Зомета или акласта что лучше
Зомета или акласта что лучше
ФГБУ «Российскийнаучно-исследовательский институт травматологии и ортопедии им. Р.Р. Вредена» Минздрава России, Санкт-Петербург
Впоследние годы интерес медицинского сообщества и общества в целом к проблеме остеопороза (ОП) неуклонно возрастает. Эта патология, развивающаяся преимущественно у лиц старше 50 лет, принадлежит к т.н. болезням цивилизации и по частоте встречаемости занимает среди них четвертое место, уступая лишь сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям, а также сахарному диабету [1]. Росту числа больных ОП способствовало существенное увеличение продолжительности жизни и старение населения на протяжении последнего столетия. Сохраняется также тенденция к урбанизации, что в свою очередь приводит к росту числа хронических заболеваний и, в т.ч. системного ОП.
Согласно данным статистики Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от ОП в мире страдает каждая третья женщина и каждый пятый мужчина в возрасте после 45–50 лет [2]. Это заболевание скелета характеризуется снижением минеральной плотности и ухудшением качества костной ткани, что приводит к снижению ее прочностных свойств и, соответственно, к увеличению риска переломов костей. Cамыми тяжелыми из остеопоротических переломов являются переломы проксимального отдела бедренной кости, а самыми частыми – компрессионные переломы тел позвонков. При этом переломам бедренной кости, приводящим к высокой летальности, уделяется много внимания, а компрессионные переломы позвонков часто недооцениваются. Они гораздо хуже диагностируются и часто описываются врачами-рентгенологами как «гормональная спондилопатия», или возрастные «дегенеративно-дистрофические изменения». Поэтому в нашей стране имеются лишь отдельные исследования частоты таких переломов, показавшие, что их распространенность в возрастной группе старше 50 лет колеблется у мужчин от 7,2 до 12 %, у женщин – от 7 до 16 % [3].
Последствиями остеопоротических переломов тел позвонков являются хронический болевой синдром, усиление грудного кифоза и нарушение статико-динамической функции позвоночника, приводящие к существенному снижению качества жизни больных. Кроме того, наличие в анамнезе таких переломов – весьма значимый фактор риска повторных остеопоротических переломов костей, вероятность которых после первого перелома кратно возрастает и имеет большее прогностическое значение, чем показатели инструментальной диагностики ОП – двухэнергетической рентгеновской денситометрии или количественной компьютерной томографии [4].
Следует также отметить, что в последние годы в России пациентам рассматриваемого профиля все чаще выполняются операции пункционной вертебропластики или реже – кифопластики. Такие вмешательства позволяют решать проблему купирования болевого синдрома и частично нормализуют биомеханику в поврежденном позвоночно-двигательном сегменте, но отнюдь не предотвращают последующие компрессионные переломы позвонков, обусловленные системным поражением костной ткани. Более того, имеются сведения о том, что повышение нагрузки на выше- и нижележащие позвонки после вертебро- и кифопластики приводит к возрастанию риска повторных компрессионных переломов соседних с реконструированным позвонков [5].
Российская ассоциация по остеопорозу (РАОП) и ведущие медицинские учреждения России в последние годы приложили значительные усилия для информирования медицинского сообщества о необходимости своевременного назначения целенаправленной антиостеопоротической фармакотерапии больным с переломами тел позвонков на фоне системного ОП. При этом особое внимание уделялось роли травматологов-ортопедов в диагностике этой патологии и вторичной профилактике повторных остеопоротических переломов костей, т.к. именно через их руки проходит большинство таких больных, а зачастую специалист этого профиля остается единственным врачом для пациента с ОП, осложненным переломом.
Согласно данным анкетирования врачей на V Российском конгрессе по остеопорозу (2013), наиболее часто назначаемыми пациентам с системным ОП антиостеопоротическими средствами оказались бисфосфонаты (86 %), которые относят к препаратам первой линии лечения как постменопаузального, так и вторичного ОП [6]. Эта отечественная практика полностью соответствует мировой, где среди назначаемых бисфосфонатов преобладают препараты алендроновой кислоты. Однако в России отмечается низкая приверженность со стороны пациентов к еженедельному приему алендронатов, что делает особо актуальным применение ими более мощного средства той же группы, вводимого с меньшей периодичностью, например препаратов золедроновой кислоты. Указанная актуальность становится еще более очевидной, с учетом того что наличие любого остеопоротического перелома, в т.ч. и компрессионных переломов тел позвонков, характерно для тяжелого ОП, в лечении которого предпочтительными считаются наиболее сильные и длительно действующие препараты, вводимые внутривенно.
