
Комфортные палаты, оснащённые кондиционерами и увлажнителями воздуха, что позволяет в любую погоду поддерживать оптимальную температуру и влажность;
Комплексное обследование пациентов с помощью современной диагностической аппаратуры ведущих мировых производителей;
Инновационные методы лечения новейшими препаратами, которые оказывают эффективное действие и обладают минимальным спектром побочных эффектов;
Использование эффективных методик немедикаментозной терапии.
Тяжёлые случаи ХОБЛ обсуждаются на заседании Экспертного Совета с участием кандидатов и докторов медицинских наук и врачей высшей категории. Ведущие специалисты в области пульмонологии коллегиально вырабатывают тактику ведения пациентов, которые не отвечают на проводимую терапию. Рациональный подход к выбору лекарственных препаратов и физиотерапевтических процедур позволяет добиться устойчивой ремиссии у самых тяжёлых пациентов.
Хроническая обструктивная болезнь лёгких – это самостоятельная нозологическая форма, которая имеет разные степени тяжести. Каждая стадия заболевания характеризуется соответствующей динамикой клинических, функциональных и морфологических характеристик со своей причиной, механизмом развития, классификацией, клинической картиной и подходами к лечению.
ХОБЛ имеет код по МКБ 10 у взрослых J44.0 – J44.9.9. Хроническая обструктивная болезнь лёгких представляет собой заболевание с чертами деструктивного процесса, в результате которого развивается поражение всей респираторной системы, включая бронхи вплоть до терминальных бронхиол, паренхиму и соединительную ткань лёгких. Важная особенность патологического процесса при ХОБЛ – малообратимый характер болезни.
Причины и механизмы развития ХОБЛ
Хроническая обструктивная болезнь лёгких развивается под воздействием следующих провоцирующих факторов:
Воздействия профессиональных вредностей (пыли, химических поллютантов, паров кислот и щелочей);
Промышленных поллютантов (оксида серы, диоксида азота, чёрного дыма);
Атмосферного и домашнего (дыма от приготовления пищи и органического топлива) загрязнения воздуха;
Чаще всего хроническая обструктивная болезнь легких развивается у заядлых курильщиков. В результате многолетнего вдыхания табачного дыма возникает раздражение дыхательных путей и разрушение эластичных волокон в альвеолах легких. Не меньший вред приносит и пассивное курение. Кроме того, возникновение ХОБЛ может быть обусловлено длительным вдыханием пыли, химических испарений, а также загрязненным воздухом.
Ткань легких постепенно разрушается в течение многих лет, долгое время не проявляя себя никакими симптомами. Поэтому хроническая обструктивная болезнь легких обычно диагностируется у пожилых людей старше 60-65 лет. В группу риска развития ХОБЛ входят лица, имеющие в анамнезе серьезные инфекционные заболевания легких, особенно перенесшие их в детском возрасте. У пациентов в возрасте 30-40 лет, страдающих эмфиземой легких, иногда диагностируют наследственную аномалию белка альфа-1-антитрипсина.
Обострения ХОБЛ способствуют прогрессированию патологического процесса. Чаще всего обострение хронической обструктивной болезни лёгких вызывают следующие инфекционные агенты: гемофильная палочка, пневмококк, грамотрицательные энтеробактерии. Ключевую роль в развитии ХОБЛ играет хроническое воспаление. Воспалительный процесс дыхательных путей имеется уже на ранних стадиях развития хронической обструктивной болезни лёгких.
Воспаление увеличивается по мере нарастания степени тяжести заболевания, носит системный характер, приводит к следующим морфологическим изменениям: нарушению проходимости бронхиального дерева, отёку слизистой оболочки бронхов, избыточной секреции слизи, эмфиземе. Такие изменения в совокупности приводят к ограничению проходимости дыхательных путей. В воспалительном процессе принимают участие нейтрофилы, Т-лимфоциты и макрофаги. Эти клетки накапливаются в лёгких и запускают каскад воспалительных реакций, которые приводят к ограничению воздушного потока, бронхиальной проводимости и системному воспалению вне лёгких. Под воздействием высвобождающихся воспалительных медиаторов (фактора некроза опухоли, матриксной металлопротеиназы, интерлейкинов) возникают поражения других органов и систем:
Неуклонное прогрессирование заболевания является причиной нарастания главного признака заболевания – хронической дыхательной недостаточности.
