Зокардис или эналаприл что лучше

Комбинированная терапия – не только повышение эффективности антигипертензивной терапии, но и удобство для пациентов

Проблема эффективного лечения гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии — АГ) продолжает оставаться актуальной, несмотря на появление высокоэффективных антигипертензивных препаратов. Необходимость снижения артериального давления (АД)

Проблема эффективного лечения гипертонической болезни (эссенциальной артериальной гипертонии — АГ) продолжает оставаться актуальной, несмотря на появление высокоэффективных антигипертензивных препаратов. Необходимость снижения артериального давления (АД) до целевых величин была известна давно. Еще в достаточно раннем исследовании HDFP [1] при 5-летнем наблюдении за 10940 больными (в возрасте 30–69 лет) с диастолическим АД (ДАД) > 90 мм рт. ст., получавшими «систематическое» лечение «старыми» препаратами по так называемой «ступенчатой» схеме (хлорталидон или триамтерен, резерпин или метилдопа, гидралазин, гуанетидин) было показано снижение смертности от всех сердечно-сосудистых заболеваний на 17% по сравнению с больными, леченными «обычным» методом. Повторное обследование спустя 12 лет показало, что в группе «систематически» леченных гипертрофия левого желудочка была менее выраженной.

Однако количество «респондеров» (лиц, у которых были получены целевые величины АД) в различных исследованиях, получавших один антигипертензивный препарат, было весьма невелико. Так, в работе [2] было показано, что среди больных АГ, получавших один препарат, адекватное снижение диастолического давления было достигнуто лишь в 37% случаев. Авторы полагают, что одной из причин неудовлетворительного результата явилась именно монотерапия, не позволяющая «блокировать» различные механизмы, ответственные за подъем АД. Подобное заключение еще раз ставит перед лечащим врачом ряд вопросов: следует ли все же отдать предпочтение монотерапии или же комбинировать препараты различных групп друг с другом. Следует подчеркнуть, что «удобство» лечения играет не последнюю роль в неукоснительном следовании больного предписаниям врача. Все еще бытующая среди практических врачей тенденция к «монотерапии» АГ с помощью препаратов пролонгированного действия могла бы быть полностью принята, если бы не два обстоятельства: одно из них уже упомянуто выше; а другое заключается в том, что у части больных полная доза того или иного препарата (назначаемая при невысоком эффекте при средних дозах) вызывает появление побочных действий, что также не способствует следованию больного рекомендациям врача. С другой стороны, сами врачи (учитывая необязательную вероятность появления побочных действий при назначении полной дозы антигипертензивного препарата) проводят так называемую «субоптимальную» терапию малыми дозами, не обеспечивающими нормализацию АД. Наконец, у ряда больных после нескольких месяцев лечения (а иногда и раньше) возникает «эффект ускользания», выражающийся в постепенном снижении эффективности применяемого лечения. Все это объясняет тот факт, что при наблюдении за 1292 больными гипертонической болезнью (мужчинами), с исходным диастолическим давлением 95–109 мм рт. ст., получавшими монотерапию в течение 1 года [3], величины этого показателя ниже 90 мм были получены лишь у 40–60% больных. Последнее обстоятельство особенно важно и, по-видимому, может быть объяснено тем, что в ответ на прием одного антигипертензивного средства у больных гипертонической болезнью происходит «запуск» (или усиление активности) механизмов, противодействующих понижению АД.

В настоящее время приоритет принадлежит комбинированной терапии. Основные принципы комбинированной терапии были сформулированы еще в 1988 г. (M. Epstein и J. Oster) и заключались в следующем:

Эти принципы оказались весьма жизнеспособными и способствовали не только укреплению позиций концепции комбинированной терапии, но также привели к появлению на фармацевтическом рынке самых различных сочетаний лекарственных препаратов.