Известно, что из всех бисфосфонатов, применяемых в лечении ОП (препаратов алендроновой, ибандроновой, золедроновой, клодроновой, памидроновой, ризедроновой, тилудроновой и этидроновой кислот), наибольшей адгезией к гидроксиапатиту костной ткани обладает золедроновая кислота. Она также является самым мощным и длительно действующим бисфосфонатом, обеспечивающим доказанный антирезорбтивный эффект в отношении костной ткани на протяжении года после разового внутривенного введения. В России препараты золедроновой кислоты различных фирм-производителей зарегистрированы под торговыми наименованиями: Акласта, Зомета, Верокласт, Золерикс, Резорба, Резоскан, Резокластин ФС.
С учетом известной остроты проблемы импортозамещения в отношении фармацевтических препаратов целью проведенного исследования стала оценка в сравнительном плане эффективности и безопасности использования отечественного генерика и оригинального препарата золедроновой кислоты для антиостеопоротической терапии пациенток с малоэнергетическими компрессионными переломами тел позвонков на фоне постменопаузального ОП.
Материал и методы
В соответствии с целью исследования в качестве сравниваемых препаратов золедроновой кислоты были выбраны отечественный генерик Резокластин ФС (5 мг/6,25 мл) и оригинальный препарат золедроновой кислоты Акласта в аналогичной дозировке (5 мг/100 мл). Результаты исследования были прослежены на протяжении года после внутривенной инъекции указанных лекарственных средств. Для оценки их эффективности и безопасности изучали частоту развития первичной гриппоподобной реакции, показатели минеральной плотности костной ткани по данным двухэнергетической рентгеновской денситометрии в поясничном отделе позвоночника и в проксимальном отделе бедренной кости, а также действенность фармакопрофилактики новых остеопоротических переломов тел позвонков.
В основную группу были включены 30 женщин в возрасте от 46 до 70 лет (в среднем 61 ± 5,1 года), основу антиостеопоротической терапии которых составил отечественный препарат Резокластин ФС. Кроме того, не менее чем за неделю до его введения и на протяжении всего периода исследования пациенткам обсуждаемой группы рекомендовали принимать комбинированный препарат кальция и витамина Д3 из расчета не менее 1000 мг кальция и 800 МЕ витамина Д3 в сутки. При этом обычно использовали Кальций-Д3 Никомед Форте по 2 таблетки один раз в сутки.
Указанный диагноз был подтвержден также высоким риском повторных переломов, рассчитанным по методике FRAX (fracture risk assessment tool). Алгоритм FRAX применяется к женщинам в постменопаузе и мужчинам старше 50 лет для определения вероятности возникновения переломов костей на протяжении 10 ближайших лет жизни на основании оценки ряда показателей, выясняемых при опросе и обследовании больных системным ОП. Результатами подсчета являются 10-летняя вероятность возникновения основных остеопоротических переломов (клинически значимых переломов позвоночника, переломов дистального отдела лучевой кости, а также проксимальных отделов бедренной или плечевой костей), кроме того, и отдельно – вероятность получения самого тяжелого перелома проксимального отдела бедренной кости. Обсуждаемая методика FRAX, разработанная на основе результатов популяционных исследований в Европе, Северной Америке, Азии и Австралии, в настоящее время адаптирована к России и позволяет производить расчеты с использованием российской базы данных.
В основной группе наших пациенток среднее значение десятилетнего абсолютного риска переломов составило 25 % (σ = 4), а переломов проксимального отдела бедренной кости – 5 % (σ = 2,1). Следует отметить, что все они попадали в красную зону таблицы расчета порога вмешательства и требовали назначения антиостеопоротической терапии с целью предупреждения повторных остеопоротических переломов.
Таким образом, основная группа и группа сравнения были сопоставимыми по числу, полу и возрасту больных, тяжести системного ОП, подтвержденной данными двухэнергетической рентгеновской денситометрии, числу компрессионных переломов тел позвонков, механизму их получения и проводимому медикаментозному лечению, за исключением двух изучаемых препаратов. Следует также отметить, что в обеих сравниваемых группах применялись идентичные методики обследования больных для оценки эффективности антиостеопоротической фармакотерапии и выявления повторных компрессионных переломов тел позвонков.