Симптомы
Хроническая обструктивная болезнь лёгких – медленно прогрессирующее заболевание. ХОБЛ имеет классическую клиническую картину, для которой характерно наличие следующих симптомов:
Длительного (хронического) кашля;
Мокроты, отделяемой в процессе кашля;
Одышки, усиление которой вызвано физическими нагрузками.
Первый признак ХОБЛ у взрослых – хронический кашель – часто недооценивают как пациенты, так и врачи общей практики. Обычно у пациентов, страдающих хронической обструктивной болезнью лёгких, во время кашля вначале выделяется небольшое количество вязкой мокроты. В зимние месяцы, во время инфекционных обострений, происходит нарастание кашля и продукции мокроты.
Наиболее важный симптом ХОБЛ, по поводу которого пациенты чаще всего обращаются к врачам, – одышка, ограничивающая их трудовую деятельность. Вначале она появляется при относительно высоком уровне физической нагрузки, затем ограничивает ежедневную активность больного, а в дальнейшем возникает в покое. По мере прогрессирования ХОБЛ появление одышки могут провоцировать даже самые незначительные физические нагрузки. У больного затрудняется самостоятельный прием пищи или выполнение простых физических упражнений. При этом для дыхания требуется значительная затрата энергии. У больных ХОБЛ снижается масса тела, появляется физическая слабость.
В определенный момент происходит внезапное усиление симптомов ХОБЛ, в результате чего резко ухудшается физическое состояние пациента. Это явление называется обострением, которое может быть как незначительным, так и угрожающим жизни. Чем дольше человек болеет ХОБЛ, тем более тяжелыми бывают подобные эпизоды обострений.
Клиническая картина хронической болезни лёгких также зависит от фенотипа болезни и наоборот – фенотип определяет особенности клинических проявлений ХОБЛ. Пульмонологи в течение многих лет выделяют эмфизематозный и бронхитический фенотипы ХОБЛ. Бронхитический тип характеризуется преобладанием признаков бронхита (кашля, выделения мокроты). При эмфизематозном типе ведущее патологическое проявление – эмфизема. Одышка преобладает над кашлем.
В настоящее время пульмонологи также выделяют overlap-фенотип хронической обструктивной болезни лёгких (сочетание ХОБЛ и бронхиальной астмы). Этот фенотип может развиться у курящих больных, которые страдают бронхиальной астмой. Около 20–30% больных ХОБЛ имеют обратимую бронхиальную обструкцию, а в клеточном составе при воспалении появляются эозинофилы. Такие пациенты хорошо отвечают на терапию кортикостероидами.
Пульмонологи выделяют фенотип ХОБЛ, при котором у пациентов возникают частые обострения (2 или более в год, или одно и более обострений, которые приводят к госпитализации). Из обострения пациент с этим фенотипом выходит с уменьшенными функциональными показателями лёгких, а частота обострений оказывает прямое влияние на продолжительность жизни больных. В этих случаях пульмонологи Юсуповской больницы проводят индивидуально подобранную терапию.
У больных ХОБЛ врачи выявляют многочисленные внелегочные проявления заболевания, которые обусловлены системным эффектом хронического воспаления:
Дисфункцию периферических скелетных мышц, снижающую переносимость физических нагрузок;
Поражение эндотелия сосудов и развитие атеросклероза;
Снижение питательного статуса;
Полицитемию и анемию.
На клиническую картину ХОБЛ оказывают существенное влияние нервно-психические расстройства, которые проявляются нарушением сна, снижением памяти, появлением фобий (страхов), депрессией.