В настоящее время имеется достаточно много комбинаций антигипертензивных препаратов (два препарата в одной таблетке). Обращает на себя внимание тот факт, что в большинстве комбинаций присутствует тиазидный или тиазидоподобный диуретик, что, вероятно, связано с тем, что добавление этого препарата не только усиливает действие первого препарата (к которому добавляется диуретик), но и позволяет более быстро получить антигипертензивный эффект.

Среди таких комбинаций присутствует сочетание b-адреноблокатора и тиазидного диуретика: атенолол + хлорталидон — 50/100 мг + 12,5/25 мг, метопролол + гидрохлоротиазид (ГХТЗ) — 50/100 мг + 25/50 мг, бисопролол + ГХТЗ — 2,5/5/10 мг + 12,5–25,0 мг. Комбинация ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и диуретика также пользуется большой популярностью, среди них наиболее распространены следующие комбинации: каптоприл 25, 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг, цилазаприл 5 мг + ГХТЗ 12,5 мг; эналаприл 10, 20 мг + ГХТЗ 12,5, 25 мг; лизиноприл 10/20 мг + ГХТЗ 12,5/25 мг; рамиприл 5 мг + фуросемид 20 мг; периндоприл 2/4 мг + индапамид 0,625/1,25 мг. Комбинации блокатора рецепторов к ангиотензину II с диуретиком также присутствуют на фармацевтическом рынке, это комбинация лозартана и ГХТЗ, валсартана с ГХТЗ, ирбесартана и ГХТЗ.

Многочисленные рандомизированные клинические исследования и опыт реальной клинической практики показали все преимущества комбинированной терапии, которые могут быть суммированы следующим образом:

Таким образом, все пациенты, принимавшие участие в исследовании, хорошо реагировали на прием препаратов, у большинства больных АД нормализовалось или существенно снизилось. Эффективность в группе комбинированной терапии во время ожидаемого максимального эффекта превосходила аналогичные показатели в группах монотерапии. Весьма существенно, что данное исследование доказало большую эффективность в снижении САД по сравнению с монотерапией. Общеизвестно, что САД находится в более тесной связи с развитием различных осложнений, наблюдаемых у больных АГ, нежели ДАД, к тому же эффективность различных препаратов в снижении САД менее выражена, чем при снижении ДАД. Практические врачи знают, как сложно снизить САД менее 140 мм рт. ст., особенно у пациентов старшей возрастной группы.

В отечественном исследовании [6] 42 больных АГ со 2-й степенью повышения АД были разделены на три группы, одна из которых получала монотерапию амлодипином (Нормодипином) в среднем 8,9 ± 0,6 мг/сут, другая — монотерапию лизиноприлом (Диротоном) в средней дозе 17,5 ± 1,4 мг/сут, третья — комбинацию Нормодипина (6,8 ± 0,7 мг/сут) и Диротона (8,7 мг/сут). Спустя 12 недель комбинированная терапия Нормодипином и Диротоном привела к достоверно большему снижению АД, нежели в группах больных, получавших монотерапию. Существенно, что у больных, получавших комбинацию препаратов, был больший индекс Е/А, показатели эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) также были большими у больных, получавших комбинацию Нормодипина и Диротона.

В другом исследовании [7] лечение 40 больных с рефрактерной АГ (ранее получавших не менее трех препаратов) комбинацией Нормодипина (10 мг) и Диротона (20 мг) привело к снижению АД менее 140/90 мм рт. ст. в 92% случаев. Добавление небольшой дозы гидрохлоротиазида (12,5 мг) привело к нормализации АД у всех больных.

