Гмк сосудов что это
Гмк сосудов что это
Поражение сердца или кровеносных сосудов индуцирует процесс ремоделирования, который при нормальных условиях является путем адаптации, а с точки зрения патофизиологии заболевания выступает как звено дезадаптации. В ответ на физиологические стимулы сосудистые гладкомышечные клетки (ГМК) медии пролиферируют и мигрируют в интиму, где формируется многослойное сосудистое поражение, или неоинтима.
В норме этот процесс самоограничен, поэтому в результате образуется хорошо зарубцевавшаяся рана, а кровоток не изменяется. Однако при определенных сосудистых заболеваниях пролиферация сосудистых ГМК становится избыточной, в результате развивается патологическое поражение сосудистой стенки, и появляются клинические симптомы. Для этих заболеваний обычно характерно системное или локальное воспаление, усугубляющее пролиферативную реакцию сосудистых ГМК. Ингибиторы CDK семейства CIP/ KIP — важнейшие регуляторы ремоделировапия тканей сосудистой системы. Белок p27(Kipl) конститутивно экспрессирован в сосудистых ГМК и эндотелиальных клетках артерий.
При сосудистом поражении или воздействии митогенов на сосудистые ГМК и эндотелиальные клетки его активность угнетается. После всплеска пролиферации сосудистые ГМК синтезируют и секретируют молекулы внеклеточного матрикса, которые, передавая сигнал сосудистым ГМК и клеткам эндотелия, стимулируют активность белков p27(Kipl) и p21(Cip1) и подавляют циклин E-CDK2. Экспрессия CIP/KIP ингибиторов CDK останавливает клеточный цикл и тормозит деление клеток. Белок p27(Kipl), благодаря своим эффектам на пролиферацию Т-лимфоцигов, выступает и в роли важнейшего регулятора процессов воспаления тканей. В кровеносной системе белок p27(Kipl), регулируя процессы пролиферации, воспаления и образования в костном мозге клеток-предшественников, участвует в заживлении сосудистых повреждений.
В опытах на мышах было показано, что деления в гене p27(Kip1) сопровождается доброкачественной гиперплазией эпителиальных и мезодермальных клеток во многих органах, включая сердце и сосуды.
Белок p21(Cipl) необходим для роста и дифференцировки клеток сердца, костей, кожи и почек; кроме того, он обеспечивает восприимчивость клеток к апоптозу. Этот ингибитор CDK функционирует как р53-зависимым, так и р53-независимым путем. В сердце p21(Cipl) экспрессируется независимо от наличия р53 в кардиомиоцитах; избыточная экспрессия p2l(Cip1) в миоцитах приводит к гипертрофии миокарда.
Большинство раковых клеток человека несут мутации, изменяющие функции р53, Rb либо путем прямой модификации их генетической последовательности, либо путем воздействия на гены-мишени, которые, действуя эпистатически, т.е. подавляя проявление других генов, препятствуют их нормальному функционированию. Белок Rb ограничивает пролиферацию клеток, препятствует их переходу в S-фазу. Механизм состоит в блокировании факторов транскрипции E2F генов-активаторов, необходимых для репликации ДНК и метаболизма нуклеотидов. Мутации в белке р53 встречаются более чем в 50% всех случаев рака у человека.
Белок р53 накапливается в ответ на клеточный стресс, обусловленный повреждениями ДНК, гипоксией и активацией онкогенов. Белок р53 инициирует программу транскрипции, которая запускает остановку клеточного цикла или апоптоз. Под действием р53 белок p21(Cipl) индуцирует апоптоз в опухолевых и других клетках.
Основной функцией клеточного цикла является регуляция процесса деления клеток. Репликация ДНК и цитокинез зависят от нормального функционирования клеточного цикла. Циклины, CDK и их ингибиторы рассматривают как вторичные важнейшие регуляторы процессов карциногенеза, воспаления тканей и заживления ран.
Гмк сосудов что это
РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН
клиника аортальной и сердечно-сосудистой хирургии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» РАМН, Москва
Архитектоника, нормальная и патологическая физиология сосудистой стенки
Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2014;7(6): 59-63
Белов Ю. В., Комаров Р. Н., Винокуров И. А. Архитектоника, нормальная и патологическая физиология сосудистой стенки. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2014;7(6):59-63.