Результаты
В основной группе к июлю 2014 г. удалось проследить на протяжении 12 месяцев 16 женщин и выполнить им обследование, включившее повторную рентгенографию грудного и поясничного отделов позвоночника, двухэнергетическую рентгеновскую денситометрию, а также определение уровней одного из маркеров костной резорбции при старте терапии и через три месяца после ее начала (см. таблицу).
Проведенные биохимические исследования показали, что через три месяца после введения Резокластина ФС было зафиксировано значимое и достоверное (р
Золедроновая кислота: эффективней и дешевле
Р.И. ЯГУДИНА, заведующая лабораторией фармакоэкономики ММА им.И.М. Сеченова, доктор фармацевтических наук, профессор
При распространенном онкологическом процессе достаточно часто развивается метастатическое поражение костной ткани, особенно при множественной миеломе, раке молочной железы, простаты, легкого, щитовидной железы, других солидных опухолях. Метастазы в кости являются основной костной патологией у онкологических больных и сопровождаются болями, развитием патологических переломов (в том числе компрессионных переломов позвонков) и гиперкальциемии. Основные цели лечения метастазов в кости — профилактика возникновения их осложнений, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни пациентов.
На сегодняшний день бисфосфонаты являются мощными ингибиторами костной резорбции, их эффективность в снижении частоты костных осложнений и болей у пациентов с метастатическим поражением костей доказана многочисленными исследованиями и хорошо известна. Лечение бисфосфонатами рекомендуют проводить в комбинации с основной противоопухолевой терапией пациентам с метастатической деструкцией костей. Ввиду того, что бисфосфонаты снижают риск костных осложнений и уменьшают интенсивность болей у пациентов с метастазами в костях, они могут снизить необходимость госпитализации, потребность в назначении лучевой терапии, анальгетиков, выполнении ортопедических хирургических вмешательств, и тем самым улучшить качество жизни пациентов и уменьшить затраты на лечение. Помимо того, что терапия бисфосфонатами необходима для снижения количества осложнений со стороны опорно-двигательной системы пациентам с метастазами в кости, также необходимо определять затраты государства на терапию пациентов с данной нозологией, такие как лекарственная терапия, назначение ЛС, работа персонала, лабораторные исследования, лечение осложнений.
Одним из основных азотсодержащих парентеральных бисфосфонатов третьего поколения, которые показаны для лечения метастазов в кости при солидных опухолях и множественной миеломе, а также при злокачественной гиперкальциемии (ЗГК), является золедроновая кислота.
В связи с этим среди исследований, выполненных с использованием метода затраты — полезность за рубежом, три публикации были посвящены сравнительному анализу лечения пациентов с метастазами в кости при РМЖ золедроновой кислотой, другими часто применяемыми бифосфонатами и отсутствием лечения. Исследования проведены в Великобритании и выполнены с использованием моделирования. Данные об эффективности были взяты из клинических исследований, а показатели полезности получены из исследований, посвященных оценке влияния препарата на качество жизни пациентов (табл.). Стоимость каждого препарата, взятая из Британской национальной рецептурной книги, в каждой модели была одинаковой. Препараты в исследовании назначали в рекомендуемых дозировках. В данный анализ (табл.) были включены только затраты на осложнения метастазов в костях, при этом средние затраты на госпитализацию и уход были взяты из систематического обзора Ross JR и др.
В исследовании Боттмана и др. при РМЖ использовалась 10-летняя (т.е. период, когда 99% пациентов уже умирают) модель применения золедроновой кислоты, которая позволяла анализировать затраты и полезность при применении золедроновой кислоты, ибандроновой кислоты, памидроновой кислоты, клодроновой кислоты, а также отсутствии лечения. Показатель средней выживаемости был рассчитан на основании долгосрочных клинических и эпидемиологических данных и предполагался в пределах 18,8 месяца.