Таким образом, комбинация лизиноприла (Диротона) и амлодипина (Нормодипина) весьма благоприятна в силу следующих обстоятельств:

Таким образом, комбинированная терапия с помощью препаратов с фиксированными дозами (два препарата в одной таблетке) имеет ряд преимуществ для больного: простота дозирования, удобство однократного приема. Для врача также имеется ряд положительных сторон в виде уверенности в желании больного следовать предписанным рекомендациям (compliance), возможности обходиться меньшими дозами входящих в состав таблетки препаратов и меньшей вероятности появления дозозависимых побочных эффектов. На современном этапе воззрений на терапию артериальной гипертонии (гипертонической болезни) принцип комбинированной терапии следует признать приоритетным, при этом комбинация двух препаратов в одной таблетке является весьма удобной для больных, что увеличивает приверженность пациентов к постоянному лечению. Это убедительно подтверждается как зарубежными [8, 9], так и отечественными исследованиями [10].

Литература

В. И. Маколкин, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Источник

Одним из немногих исключений является зофеноприл, который выпускается фармацевтической компанией Berlin-Chemie/Menarini International под торговым названием Зокардис. Как и каптоприл, зофеноприл относится к сульфгидрильным ингибиторам АПФ, однако оказывает более продолжительное действие. Кроме того, зофеноприл выделяется среди доступных ингибиторов АПФ длительного действия физико-химическими свойствами и особенностями фармакодинамики и фармакокинетики, из которых наибольшее клиническое значение имеют его выраженная антиоксидантная активность, высокая липофильность, кардиоселективность 3.

Клиническая фармакология зофеноприла
Как и каптоприл, зофеноприл по химической структуре относится к сульфгидрильным ингибиторам АПФ. В отличие от каптоприла в молекуле зофеноприла две сульфгидрильные группы, из которых одна образует тиоэфирную связь с бензоильным остатком, а другая прочно связана с фениловым остатком. Зофеноприл выпускается в виде кальциевой соли. Наличием двух сульфгидрильных групп объясняется, почему антиоксидантные свойства зофеноприла более выражены, чем у других ингибиторов АПФ (возможно, за исключением каптоприла).

Зофеноприл выделяется среди других ингибиторов АПФ более выраженным и более длительным торможением активности АПФ в сердце. Зофеноприл вызывает значительное (на 70-90%) снижение активности АПФ в сердце через 4 часа после приема препарата внутрь, причем этом эффект сохраняется в течение 24 часов [5,6].

Благодаря своему мощному антиоксидантному действию зофеноприл ослабляет повреждение миокарда и нарушения его сократительной функции в условиях ишемии-реперфузии. Это проявляется в уменьшении высвобождения креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы, более быстром восстановлении сократительной способности левого желудочка (ЛЖ) и увеличении коронарного кровотока. Зофеноприл также ослабляет реперфузионное повреждение эндотелия коронарных артерий, что проявляется быстрым восстановлением коронарного кровотока во время реперфузии. Все эти кардио- и вазопротективные эффекты наблюдаются при назначении зофеноприла и в меньшей степени каптоприла, эти эффекты не наблюдаются при назначении рамиприла, фозиноприла или эналаприла. Только зофеноприл и каптоприл усиливают расслабление ЛЖ на модели изолированного работающего сердца морской свинки. Этот эффект не наблюдается при назначении лизиноприла и квинаприла.

В ишемизированном миокарде зофеноприл (в отличие от других ингибиторов АПФ) увеличивают образование простагландинов, которые, как полагают, играют кардиопротективную роль. Этот эффект не зависит ни от торможения активности АПФ, ни от накопления брадикинина, а вероятнее всего, связан с антиоксидантной активностью сульфгидрильных ингибиторов АПФ. Это предположение подтверждается тем, что кардиопротективное действие эналаприла в условиях ишемии миокарда не проявляется при его совместном назначении с индометацином, а кардиопротективное действие зофеноприла лишь незначительно ослабевает под влиянием индометацина.