Диагностика ХОБЛ
Обязательный признак ХОБЛ, который существует на всех стадиях заболевания, – постбронходилатационные значения соотношения объёма форсированного выдоха за первую секунду манёвра к форсированной жизненной ёмкости лёгких менее 70%.
Больным ХОБЛ пульмонологи Юсуповской больницы проводят рентгенографию грудной клетки и другие исследования для исключения иных заболеваний, имеющих схожую симптоматику. Ранняя диагностика ХОБЛ позволяет врачам отделения пульмонологии своевременно приступить к лечению пациента, благодаря чему предотвращается дальнейшее повреждение легких
Большие и малые критерии ХОБЛ
Лечение ХОБЛ у взрослых
Препараты с дозировкой для лечения ХОБЛ
Специалисты клиники реабилитации Юсуповской больницы разрабатывают специальную программу реабилитации при ХОБЛ, благодаря чему больной может управлять приступами. Реабилитологи клиники проводят консультации и обучение пациентов технике правильного дыхания при хронической обструктивной болезни легких, а также подбирают индивидуальную программу физических упражнений и правильного питания каждому пациенту, имеющему болезнь ХОБЛ. Лечение при прогрессировании хронической обструктивной болезни легких дополняется курсами оксигенотерапии (кислородотерапии), значительно улучшающих состояние больных.
Препараты для лечения пожилых людей с ХОБЛ
Особенность хронической обструктивной болезни легких в пожилом возрасте заключается в более тяжелом, чем у молодых пациентов, течении патологии. Клинические проявления ХОБЛ у пожилых пациентов выражены более ярко. У больных этой возрастной группы часто развиваются обострения, которые длятся дольше, вследствие чего удлиняются сроки госпитализации.
Лечение ХОБЛ у пожилых людей затрудняется ввиду многих причин, к которым относятся, например, нарушения в иммунной системе организма и антибиотикорезистентность, которые являются следствием возрастных изменений. Препараты для лечения ХОБЛ пожилым пациентам врачи-пульмонологи Юсуповской больницы подбирают в индивидуальном порядке, учитывая степень выраженности симптомов и ответ организма на терапию.
Лечение пневмонии при ХОБЛ
Применение ингаляционных кортикостероидов при ХОБЛ в сочетании с бета-2-агонистами длительного действия способствует уменьшению числа обострений и улучшению качества жизни больных. Однако в медицинской практике известны случаи возникновения пневмонии на фоне использования данных препаратов. Ввиду наличия вероятности развития воспаления лёгких, применение ингаляционных стероидов в Юсуповской больнице проводится под контролем врача-пульмонолога. Он своевременно выявляет симптомы пневмонии и назначает адекватную терапию, тем самым предотвращая серьезные осложнения заболевания.
Для того чтобы пройти адекватную терапию хронической обструктивной болезни лёгких, записывайтесь на приём к пульмонологу Юсуповской больницы онлайн или по телефону. Госпитализация пациентов с тяжёлым обострением ХОБЛ в клинику терапии проводится круглосуточно каждый день. При выраженной дыхательной недостаточности пациентов помещают в отделение реанимации и интенсивной терапии.
Тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ингаляционным глюкокортикостероидом при ХОБЛ
Пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением хронической обструктивной болезнилегких (ХОБЛ) и высоким риском обострений,не отвечающим на лечение двумя длительно действующими бронходилататорами или бронходилататором в комбинации сингаляционным глюкокортикостероидом (ИГКС), рекомендуется тройная терапия длительно действующим антихолинергическим препаратом (ДДАХ), длительно действующим b2-агонистом (ДДБА) и ИГКС. В рандомизированных клинических исследованиях тройная терапия вызывала достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, уменьшение степени бронхиальной обструкции и улучшение качества жизни по сравнению со всеми другими схемами терапии. Приведены результаты нескольких крупных контролируемых исследований (TRILOGY, TRINITY, TRIBUTE), в которых были установлены эффективность и безопасность фиксированного комбинированного препарата, содержащего экстра мелкодисперсный беклометазона дипропионат, формотерола фумарат и гликопиррония бромид у больных ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире [1], причем в ближайшие десятилетия ожидается дальнейший рост распространенности этого заболевания за счет продолжающегося воздействия факторов риска и постарения населения [2]. По данным программы Burden of Obstructive Lung Diseases (BOLD) и других крупных эпидемиологических исследований, расчетное число случаев ХОБЛ в мире в 2010 году составило 384 млн, а распространенность – 11,7% [3]. Ежегодно от ХОБЛ умирают около 3 млн человек [4], а по прогнозу ВОЗ к 2030 году этот показатель может увеличиться до 4,5 млн человек [5]. В странах Европейского Союза и США прямые затраты системы здравоохранения, связанные с ХОБЛ, достигают 39 млрд евро и 32 млрд долларов, соответственно [6,7]. Основной причиной экономического бремени ХОБЛ являются обострения заболевания, доля которых в структуре общих затрат достигает 40-75% [8,9].
Обострения ХОБЛ
Обострение ХОБЛ характеризуется острым ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных колебаний и приводит к изменению проводимой терапии [10,11]. Выделяют легкие (могут быть купированы самим пациентом с помощью короткодействующих бронходилататоров), средне-тяжелые (необходимо лечение короткодействующими бронходилататорами и антибиотиками и/или пероральными глюкокортикостероидами) и тяжелые (требуется госпитализация или обращение за неот ложной помощью) обострения. Следует отметить, что существующие критерии диагностики обострения ХОБЛ неспецифичны, поэтому некоторые авторы, помимо нарастания одышки (на 5 и более по визуальной аналоговой шкале от 0 до 10), предлагают учитывать дополнительные признаки, такие как снижение сатурации кислородом по крайней мере на 4% по сравнению с исходной, повышение числа нейтрофилов (≥9000 в мм3) или эозинофилов (≥2%) в крови и концентрации С-реактивного белка (≥3 мг/л) при отсутствии признаков пневмонии или отека легких на рентгенограммах грудной клетки [12]. Частота и тяжесть обострений увеличиваются по мере прогрессирования ХОБЛ. Например, в проспективном исследовании ECLIPSE (n=2138) по крайней мере два средне-тяжелых или тяжелых обострения в течение первого года наблюдения отмечались у 22%, 33% и 47% пациентов со 2, 3 и 4 стадиями ХОБЛ, соответственно [13]. Самым надежным предиктором обострений была их частота в анамнезе.
Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что эозинофилия крови может ассоциироваться с увеличением риска обострений ХОБЛ и позволяет предсказать эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в их профилактике. Например, в датском исследовании более чем у 7000 пациентов с ХОБЛ увеличение числа эозинофилов в крови сопровождалось почти двукратным повышением риска тяжелых обострений заболевания [14]. При анализе post hoc результатов клинических исследований было показано, что более высокое число эозинофилов в крови сочеталось с увеличением частоты обострений у больных ХОБЛ, получавших длительно действующие агонисты b2-адренорецепторов (ДДБА), а эффективность комбинированной терапии ДДБА/ИГКС была выше у пациентов с эозинофилией крови [15,16]. В то же время в когортном исследовании SPIROMICS ассоциация между эозинофилией крови и частотой или тяжестью обострений ХОБЛ отсутствовала, однако эозинофилия мокроты позволяла выделить пациентов с более тяжелым течением заболевания, частыми обострениями и более выраженной эмфиземой [17]. S. Cheng провел мета-анализ 5 исследований в целом у 12496 пациентов со средне-тяжелой и тяжелой ХОБЛ, у 60% из которых число эозинофилов в крови составляло ≥2% [18]. У пациентов с эозинофилией крови лечение ИГКС привело к снижению частоты обострений ХОБЛ на 17% (р=0,03), но ассоциировалось с двукратным увеличением риска пневмонии. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эозинофилия крови является перспективным биомаркером у больных ХОБЛ, хотя ее роль как предиктора ответа на ИГКС необходимо подтвердить в проспективных клинических исследованиях [19].