Данные исследования были оценены с помощью определения количества сохраненных лет качественной жизни (QALY) и чистой денежной выгоды –ЧДВ (Net monetary benefit), которые переводят коэффициент стоимости и эффективности в денежные единицы. Так, наибольший показатель по сравнению с отсутствием лечения — это тот, при котором отмечается наибольшая ЧДВ. Результаты проведенного анализа показали, что применение бисфосфонатов эффективно по стоимости в сравнении с отсутствием лечения по профилактике осложнений метастазов в костях при РМЖ, при этом наиболее эффективной по стоимости была золедроновая кислота. В первоначальном анализе, где был исключен пероральный прием ибандроновой кислоты, бисфосфонаты повышали показатель QALY на 0,185—0,205 по сравнению с отсутствием терапии. При этом было отмечено преимущество золедроновой кислоты и перорального приема ибандроновой кислоты по сравнению с отсутствием терапии, в то время как применение памидроновой и ибандроновой кислоты сопровождалось меньшим увеличением показателя QALY. В соответствии с ФЭК анализом применение золедроновой кислоты по своей стоимости было наиболее эффективным по сравнению с отсутствием лечения, с пероральным приемом ибандроновой кислоты, памидроновой кислоты и внутривенным применением ибандроновой кислоты, при этом значения ЧДВ были 8417, 7661, 5712 и 5344 фт. ст. соответственно.
Похожие результаты получены и при вторичном анализе, в который был включен пероральный прием клодроновой кислоты. Учитывая дополнительные издержки на каждый сохраненный год жизни, терапия бисфосфонатами была более выгодна с фармакоэкономической точки зрения по сравнению с отсутствием лечения, при этом золедроновая кислота была наиболее эффективна среди всех исследуемых препаратов.
Анализ чувствительности показал, что результаты расчетов для не принимавших бисфосфонаты пациентов были устойчивы к изменениям частоты костных осложнений, затрат на лечение костных осложнений и средней выживаемости.
Сходные результаты при сопоставлении коэффициентов «затраты—эффективность» разных бисфосфонатов и отсутствия лечения стационарных и амбулаторных пациентов были показаны в исследованиях, проведенных в Германии и Канаде.
Два исследования, выполненные методом минимизации затрат, сравнивали прямые затраты на применение золедроновой кислоты в дозе 4 мг и памидроновой кислоты в дозе 90 мг у пациентов с РМЖ, данные при этом были получены из национальных систем здравоохранения США и Великобритании. Затраты включали в себя фармакотерапию, амбулаторный прием, анализы, а также затраты, связанные с костными осложнениями, включая лучевую терапию костных метастазов и оперативное лечение. Данные об использовании ЛС собирали проспективно, при этом результаты лечения установлены по данным первых 13 месяцев рандомизированного многоцентрового исследования при РМЖ и ММ, где частота костных осложнений была одинаковой при применении золедроновой и памидроновой кислоты. При сравнении (США) общие затраты в обеих группах были примерно одинаковыми: 15 703 долл. США при использовании золедроновой кислоты и 15680 долл. США – памидроновой кислоты, разница составила 23 долл. США.
В английском исследовании применение памидроновой кислоты было связано с меньшими затратами, чем использование золедроновой кислоты. Это было связано с более низкой стоимостью ЛС и меньшими затратами на лабораторные исследования до назначения препарата. У пациентов, получающих гормональную терапию, общие затраты за 12 месяцев при применении золедроновой кислоты составили 6043 фт.ст. по сравнению с 5401 фт. ст. при применении памидроновой кислоты. У пациентов, получавших химиотерапию, общие затраты составили 6981 фт. ст. и 6046 фт. ст. соответственно.
К моменту опубликования исследований Де Кока и др. еще не были доступны результаты японского исследования, проведенного Коно и др., в котором сравнивали золедроновую кислоту и плацебо в данной группе пациентов. В результате в исследовании Де Кока была недооценена эффективность золедроновой кислоты. В исследовании было сделано предположение о том, что золедроновая кислота и пероральный прием ибандроновой кислоты одинаково эффективны в профилактике костных осложнений по сравнению с отсутствием лечения, а также то, что применение золедроновой кислоты связано с более выраженным болевым синдромом, который требует большего применения анальгетиков, и большей частотой почечных нарушений, чем пероральный прием ибандроновой кислоты.
В исследовании Боттман и др. сделали предположение о немного большей эффективности золедроновой кислоты при внутривенном применении по сравнению с пероральным приемом ибандроновой кислоты и схожей частоте болей в костях через 3 месяца терапии. Два исследования минимизации затрат при РМЖ, проведенные Ридом и др. и Гэст и др., были основаны на результатах 25-месячного исследования. Результаты анализа эффективности данного исследования показали, что к концу первого года значительных различий в эффективности между золедроновой и памидроновой кислотой не было отмечено, но к концу исследования отмечалась большая эффективность золедроновой кислоты. Поэтому в данном анализе результаты этого исследования учтены ограниченно из-за того, что не оценивался конечный исход лечения.