Как и другие ингибиторы АПФ, зофеноприл ослабляет эндотелиальную дисфункцию, что проявляется вазодилатацией в ответ на введение ацетилхолина или брадикинина. Однако лишь зофеноприл потенцирует сосудорасширяющее действие оксида азота, причем как эндогенного, высвобождаемого из эндотелия, так и экзогенного, который высвобождается, например, из нитроглицерина. Этот потенцирующий эффект связывают с антиоксидантными свойствами сульфгидрильных ингибиторов АПФ, которые нейтрализуют свободные радикалы кислорода и супероксид-анион, которые инактивируют оксид азота. Потенцирующим влиянием сульфгидрильных ингибиторов АПФ на активность оксида азота объясняется, почему только зофеноприл потенциирует антиишемическое действие нитровазодилататоров и предотвращают развитие толерантности к нитратам.

Зофеноприл защищает эндотелий сосудов от ишемического повреждения, тормозит апоптоз эндотелиальных клеток коронарного русла, а также способствует их митозу, пролиферации под влиянием эндотелиального фактора роста. Зофеноприл вызывает новообразование капилляров (ангиогенез), что объясняют его влиянием на пролиферацию эндотелиальных клеток или торможением их апоптоза [1-4,7].

Таким образом, в отличие от несульфгидрильных ингибиторов АПФ зофеноприл обладает особыми кардио- и вазопротективными эффектами, благодаря которым они могут считаться препаратами первого ряда для лечения АГ, различных форм ИБС и СД (табл. 1).

Таблица 1. Возможные антиишемические эффекты зофеноприла и других ингибиторов АПФ

Как и другие ингибиторы АПФ, зофеноприл тормозит перекисное окисление липидов макрофагами и образование супероксид-аниона в нейтрофилах, которые стимулируются ангиотензином II. Однако только сульфгидрильные ингибиторы АПФ и в особенности зофеноприл тормозят окисление липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови и снижают содержание свободных радикалов кислорода в плазме и клетках. Каптоприл как антиоксидант значительно слабее, чем зофеноприл. В частности, он не уменьшает образование супероксид-аниона в нейтрофилах. Возможно, это связано с тем, что менее липофильный каптоприл хуже проникает через клеточные мембраны, чем высоколипофильный зофеноприл. В отличие от зофеноприла каптоприл также не улучшает эндотелий-зависимой вазодилатации. Поэтому предполагают, что существует связь между эндотелий-зависимой вазодилатацией и образованием супероксид-аниона.

Антиоксидантная активность зофеноприла, впервые обнаруженная в экспериментальных исследованиях, имеет важное клиническое значение. Недавно это было продемонстрировано C. Napoli и соавт. на нелеченых больных с артериальной гипертензией. Они обнаружили, что у больных АГ атерогенные ЛПНП более легко окисляются по сравнению со здоровыми лицами. А как известно, окисленные ЛПНП обладают более выраженной атерогенной активностью, чем неокисленные. Способность ЛПНП окисляться у больных АГ значительно уменьшалась или нормализовывалась после 12-недельной терапии зофеноприлом, но не изменялась при лечении эналаприлом. Косвенным образом, с использованием конкурентного ингибитора нитрооксид-синтетазы, получены доказательства, что у больных АГ ингибиторы АПФ увеличивают синтез оксида азота эндотелиальными клетками, причем эффект зофеноприла значительно более выражен, чем эффект эналаприла [8].

Следовательно, зофеноприл можно считать ингибитором АПФ выбора для первичной или вторичной профилактики атеросклероза (и, в частности, ИБС) у больных с АГ или СД. Антиатерогенные эффекты зофеноприла доказаны в опытах на модели атеросклероза у крыс.

Кардиопротективное действие зофеноприла связано не только с его антиоксидантной активностью, но и со способностью активировать АТФ-зависимые калиевые каналы и тормозить активность внутрисердечной РАС. Ведь, помимо прочего, зофеноприл открывает АТФ-зависимые калиевые каналы, что является одним из механизмов кардиопротекции. В экспериментальных исследованиях показано, что зофеноприлат предотвращает апоптоз эндотелиальных клеток и вызывает ангиогенез коронарных артерий. На модели гипертрофии ЛЖ продемонстрирована способность зофеноприла уменьшать образование коллагена и развитие фиброза в миокарде ЛЖ.