Повторные обострения ХОБЛ приводят к ухудшению показателей функции дыхания и газообмена, более быстрому прогрессированию заболевания, снижению качества жизни больных и увеличению смертности, поэтому профилактика обострений является одной из основных целей лечения [20].
Стратегия медикаментозной терапии ХОБЛ
В настоящее время нет убедительных доказательств того, что какие-либо лекарственные средства позволяют замедлить прогрессирующее снижение объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) или снижают смертность больных ХОБЛ, однако медикаментозная терапия уменьшает симптомы заболевания, снижает частоту и тяжесть обострений, улучшает толерантность к физи чес кой нагрузке и качество жизни [10,11]. Препаратами выбора в лечении ХОБЛ остаются ингаляционные бронходилататоры, в том числе ДДБА и длительно действующие антихолинергические препараты (ДДАХ). ИГКС при ХОБЛ назначают только в дополнение к терапии длительно действующими бронхолитиками. Теофиллин и рофлумиласт, ингибирующий фосфоди эс те разу-4 и обладающий противовоспалительной активностью, применяют относительно редко (при неэффективности стандартной терапии). Эффект ДДБА продолжается в течение 12 ч (формотерол, салметерол) или 24 ч (индакатерол, олодатерол, вилантерол). ДДАХ также оказывают действие в течение около 12 ч (аклидиний) или 24 ч (гликопирроний, тиотропий, умеклидиний).
В настоящее время широко используются ком би ни рованные ингаляционные препараты, в состав которых входят ДДБА/ИГКС или ДДБА/ДДАХ (табл. 1). Разработаны также тройные комбинированные препараты, содержащие ДДБА/ДДАХ/ИГКС, в том числе беклометазона дипропионат/формотерол/гликопир роний и вилантерол/флутиказона фуроат/умеклидиний (в Российской Федерации они пока не зарегистрированы). В состав первого, как и фиксированной ком би нации беклометазона дипропионата и формотерола, входит экстра мелко дис персный беклометазона дипропионат (средний аэродинамический диаметр частиц 1,1 мкм). Основные преимущества ингаляции частиц лекарственного вещества малого размера – увеличение их отложения в легких (30-35% против 10-20% при применении стандартных ингаляторов) и уменьшение депозиции в ротоглотке. Доза экстрамелкодисперсного ИГКС в составе препарата (100 мкг) в 2,5 раза ниже стандартной дозы в неэкстрамелкодисперсных препаратах (250 мкг). Результаты ряда исследований у пациентов с бронхиальной астмой подтверждают, что применение экстрамелкодисперсных аэрозолей позволяет улучшить доставку препарата в малые дыхательные пути и повысить эффективность лечения, а также снизить суточную дозу ИГКС [21,22].