В России также был проведен моделирующий ФЭК анализ применения бисфосфонатов при лечении метастазов рака молочной железы в кости, при котором основное внимание уделялось анализам «затраты—эффективность» и «влияния на бюджет», и, что особенно важно, результаты проведенного исследования могут быть использованы организаторами здравоохранения, руководителями медицинских учреждений, в которых имеется онкологическое отделение, врачами-онкологами. Наше сравнение проводилось методом анализа «затратыэффективность» с использованием модели Маркова. Фармакоэкономические расчеты в исследовании исходов были выполнены в форме анализа «влияния на бюджет». Данный вид анализа подразумевает оценку всех видов издержек, связанных с той или иной лечебной технологией с учетом ее эффективности. Расчет издержек проводится исходя из реальной частоты назначения различных ЛС и затрат на одно назначение. Итоговый результат выражается в виде денежной суммы, которую можно либо сэкономить, либо, наоборот, дополнительно потратить при изменении частоты использования оцениваемых медицинских технологий в больнице.
С учетом количества костных осложнений при РМЖ и метастазами общие затраты на 1-го пациента при назначении золедроновой кислоты составили 461603 руб., памидроновой — 561333 и ибандроновой — 462924 руб. Экономия денежных средств на лечение одного метастаза в кости при использовании золедроновой кислоты вместо памидроновой составила 142471,43 руб., а при сравнении с ибандроновой кислотой (внутривенно) — 26420 руб.
Необходимо отметить, что результаты исследования получены методом моделирования и, следовательно, не могут рассматриваться как всеобъемлюще достоверные и окончательные. Тем не менее полученные данные в определенной степени отражают затраты на терапию бисфосфонатами пациентов с метастазами в кости.
Результаты приведенного анализа продемонстрировали ФЭК преимущество использования золедроновой кислоты по сравнению с памидроновой и ибандроновой при РМЖ и метастазах в кости, так как использование золедроновой кислоты у данной категории пациентов позволяет сократить затраты на лечение костных осложнений практически на 142,5 тыс. руб. по сравнению с памидроновой кислотой и на 26,5 тыс. руб. по сравнению с ибандроновой кислотой (внутривенно).
Бифосфонаты в терапии постменопаузального остеопороза
Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современн
Остеопороз — это прогрессирующее системное заболевание скелета, характеризующееся снижением плотности и нарушением микроархитектоники костной ткани с постоянным увеличением хрупкости костей и риска переломов. Актуальность проблемы остеопороза в современной медицине вызвана прежде всего социальными и экономическими последствиями переломов. При этом проблема остеопороза в перспективе должна приобрести еще более глобальный характер, поскольку в современном обществе наблюдается увеличение продолжительности жизни, всеобщее постарение населения.
Большую часть людей, подверженных остеопорозу, составляют женщины. За первые 5 лет после наступления менопаузы потеря костной массы у женщины может составить до 1/3 от костной массы, утраченной за всю жизнь [7, 11]. В постменопаузе почти у 30% женщин отмечается остеопороз, а примерно у 54 % — остеопения, что предопределяет их уязвимость для развития остеопороза и остеопоротических переломов. Так, для 50-летней женщины риск перелома позвоночника составляет в среднем 15,5%, шейки бедра — 17,5%, костей запястья — 16,0%, а любого из трех участков скелета — 39,7%. Кроме того, 50% женщин старше 50 лет в течение своей последующей жизни переносят остеопоротический перелом [18].
Остеопороз — основная причина переломов шейки бедра, часто встречающихся у женщин старше 65 лет. У лиц пожилого возраста 90% переломов шейки бедра, как показали международные исследования, происходят на фоне остеопороза [7, 11]. К сожалению, наметилась четкая тенденция к увеличению частоты переломов шейки бедра на фоне остеопороза и в возрастной группе 50–60 лет. Последствия переломов шейки бедра катастрофические: 20% больных погибают в течение полугода, у половины выживших после перелома бедра снижается качество жизни, а треть нуждаются в длительном уходе и оказываются в зависимом состоянии [1, 2, 11]. Переломы проксимального отдела бедра считаются наиболее затратными, так как помимо прочего требуют госпитализации. По данным ВОЗ, именно переломы проксимального отдела бедренной кости ставят остеопороз на 4-е место среди всех причин инвалидности и смертности [1, 11, 18].