Зофеноприл отличается высокой липофильностью, благодаря которой он легко проникает в органы и ткани и может оказывать органопротективное действие в результате торможения активности локальных РАС и потенцирования активности кинин-калликреиновых систем.

Индекс липофильности зофеноприла составляет 3,5 и свидетельствует о том, что он более липофилен, чем большинство других ингибиторов АПФ (табл. 2).

Таблица 2. Индекс липофильности активных форм различных ингибиторов АПФ

Теоретически терапия ингибиторами АПФ, начатая в первые часы острого ИМ, должна быть более эффективной, поскольку она может ослаблять постинфарктное ремоделирование сердца на более ранних этапах его возникновения или даже предупреждать его развитие. Однако применение ингибиторов АПФ как препаратов с сосудорасширяющим действием может оказаться опасным в первые часы и дни острого ИМ, когда гемодинамика часто нестабильна и любые вазодилататоры, снижая АД, могут привести к уменьшению коронарного кровотока и тем самым вызвать (или усугубить) ишемическое повреждение миокарда. По этой причине при решении вопроса о целесообразности назначения ингибиторов АПФ в первые часы и дни острого ИМ крайне важно определить соотношение между возможной пользой от такой терапии и риском, связанным с нею, у конкретного больного.

В реальной клинической практике определить соотношение между пользой от раннего начала терапии ингибиторами АПФ в первые часы и сутки острого ИМ и связанным с нею риском у конкретного больного очень трудно. Этим, очевидно, можно объяснить, почему эффективность ингибиторов АПФ была довольно низкой или вообще отсутствовала в тех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, в которых препараты назначались всем больным острым ИМ, если только у них не было противопоказаний к ним (недифференцированный подход) (табл. 3).

Зофеноприл хорошо переносился больными. Несмотря на то, что гипотония (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.) в течение 6 недель наблюдения в группе больных, получавших зофеноприл, встречалась значительно чаще, чем в группе больных, получавших плацебо (17,1% против 8,9%), частота отмены препарата из-за симптомной или тяжелой гипотонии в сравниваемых группах не различалась (3,8% против 2,7% и 0,6% против 0,3% соответственно). Это свидетельствует о безопасности назначения зофеноприла в первые сутки острого ИМ у больных с ИМ передней стенки ЛЖ.

Рис.2. Частота случаев смерти или тяжелой сердечной недостаточности в течение 6 недель назначения зофеноприла или плацебо больным острым инфарктом миокарда

Это означает, что этот ингибитор АПФ при лечении 1000 больных острым ИМ может предотвратить 35 случаев смерти и тяжелой СН.

Таким образом, у больных с передним ИМ раннее назначение ингибитора АПФ зофеноприла не только улучшает выживаемость, но и предотвращает прогрессирование постинфарктного ремоделирования ЛЖ и значительно снижает риск развития застойной СН.

Через 1 год общая смертность в группе больных, получавших 6-недельный курс лечения зофеноприлом, начиная с первых суток острого ИМ, оставалась на 29% ниже, чем в контрольной группе (рис. 3).

Рис.3. Смертность за 1 год наблюдения средибольных острым инфарктом миокарда, которые в течение 6 недель получали зофеноприл или плацебо

Наиболее значительное снижение 1-годичной смертности отмечено среди больных старше 70 лет (в среднем на 37%) и больных с АГ в анамнезе (на 39%). Расчеты показывают, что 6-недельная терапия зофеноприлом позволяет сохранить 41 жизнь на 1000 леченных больных за 1 год, что значительно больше у этой катигории пациентов, чем при отсроченном назначении ингибиторов АПФ больным с постинфарктной СН или систолической дисфункцией ЛЖ в исследованиях SAVE, AIRE, TRACE (табл. 3).