Belov Iu V, Komarov R N, Vinokurov I A. Architectonics, normal and pathological physiology of the vascular wall. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2014;7(6):59-63.
РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН
РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН
клиника аортальной и сердечно-сосудистой хирургии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва, Россия
ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» РАМН, Москва
Для более полного понимания сути проблемы и патогенеза развития заболеваний крупных сосудов необходимо подробно знать анатомо-физиологические аспекты строения сосудистой стенки. Она состоит из трех оболочек: интимы (внутренняя оболочка), медии (средняя оболочка) и адвентиции (наружная оболочка). Каждая из них несет определенную функцию и, как следствие, имеет свою, строго индивидуальную, структуру.
Адвентиция обеспечивает сосудистую стенку (СС) кислородом и питательными веществами, поэтому она пронизана множеством мелких сосудов, которые ее питают (vasa vasorum) и благодаря которым удаляются избыточные продукты естественного метаболизма и элементы, участвующие в патологических процессах в СС. С другой стороны, по vasa vasorum разносятся патологические микроорганизмы, которые могут поражать СС и благодаря которым происходит накопление клеточных элементов, борющихся с инфекцией и воспалительным процессом как таковым (макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты). Таким образом осуществляется реализация механизма «снаружи внутрь», по которому обеспечивается защита СС от какого-либо воспалительного процесса [21].
Следующей оболочкой является медия. Ее основная функция каркасная, поэтому она достигает 80% общей толщины СС. Именно на эту оболочку приходится наибольшее гемодинамическое напряжение, и, чтобы его компенсировать, она содержит большое количество эластина и коллагена, а также гладкомышечные клетки (ГМК). Густое скопление эластических волокон находится на границе между интимой и медией, а также медией и адвентицией, тем самым образуя внутреннюю и наружную пластинки, пространство между ними пронизано большим количеством ГМК, перекрещивающихся с эластином и коллагеном. Стоит отметить, что наиболее толстый слой эластических волокон находится в восходящей аорте и ее дуге (артерии эластического типа) и постепенно уменьшается к бифуркации (артерии мышечно-эластического типа); в противоположность этому происходит увеличение числа ГМК. Такие изменения необходимы для поддержания достаточно высоких цифр артериального давления (АД) и, соответственно, проталкивания крови в нижележащие отделы организма.
После ознакомления с общим планом строения СС необходимо перейти к морфологическим элементам каждого слоя, так как именно изменения в этих элементах и приводят к развитию патологического процесса.
1. Эндотелий сосудов
Для питания крупных артерий, на которые приходится основная гемодинамическая нагрузка, необходимы структуры, содержащие множество капилляров, благодаря которым происходил бы забор крови из кровеносного русла для питания сосудистой стенки. Таким элементом является эндотелий. Он практически полностью состоит из капилляров, которые обеспечивают макромолекулярный транспорт и диффузию крови к базальной мембране и медии.
Долгое время считалось, что эндотелий является гомогенным, инертным, пассивным контейнером для крови, но исследования показали его взаимодействие с клетками иммунной системы и молекулами, которые обеспечивают поддержание АД, проницаемости сосудистой стенки и гомеостаза. Это привело к более полному пониманию активной роли эндотелия в здоровой СС и при ее патологии [3, 12, 13, 17].
Следующим свойством эндотелия является его избирательная проницаемость для жидкостей и питательных веществ к средней оболочке артерии. При этом происходят секреция, фильтрация и абсорбция воды, ионов и солей [17, 37]. Прерывается эндотелий только в костном мозге, селезенке и синусах печени. Через слой эндотелия непрерывно могут проходить элементы с диаметром от 1 до 4 нм, для более крупных элементов необходимы специальные транспорты, которые способствуют преодолению этого барьера [43].
Высвобождение NO происходит под действием ацетилхолина, вазопрессина, а в некоторых случаях в связи с сильным стрессом [16, 18]. Количество механизмов, влияющих на высвобождение NO, а тем самым расслабляющих гладкую мускулатуру сосудов велико, однако это компенсируется хорошей лабильностью реакции на такое высвобождение. Постоянное высвобождение NO стимулирует пролиферацию и миграцию ГМК [25], что приводит к ремоделированию сосудистой стенки в этой области.