| Группы | Препараты |
|---|---|
| Короткодействующие | Сальбутамол |
| β2-агонисты | Фенотерол |
| Длительно действующие | Вилантерол |
| β2-агонисты (ДДБА) | Индакатерол |
| Салметерол | |
| Олодатерол | |
| Формотерол | |
| Короткодействующие антихолинергические препараты (КДАХ) | Ипратропий |
| Длительно действующие | Аклидиний |
| антихолинергические препараты | Гликопирроний |
| Умеклидиний | |
| Ингаляционные | Беклометазона дипропионат |
| глюкокортикостероиды (ИГКС) | Будесонид |
| Мометазон | |
| Флутиказона пропионат | |
| Флутиказона фуроат | |
| Циклесонид | |
| Фиксированные комбинации | Гликопирроний/индакатерол |
| ДДАХ/ДДБА | Тиотропий/олодатерол |
| Умеклидиний/вилантерол | |
| Аклидиния бромид/формотерол | |
| Фиксированные комбинации | Беклометазона |
| ИГКС/ДДБА | дипропионат/формотерол |
| Будесонид/формотерол | |
| Флутиказона пропионат/ | |
| салметерол | |
| Флутиказона пропионат/ вилантерол | |
| Фиксированные комбинации | Беклометазона дипропионат/ |
| ИГКС/ДДБА/ДДАХ | формотерол/гликопирроний |
| Вилантерол/флутиказона | |
| фуроат/умеклидиний | |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 | Рофлумиласт |
| Другие | Теофиллин |
Лечение стабильной ХОБЛ обычно начинают с монотерапии бронходилататором длительного действия (ДДАХ или ДДБА). В двух прямых сравнительных исследованиях ДДАХ превосходил ДДАБ по эффективности в профилактике обострений ХОБЛ [23,24], поэтому в рекомендациях GOLD 2019 года у пациентов с высоким риском обострений (группа С) предпочтение отдается препаратам первой группы [10]. При наличии выраженных симптомов и повторных обострений (по крайней мере 2 среднетяжелых обострения в течение 1 года или хотя бы 1 тяжелое обострение, потребовавшее госпитализации) (группа D) возможна стартовая комбинированная терапия ДДАХ/ДДБА [10]. У пациентов с ХОБЛ, сочетающейся с бронхиальной астмой, обоснована комбинированная терапия ДДБА/ИГКС. Доводом в пользу применения ИГКС в составе двойной терапии может также служить высокое число эозинофилов крови. При недостаточной эффективности ДДБА/ ДДАХ или ДДБА/ИГКС рекомендуется тройная терапия двумя длительно действующими бронходилататорами и ИГКС, которая может проводиться с использованием фиксированной комбинации ДДАХ/ ДДБА и отдельного ингалятора ИГКС или фиксированной комбинации ДДБА/ИГКС и отдельного ингалятора ДДАХ. Как указано выше, разработаны также фиксированные комбинация всех трех препаратов.
Эффективность и безопасность тройной комбинированной терапии у пациентов с ХОБЛ
В последние годы опубликованы результаты крупных контролируемых клинических исследований, которые подтвердили преимущества тройной комбинированной терапии экстрамелкодисперсным беклометазона дипропионатом/формотерола фумаратом/гликопиррония бро мидом (БДП/ФФ/ГБ) перед другими схемами лечения у пациентов с ХОБЛ тяжелого и очень тяжелого течения.
TRILOGY. Целью двойного слепого, рандомизированного контролируемого исследования TRILOGY было сравнение эффективности и безопасности фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ и фиксированной комбинации БДП/ФФ у 1368 пациентов с ХОБЛ, у которых отмечались тяжелая бронхиальная обструкция (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора 
Рис. 1. Динамика ОФВ1 и частоты обострений при лечении БДП/ФФ/ГБ и БДП/ФФ в исследовании TRILOGY (*p
Переносимость двух схем терапии была сопоставимой, а частота пневмонии была низкой (3%) и не отличалась между двумя группами. Таким образом, у больных с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения и высоким риском обострений комбинированная терапия БДП/ФФ/ГБ достоверно превосходила терапию БДП/ФФ по бронходилатирующему действию, влиянию на качество жизни и эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений и не отличалась по безопасности. Резуль таты исследования TRILOGY обосновывают присоединение ДДАХ к терапии ИГКС/ДДБА в случае недостаточной эффективности последней.