В настоящее время существуют эффективные программы профилактики и лечения остеопороза, включающие сочетание нефармакологических методов с современными противоостеопоротическими препаратами. Ранняя профилактика и лечение остеопороза позволяют замедлить развитие заболевания, снизить частоту переломов костей и улучшить качество жизни пациента. Основными целями лечения остеопороза являются замедление или прекращение потери костной массы, предотвращение возникновения переломов, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни. Среди средств патогенетической фармакотерапии остеопороза, в зависимости от преобладающего механизма действия, выделяют три основные группы: препараты, замедляющие костную резорбцию; препараты, стимулирующие костеобразование; лекарственные средства многопланового действия.
Среди препаратов, подавляющих костную резорбцию, бифосфонаты наиболее широко применяются в терапии остеопороза и другой патологии костей [4, 20, 22]. Это класс лекарственных препаратов, созданных на основе неорганических пирофосфатов, синтетические производные фосфоновых кислот, которые отличаются в своей химической структуре заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на атом углерода — Р-С-Р. Кроме того, в структуре боковых цепей бифосфонатов имеются два радикала, один из которых облегчает физико-химическое связывание бифосфонатов с гидроксиапатитом, а другой — определяет биологическое действие препаратов на костные клетки [2, 7]. Селективное действие бифосфонатов на костную ткань связано с их высоким сродством c кристаллами гидроксиапатита кости. Это свойство определяет их способность откладываться в местах образования новой кости. Бифосфонаты сохраняются в местах нового костеобразования до тех пор, пока не произойдет замена старой кости на новую кость [1, 8]. Основным фармакологическим эффектом бифосфонатов является снижение костного ремоделирования с более выраженным угнетением костной резорбции, чем костеобразования, а также снижение частоты активации ремоделирования. Препараты уменьшают или предупреждают отрицательное влияние на кость практически всех известных стимуляторов резорбции [4, 14]. Проникая в костную ткань, бифосфонаты концентрируются вокруг остеокластов, создавая высокую концентрацию в лакунах резорбции. В исследованиях in vitro было показано, что бифосфонаты влияют на глубину лакун резорбции, уменьшая ее.
Антирезорбционная активность отдельных препаратов из этой группы существенно варьирует, что связано с особенностями химической структуры.
Ниже перечислим бифосфонаты в зависимости от их активности.
1 х — этидронатовая кислота (ксидифон, дидронель);
10 х — клодроновая кислота (бонефос, лодронат, остак), тилудроновая кислота (скелид);
100 х — памидроновая кислота (аредиа, аминомакс);
1000 х — алендроновая кислота (фосамакс, остеотаб);
10000 х — ризедроновая кислота (актонель), ибандроновая кислота (бонвива), золедроновая кислота (зомета, акласта).
Первое поколение бифосфонатов — этидронат, клодронат динатрий и тилудронат, не содержащих в своей структуре атомов азота, метаболизируются остеокластами внутриклеточно до цитотоксичных аналогов аденозин трифосфата. Блокируя синтез фарнезил-дифосфат синтазы, азотсодержащие бифосфонаты снижают образование мевалоната, который необходим для поддержания нормальной цитоархитектоники и жизнедеятельности остеокластов [21, 22]. Последние являются более сильными ингибиторами остеокластической активности и остеолизиса, чем препараты, не содержащие в своей структуре азота [24]. Структурные отличия в азотсодержащей цепочке бифосфонатов также влияют на их эффективность в отношении ингибирования костной резорбции.
Бифосфонаты захватываются остеокластами, где они нарушают формирование цитоскелета, необходимого для прикрепления остеокласта к костной ткани, а также снижают секрецию лизосомальных ферментов. Клеточный механизм действия бифосфонатов заключается в прямом ингибировании активности остеокластов, их подвижности, а также блокировании связывания остеокластов с костной тканью [20, 21]. Присутствие атома азота в боковой цепи объясняет особый механизм действия азотсодержащих бифосфонатов, связанный со способностью ингибировать процесс модификации белков в остеокластах, что ведет к апоптозу зрелых клеток и подтверждается появлением специфических изменений в клетке и структуре ядра [13, 24]. Действие азотсодержащих бифосфонатов, кроме того, ведет к потере клетками-предшественниками остеокластов способности дифференцировки и созревания, что в дальнейшем влечет за собой уменьшение популяции остеокластов. Однако точный молекулярный механизм действия бифосфонатов до сих пор не выяснен.