Снижение общей смертности за 1 год произошло, главным образом, за счет уменьшения случаев внезапной сердечной смерти (12,9% против 22,5%) и смерти от прогрессирующей СН (28,5% против 35,1%). Эффективность терапии ингибитором АПФ в значительной мере зависела от электрокардиографического типа ИМ. Так, 1-годичная смертность снизилась на 35% у больных, перенесших ИМ с формированием зубцов Q (p=0,005).

Таким образом, даже непродолжительная терапия ингибитором АПФ, начатая в первые сутки острого ИМ, обеспечивает стойкий клинический эффект, который сохраняется, по меньшей мере, в течение 1 года. Можно предположить, что благоприятный эффект ингибитора АПФ на выживаемость и риск развития застойной СН будет больше, если его назначать не в течение первых 6 недель после ИМ, а в течение более длительного времени. Ведь судя по результатам исследований SAVE, AIRE, TRACE, способность ингибиторов АПФ улучшать отдаленный прогноз жизни у больных, перенесших ИМ, возрастает по мере увеличения длительности терапии, по крайней мере, у больных с симптомами СН или систолической дисфункцией ЛЖ (табл. 3).

Не было существенных различий между сравниваемыми группами больных в смертности, частоте развития тяжелой СН, реинфаркта или дисфункции почек, а также в средних значениях фракции выброса ЛЖ.

Частота серьезных побочных эффектов в сравниваемых группах практически не различалась, однако отменять зофеноприл приходилось реже, чем лизиноприл (16,5% против 19,0%). Тяжелая гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.), связанная с ингибитором АПФ, наблюдалась у больных, получавших зофеноприл, значительно реже, чем у больных, получавших лизиноприл (6,7% против 9,8%; р=0,048).

Эти данные дают основание предполагать, что зофеноприл является более безопасным для назначения в остром периоде ИМ, чем ингибитор АПФ длительного действия лизиноприл.

Таким образом, анализ результатов клинических исследований, выполненных в 90-е годы прошлого века, показывает, что отсроченное назначение ингибиторов АПФ безопасно и может улучшать отдаленный прогноз у больных с постинфарктной систолической дисфункцией ЛЖ с клиническими проявлениями СН или без них. При раннем начале терапия ингибиторами АПФ улучшается прогноз выживаемости и предотвращается развитие тяжелой СН у больных острым ИМ. Зофеноприл более безопасен, чем лизиноприл, при назначении в первые часы и дни острого ИМ и потому может считаться ингибитором АПФ первого ряда для лечения больных острым ИМ.

При раннем начале терапии ингибиторами АПФ (Зокардис) оказывает благоприятное влияние на течение и исходы острого ИМ даже в том случае, когда терапия продолжается всего 4-6 недель. Более длительная (или даже пожизненная) терапия ингибиторами АПФ может быть полезной у больных с застойной СН или высоким риском ее развития, например, у больных с передним ИМ, которые не получали тромболитической терапии, а также у больных с повторным ИМ, СД или АГ.

Анализ полученных данных показал, что 6-месячная терапия зофеноприлом (30-60 мг/сут.) вызывает значительное уменьшение общего числа изучавшихся исходов (рис. 4).

Рис.4. Общая чпстота ишемических событий за6 месяцев среди больных острым инфарктом миокарда, которые получали зофеноприл или плацебо

Таким образом, в исследовании SMILE-3 получены бесспорные доказательства того, что высоколипофильный сульфгидрильный ингибитор АПФ зофеноприл (Зокардис) оказывает разнообразные антиишемические эффекты после острого ИМ у больных с сохраненной систолической функцией ЛЖ.

Итак, данные, полученные у больных острым ИМ в рамках научно-исследовательской программы SMILE, подтвердили результаты экспериментальных исследований о высокой кардиопротективной эффективности нового ингибитора АПФ зофеноприла (Зокардис). В основе кардиопротективных эффектов зофеноприла лежат его антиоксидантная активность, связанная с наличием сульфгидрильной группы, и способность подавлять активность АПФ не только в крови, но и в сердце и сосудистой стенке.

Источник