TRINITY. В двойном слепом, рандомизированном клиническом исследовании TRINITY были сопоставлены эффективность и безопасность фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ, монотерапии длительно действующим ДДАХ тиотропием и комбинации БДП/ФФ с тиотропием у 2691 пациента с ХОБЛ [26]. В исследование включали пациентов с выраженными бронхиальной обструкцией (ОФВ1 после ингаляции бронходилататора 
Рис. 2. Динамика частоты обострений ХОБЛ и ОФВ1 при лечении фиксированной и“ свободной” комбинацией БДП/ФФ/ГБ и монотерапии тиотропием в исследовании TRINITY. *p
При лечении фиксированной комбинацией БДП/ ФФ/ГБ через 52 недели было выявлено достоверное увеличение ОФВ1 до ингаляции бронходилататора в среднем на 0,061 л по сравнению с монотерапией тиотропием (p 
Рис. 3. Динамика частоты обострений и ОФВ1 при лечении БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ в исследовании TRIBUTE *p
Частота нежелательных явлений (в основном легких или средне-тяжелых) была сопоставимой в трех группах. Как и в исследовании TRILOGY, пневмония на фоне тройной терапии развивалась редко (2%), а частота ее была сопоставимой с таковой в группах сравнения (1-2%).
Таким образом, результаты исследования TRINITY показали, что тройная комбинация двух бронходилататоров и ИГКС имеет достоверные преимущества перед монотерапией ДДАХ по эффективности в профилактике средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, бронходилатирующей активности и влиянию на качество жизни. Более значительного преимущества тройной терапии по эффективности в профилактике обострений можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Кроме того, полученные данные свидетельствовали о том, что переход с монотерапии тиотропием на комбинацию трех препаратов не приводит к ухудшению безопасности лечения, в частности увеличению риска развития пневмонии.
TRIBUTE. В двойном слепом, рандомизированном исследовании TRIBUTE были сопоставлены эффективность и безопасность терапии БДП/ФФ/ГБ и фиксированной двойной терапии индакатеролом (ИНД)/ГБ у 1532 пациентов с ХОБЛ тяжелого или очень тяжелого течения, перенесших по крайней мере одно среднетяжелое или тяжелое обострение в течение предыдущего года несмотря на ингаляционную терапию [27]. Комбинация ИНД/ГБ была выбрана в качестве препарата сравнения, так как в предыдущих исследованиях она по эффективности превосходила монотерапию ДДАХ или комбинированную терапию ИГКС/ДДБА [28,29]. Длительность исследования составила 52 недели. Скорректированная частота средне-тяжелых и тяжелых обострений в группах БДП/ФФ/ГБ и ИНД/ГБ равнялась 0,50 и 0,59 на пациента в год, соответственно. Снижение частоты обострений при тройной терапии составило 15% (отношение рисков 0,848, 95% ДИ 0,723–0,995; p=0,043). Тройная терапия привела к снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений на 13% и 21%, соответственно, хотя разница между группами не достигла статистической значимости (рис.3). Наиболее выраженное снижение частоты обострений (на 25%) было отмечено у пациентов с хроническим бронхитом, в то время как у пациентов с преобладающей эмфиземой или эмфиземой/бронхитом тройная терапия не имела существенных преимуществ перед ИНД/ГБ. Кроме того, лечение БДП/ФФ/ГБ вызывало достоверное снижение частоты обострений (на 19%) у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%.
В обеих группах после недели 12 было отмечено снижение ОФВ1, однако негативная динамика этого показателя была менее выраженной на фоне тройной терапии. Кроме того, терапия БДП/ФФ/ГБ привела к достоверному улучшению среднего индекса SGRQ при всех визитах, хотя доля пациентов, у которых отмечалось клинически значимое улучшение качества жизни, достоверно не отличалась между двумя группами.
Частота нежелательных явлений, которые в основном были легкими или средне-тяжелыми, оказалась сопоставимой в двух группах. Частота пневмонии также была одинаковой (4%).