Действуя на циклооксигеназу, PGI 2 осуществляет вазодилатацию за счет активации метаболического пути арахидоновой кислоты в эндотелии. Кроме того, такой же процесс происходит и в тромбоцитах, что препятствует их агрегации, но не влияет на адгезию [9, 28, 29, 35].
Эндотелий выступает как иммуномодулирующий орган. Кроме того, он обладает барьерной функцией. На него постоянно воздействуют бактериальные агенты, которые могут попасть в кровь, клетки иммунного воспаления (моноциты, макрофаги, нейтрофилы, лимфоциты), а также различные патогенетические молекулы (цитокины, хемокины и др). Эндотелий интенсивно поддерживает противовоспалительную среду, однако постоянное присутствие агрессора может нарушить его защитную функцию, вследствие чего начинает развиваться патологический процесс. Для своей защиты эндотелий способен вырабатывать различные цитокины, использовать растворимые в крови факторы, а также активировать гены цитопротективных агентов, таких как оксидредуктаза [43].
Важным является тот факт, что 1 раз активировав эти механизмы, эндотелий может быстро стимулировать противовоспалительные процессы, что определяется высоким числом цитокиновых и хемокиновых рецепторов, которые регулируют взаимодействие между лейкоцитами и эндотелиальными клетками [32]. В ответ на активацию и избыточный синтез провоспалительных элементов активируется механизм «down-регуляции», в результате которого происходит ограничение воспалительного ответа и, в конце концов, реакция прекращается, тем самым предотвращая неадекватную патологическую активацию в эндотелии.
Эндотелий играет важную роль в регуляции васкулогенеза, ангиогенеза и ремоделировании СС [40]. У здорового взрослого человека пролиферация в СС очень низкая, что создает стабильность сосудистого русла, посредником которой выступает эндотелий. Длительное влияние различных внешних факторов может нарушить стабильность эндотелия, это приводит к развитию гиперплазии интимы. Кроме того, через поврежденный эндотелий начинают проникать липиды с последующей инфильтрацией моноцитами и Т-лимфоцитами [38]. Вследствие этого процесса развивается атеросклероз.
2. Гладкомышечные клетки сосудов
Гладкомышечные клетки сосудов участвуют в поддержании АД, в адаптационных механизмах СС и в процессах ее восстановления. Преимущественно ГМК находятся в медии сосудов, при этом чем дистальнее находится артерия, тем большее количество ГМК содержится в ее стенке.
Интересно, что длительное воздействие клеточных элементов воспаления или активного кислорода на ГМК приводит к экспрессии различных факторов роста, а соответственно к пролиферации клеток. Из-за этого может происходить постоянный миогенез. Продукция и активация факторов роста осуществляются за счет эндотелиальных клеток, поэтому сдерживание гемодинамического напряжения происходит во взаимодействии двух структур [10, 11, 33]. Современная теория гласит, что ГМК являются клетками широкого спектра действия, которые несут функциональную нагрузку. Пластичность ГМК осуществляется за счет изменения структуры в ответ на агрессивные факторы окружающей среды.
На биологию ГМК влияет их фенотипически высокая изменчивость. Они состоят из множества нитей актина и миозина, что способствует их сокращению; на более глубоком уровне основой являются эндоплазматический ретикулум и комплекс Гольджи [6]. Фенотипическую изменчивость используют для объяснения гетерогенности и множества функций ГМК. На изменчивость ГМК в процессе их развития влияет множество факторов, начиная от повреждения экстрацеллюлярного матрикса (ЭМ), до прямого воздействия на них эндотелия.
Основные процессы, которые происходят в системе ГМК, имеют характерные особенности и подразделяются на несколько категорий: 1) восстановление и расширение; 2) дифференцировка; 3) ремоделирование. В результате происходит разделение нового сосуда на артерии и вены.
Наиболее интересны на практике процессы ремоделирования СС за счет изменения ГМК, так как они включаются не только в ангиогенезе, но и при патологических состояниях. Эти процессы начинают работать при активации факторов роста и, что важно, в ответ на физическое или химическое воздействие. Подобное влияние может оказывать, например, эндотелиальный сосудистый фактор роста. Из примеров физического воздействия можно описать увеличение тока крови и давления в сосуде. В этот момент происходит выброс NO для компенсации перерастяжения мышц. Ангиогенез также происходит под действием хронической гипоксии, за счет активации гипоксия-индуцированного фактора, что помогает регулировать данный процесс [7]. Таким образом, основным процессом, которым отвечают ГМК на любое внешнее раздражение, является ремоделирование СС.