Наряду с антирезорбционными эффектами, бифосфонаты обладают тормозящим влиянием на процессы минерализации тканей скелета и мягких тканей [2, 21]. Остеобласты также являются потенциальными мишенями для бифосфонатов, поскольку влияют на функциональную активность остеокластов. Данные in vitro свидетельствуют о том, что под влиянием бифосфонатов остеобласты снижают секрецию остеокластстимулирующего фактора [1, 13, 14].
Помимо антирезорбционного действия, бифосфонаты обладают рядом анаболических эффектов, поскольку блокируют апоптоз остеобластов и остеоцитов и стимулируют образование новой кости [19, 21]. Важно отметить положительное влияние бифосфонатов на механическую прочность кости. Длительное применение бифосфонатов сопровождается положительными изменениями микроархитектоники кости, увеличением толщины трабекул. Так, гистоморфометрическое исследование костных биоптатов показало, что микроархитектоника кости у женщин, получавших лечение бифосфонатами в течение 5–10 лет, соответствует микроархитектонике пременопаузальных женщин [19]. Всасывание препаратов происходит частично в желудке, и в основном — в тонком кишечнике [2, 6]. При пероральном приеме бифосфонатов всасывается 1–10% препарата, однако от 20 до 50% всосавшегося препарата депонируется в костях. Процесс всасывания снижается при их приеме одновременно с пищей, а также в присутствии солей кальция и железа. Также абсорбционный процесс уменьшают средства антацидного ряда. В костной ткани они сохраняются в течение очень длительного времени, практически всю оставшуюся часть жизни индивидуума [1, 2, 20]. Бифосфонаты не метаболизируются в организме и выводятся с мочой в неизмененном виде.
К числу побочных эффектов бифосфонатов при пероральном использовании относятся прежде всего нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (6–30% случаев): тошнота, рвота, диспепсические явления, абдоминальные боли, изъязвления слизистой оболочки пищевода и желудка [6, 10, 15]. Риск побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта повышается при одновременном назначении вместе с нестероидными противовоспалительными препаратами. Редко наблюдаются мышечные и головные боли, кожные аллергические реакции и транзиторное повышение температуры. При внутривенном введении, особенно при несоблюдении правила медленной инфузии раствора, могут наблюдаться повреждения почек. Поскольку препараты этой группы проникают через плаценту и способны отрицательно влиять на плод, их не следует применять во время беременности.
Одним из условий эффективного лечения остеопороза бифосфонатами при наличии у больного гипокальциемии является обязательная ее коррекция до начала терапии. Длительная терапия бифосфонатами эффективна при дополнительном приеме солей кальция (1–1,5 г/сут) и 500 МЕ витамина D [6, 8, 17]. Интервал между приемом бифосфонатов и других лекарственных препаратов должен составлять как минимум 1 ч.
В клинической практике бифосфонаты эффективно используются для лечения практически всех форм остеопороза, а также терапии гиперкальциемии, остеолитических состояний при злокачественных опухолях и метастазировании в кости [4, 21, 23].
До настоящего времени при остеопорозе на практике в основном использовались этидроновая и алендроновая кислоты как наиболее изученные препараты. Наибольший опыт лечения больных остеопорозом накоплен в отношении препаратов первого поколения (этидроновая кислота). Алендроновую кислоту, представителя группы аминобифосфонатов, при остеопорозе назначают по 70 мг 1 раз в неделю или по 10 мг ежедневно. Препарат, как и другие бифосфонаты, следует применять за 60 мин до приема пищи. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение часа после приема.
Терапия остеопороза, являющегося тяжелым хроническим заболеванием, должна проводиться в течение длительного времени. В связи с этим нередко на практике возникает проблема приверженности больных к лечению, тесным образом связанная с эффективностью терапии. Широкие клинические перспективы имеет бифосфонат нового поколения бонвива (ибандроновая кислота), основное преимущество которого состоит не только в большей антирезорбтивной активности, но и в возможности применения 1 таблетки 1 раз в месяц при терапии больных остеопорозом [15, 16, 23]. Так, при изучении возможности ибандроновой кислоты вызывать угнетение костной резорбции на модели ретиноид-индуцированной костной резорбции было показано ее значительное преимущество по отношению к памидроновой и алендроновой кислотам [21].