Таким образом, в исследовании TRIBUTE тройная терапия БДП/ФФ/ГБ вызывала достоверное снижение частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с двойной терапией ДДАХ/ДДБА и не сопровождалась увеличением риска нежелательных явлений, в том числе пневмонии. Полученные данные свидетельствуют о том, что присоединение ИГКС к терапии двумя ингаляционными бронходилататорами позволяет улучшить результаты лечения у пациентов с тяжелой или очень тяжелой ХОБЛ, особенно при наличии хронического бронхита или повышенного числа эозинофилов в крови (≥2%).
Мета-анализ. Y. Zheng и соавт. провели мета-анализ 21 рандомизированного контролируемого исследования длительностью от 8 до 52 недель, в которых сравнивали эффективность и безопасность тройной терапии и других схем терапии у больных с ХОБЛ [30]. Тройная терапия двумя бронходилататорами и ИГКС привела к достоверному снижению частоты средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с монотерапией ДДАХ (отношение рисков 0,71, 95% ДИ 0,600,95), комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА (относительный риск 0,78, 95% ДИ 0,70-0,88) и ИГКС/ ДДБА (относительный риск 0,77, 95% ДИ 0,66-0,91). Кроме того, тройная терапия по сравнению с другими схемами терапии вызывала достоверное уменьшение степени бронхиальной обструкции и улучшение качества жизни. Достоверной разницы смертности между группами сравнения выявлено не было. Профиль безопасности тройной терапии был благоприятным. Риск пневмонии при тройной терапии увеличился в клинических исследованиях, в которых ее сравнивали с комбинированной терапии ДДАХ и ДДБА (относительный риск 1,53, 95% ДИ 1,25-1,87), в то время как в других исследованиях риск развития пневмонии был сопоставимым в группах сравнения.
Место тройной терапии в рекомендациях GOLD2019 года
В рекомендациях GOLD 2019 года выделен специальный раздел, посвященный тройной терапии, в котором указано, что она позволяет улучшить функцию легких и исходы, регистрируемые пациентами, в частности снизить риск обострений, по сравнению с монотерапией ДДАХ или комбинированной терапией ДДБА/ДДАХ [10]. Возможные алгоритмы перехода на тройную терапию при неэффективности терапии двумя препаратами изображены на (рис. 4.)
Рис. 4. Тактика лечения больных, не ответивших на начальную терапию, в зависимости от преобладающих проявлений. Если целью терапии является контроль как симптомов, так и обострений, то необходимо использовать алгоритм лечения пациентов с частыми обострениями. Данные рекомендации не зависят от группы пациентов (A, B, C, D), выделенной исходно. *если число эозинофилов в крови составляет ≥300 в мкл или ≥100 в мкл + ≥2 средне-тяжелых обострений/1 госпитализации, **деэскалация терапии (отмена ИГКС) возможна в случае развития пневмонии или приотсутствии ответа на ИГКС
Заключение
В рекомендациях GOLD 2019 года пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением ХОБЛ и высоким риском обострений, не отвечающим на лечение двумя длительно действующими бронходилататорами или бронходилататором в комбинации с ИГКС, предлагается назначать тройную терапию ДДАХ, ДДБА и ИГКС. Результаты рандомизированных клинических исследований и их мета-анализа показали, что тройная терапия приводит к достоверному снижению частоты среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ, степени бронхиальной обструкции и улучшению качества жизни по сравнению со всеми другими схемами терапии. Более выраженного снижения частоты обострений при присоединении ИГКС к двум длительно действующим бронходилататорами, по-видимому, можно ожидать у пациентов с числом эозинофилов в крови ≥2%. Перспективным представляется применение фиксированных комбинированных препаратов, таких как экстрамелкодисперсный БДП/ФФ/ГБ, эффективность которого была доказана в нескольких крупных контролируемых исследованиях (TRILOGY, TRINITY, TRI BUTE). Включение ИГКС в схему терапии может ассоциироваться с увеличением риска развития пневмонии, хотя при применении БДП/ФФ/ГБ не было отмечено повышения частоты этого нежелательного явления, в том числе по сравнению с комбинированной терапией ДДАХ/ДДБА или монотерапией ДДАХ.