Регуляция основной функции ГМК (поддержания тонуса сосудов) происходит под действием различных факторов (Анг-2, тромбин, протромбин и др.). Повышение локальной экспрессии факторов и увеличение количества рецепторов к ним приводит к динамической регуляции тонуса сосуда. Новые молекулярные технологии помогают определять факторы, которые приводят к расширению просвета сосуда [2]. Одним из отличительных признаков ГМК является их пластичность в ответ на расширение. Существует три основных вида ответа ГМК на избыточное расширение СС: 1) гиперплазия; 2) гипертрофия; 3) апоптоз. Большинство заболеваний сосудов связано с одним из них.
При избыточном давлении на сосудистую стенку (например, при артериальной гипертензии) происходит гипертрофия ГМК. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента действуют профилактически на гипертрофию ГМК за счет снижения АД [36], а антагонист рецепторов ангиотензина (лозартан) уменьшает гипертрофию ГМК, несмотря на повышенное АД [41]. При этом действие β-адреноблокаторов оказывается незначительным. Отсюда можно сделать вывод, что гипертрофия ГМК сосудов происходит под действием ренин-ангиотензиновой системы, что делает препараты, воздействующие на нее, предпочтительными при патологии, сопровождающейся гипертрофией ГМК.
Апоптоз возникает при воздействии какого-либо воспалительного фактора и играет ключевую роль в создании механизмов восстановления ткани и ремоделирования. Объем ГМК, подвергающихся апоптозу, зависит от степени развития атеросклеротической бляшки или диспластических нарушений, а также от локализации процесса [23], и, кроме того, играет важную роль в формировании аневризмы аорты [20]. Известно, что ГМК могут уничтожаться макрофагами, которые в больших количествах скапливаются в средней оболочке артерий при таких поражениях СС. При активном апоптозе в качестве компенсации происходит нарастание синтеза коллагена, который производится ГМК. Это приводит к дестабилизации атеросклеротической бляшки, а также нарушает упругость и усиливает ломкость СС, что является причиной расширения сосуда. Мертвые клетки не могут обезвреживать тромбин, и это приводит к нарастанию тромботических масс вокруг образовавшейся атеромы.
Необходимо отметить, что ГМК сосудов отвечают на большинство изменений особым образом, что делает их важными элементами в понимании процессов, происходящих при патологии сосудов.
3. Элементы соединительной ткани сосудов
Молекула коллагена является основным элементом коллагеновой ткани, она представляет собой палочковидные образования, которые образуют полипептидные α- цепи. Коллаген 1-го и 3-го типов обладает примерно одинаковой структурой. Даже синтез этих двух типов коллагена осуществляется одинаковыми клетками, которые синтезируют один или другой тип коллагена в зависимости от типа ткани, возраста и множества других параметров [4, 45]. В норме метаболизм коллагена идет чрезвычайно медленно, а при быстром нарастании этой ткани происходит резкое ремоделирование СС. В обычном состоянии коллаген является очень устойчивой молекулой, но при повреждениях его молекулы хорошо распадаются под широким спектром протеаз. Из специфических протеаз, которые могут воздействовать на коллаген, можно назвать матриксные металлопротеиназы [34]. Они разрушают целостность молекулы коллагена, в результате чего она начинает самопроизвольно распадаться в течение некоторого времени.
Если коллаген обеспечивает жесткостные свойства СС, то для ее упругости существуют эластические волокна.
Таким образом, очевидно, что структурные компоненты ЭМ несут на себе основную нагрузку в стенке сосуда. Его разрушение ведет к развитию слабости стенки сосуда, при этом образуются компенсаторные процессы в виде гипертрофии и гиперплазии ГМК, которые в свою очередь не могут полностью компенсировать нагрузку, из-за чего начинается их апоптоз. Как результат взаимодействия этих процессов, развиваются атеросклероз, стенозы и аневризмы сосудов.