Бонвива (ибандроновая кислота) относится к азотсодержащим бифосфонатам третьего поколения и используется в терапии остеопороза перорально по 150 мг 1 раз в месяц [16, 22, 24]. После всасывания бонвива быстро распределяется, и 40–50% дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с гидроксиапатитом кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Биодоступность не снижается, если принимать пищу не ранее чем через 1 ч после приема препарата. Как и другие бифосфонаты, бонвива не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроновой кислоты зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования. Согласно данным экспериментальных исследований, период полувыведения бонвивы из костей составляет около 1 года.
Клиническая эффективность бонвива была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на минеральную плотность кости (МПК) и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата [16, 22, 24]. Результаты исследования MOBILE (многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое) показали, что при частоте введения ибандроновой кислоты 1 раз в месяц у женщин с постменопаузальным остеопорозом минерализация костной ткани поясничного отдела позвоночника повышается столь же эффективно, как и при ежедневном приеме 2,5 мг [16]. В исследование были включены 1609 женщин (возраст 55–80 лет) с продолжительностью постменопаузы 5 лет и более, имевших диагностированный остеопороз в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий МПК от –2,5 CO и до –5,0 CO). Пациентам назначались несколько режимов приема бонвивы или плацебо: 2,5 мг бонвивы в сутки внутрь и плацебо 1 раз в месяц; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо; 100 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц по 50 мг/сут 2 дня подряд (50/50 мг) и ежедневный прием плацебо; 150 мг бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо. Кроме того, все участники исследования ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамина D (400 МЕ). Первичной конечной точкой при оценке эффективности было изменение показателей МПК поясничных позвонков через 1 год лечения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки эффективности включали динамику МПК поясничных позвонков через 2 года, МПК проксимального отдела бедра через 1 и 2 года терапии, изменение уровня маркеров костного обмена (С-телопептида α-цепи коллагена I типа (СТх) сыворотки крови) через 1 и 2 года. Через 1 год было отмечено достоверное повышение МПК поясничного отдела позвоночника относительно исходных показателей на 4,3% при приеме 50 мг/50 мг бонвивы, на 4,1% — при приеме 100 мг, на 4,9% — при ежемесячном приеме 150 мг и на 3,9% — при ежедневном приеме 2,5 мг бонвивы [9]. Прирост МПК поясничных позвонков через 2 года исследования составил 5,3%, 5,6% и 6,6% при приеме соответственно 50 мг/50 мг, 100 мг и 150 мг бонвивы и на 5,0% при ежедневном приеме препарата [25]. Достоверное увеличение показателей МПК бедра в целом, шейки бедра и области большого вертела отмечалось во всех группах лечения через 1 год после проведения терапии и сохранялось в течение второго года лечения. (рис.). По сравнению с ежедневным режимом приема препарата прием 150 мг бонвивы 1 раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением показателей МПК во всех точках обследования проксимальных отделов бедренной кости (p Рисунок. Динамика повышения МПК бедра после 1 и 2 лет терапии ибандроновой кислотой (бонвива). Исследование MOBILE
В рамках исследования BONE проводились гистологические и гистоморфометрические анализы костных биоптатов в подгруппе пациенток, участвовавших в программе по оценке влияния интермиттирующего и ежедневного приема ибандроновой кислоты на качество и микроархитектонику костной ткани [6]. Полученные результаты показали, что как интермиттирующий, так и ежедневный прием бонвивы перорально ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса, при этом отмечались признаки улучшения ее микроархитектоники.
Как было отмечено выше, эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO, посвященного сравнительной оценке приверженности пациентов лечению, показали, что 66,1% женщин с постменопаузальным остеопорозом предпочитают ежемесячный прием 150 мг бонвивы еженедельному приему 70 мг алендроновой кислоты [9].
Результаты приведенных и ряда других исследований также свидетельствовали о том, что относительно большая доза, которая была необходима для приема препарата в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость бонвивы. Кроме того, прием бонвивы не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта [16, 22, 24].
В заключение следует отметить, что бонвива является эффективным средством терапии остеопороза. Длительное его применение в комплексном лечении различных форм остеопороза приводит не только к прогрессивному увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и снижает риск переломов позвонков.
Литература
А. М. Мкртумян, доктор медицинских наук, профессор
Е. В. Бирюкова
МГМСУ, Москва