Гмк сосудов что это
AGEs — конечные продукты гликирования
MMPs — матриксные металлопротеиназы
TGF-β — трансформирующий β-фактор роста
TIMPs — тканевые ингибиторы металлопротеиназ
TNF-α — α-фактор некроза опухоли
В течение более 30 лет формируется возрастающий интерес к роли жесткости артерий в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Обусловленная повышенной жесткостью сосудов отраженная волна является признанной детерминантой высокого артериального (АД) и пульсового давления [2]. Жесткость сосудистой стенки имеет тесную связь с сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью и включает такие клинические исходы, как инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), инсульт, деменция и хроническая почечная недостаточность (ХПН) [3—6]. В связи с тем что традиционные шкалы риска могут недооценивать возможность возникновения сердечно-сосудистых осложнений, определение жесткости артерий имеет большую прогностическую ценность наряду с классическими факторами риска [2]. В некоторых исследованиях речь идет о том, что показатели сосудистого возраста более надежны, чем паспортный возраст, в прогнозировании неблагоприятных исходов со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) [7].
Связь ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСН-СФВ) и жесткости сосудов. В исследованиях и литературных обзорах, опубликованных в последние годы, наметилась отчетливая тенденция к изучению роли жесткости сосудов в развитии ХСН-СФВ [8—10]. Изначально этот тип ХСН чаще назывался диастолической хронической сердечной недостаточностью (ДХСН). Тем самым подчеркивалось ее отличие от систолической ХСН (фракция выброса левого желудочка — ФВ ЛЖ 
Рисунок 1. Изменения артериальной пульсовой волны в норме (а) и при патологии (жесткие сосуды, б) [42]. Это явление можно количественно оценить посредством индекса аугментации, который представляет собой отношение разницы между первым и вторым систолическими пиками к пульсовому АД [49]. Подобная аугментация центрального АД увеличивает посленагрузку на ЛЖ. Это приводит к концентрическому ремоделированию миокарда ЛЖ — главной детерминанте ДД. Кроме того, происходит закономерное снижение ДАД. Это выражается в усугублении субэндокардиальной ишемии и может в дальнейшем привести к нарушению расслабления ЛЖ и индуцировать интерстициальный фиброз, снижающий податливость ЛЖ (рис. 2) [50, 51]. 
Рисунок 2. Механизм развития ДД при повышении жесткости аорты [50]. Аналогичный механизм раннего возврата отраженной волны лежит в основе большего разброса между цифрами систолического АД и ДАД и увеличения пульсового АД. Предполагается, что именно это последствие ригидности артерий служит развитию изолированной систолической АГ у пожилых лиц [52].
Механизмы жесткости сосудов.Роль волоконного состава и фенотипа гладких мышечных клеток (ГМК). Судя по обзору исследований относительно обсуждаемой темы связь ригидных артерий и ДД представляется уместной. Однако патогенез этого процесса столь же многогранен, как и связанная с ним патология диастолы. Ремоделирование артерий провоцируется широким спектром взаимосвязанных патофизиологических процессов, которые влияют на клеточные и неклеточные компоненты артериальной стенки. Они включают фиброз, гиперплазию интимы и медии, изменение соотношения коллаген/эластин, дисфункцию эндотелия (ДЭ) и кальцификацию [42].
На своем протяжении артерии имеют разный волоконный состав средней оболочки: в грудной аорте преобладает эластин, в более дистальных артериях — коллаген. Это объясняется различиями в их функциях [53]. Эластин образует фенестрированную сеть параллельно расположенных волокон, каждый слой которой связан с коллагеновыми фибриллами и слоем циркулярно ориентированных ГМК [54]. Механические свойства артериальной стенки зависят от соотношения этих белков внеклеточного матрикса. В норме существует высоко контролируемая регуляция между синтезом и распадом этих молекул c помощью матриксных металлопротеиназ (MMPs) [55]. С увеличением возраста эластический слой повреждается под действием циклического напряжения при каждом сердцебиении, и в нем образуются надрывы [42]. Этот процесс деградации является одним из наиболее характерных в старении сосудов и приобретении ими большей ригидности [56]. При этом эластин не замещается, так как его экспрессия секреторными ГМК происходит преимущественно в неонатальном периоде [57].В то же время продукция коллагена продолжается, что сдвигает соотношение этих молекул в сторону последнего и более жесткого. Дополнительно увеличивается количество депозитов кальция в эластическом слое мышечной оболочки, что достоверно связано с жесткостью артерий [56, 58].
В ситуации, когда сосуды подвергаются иммунологическому стрессу, клетки воспаления продуцируют целый ряд MMPs, ответственных за разрушение волоконного каркаса в их стенке. Наблюдается связь между высоким содержанием MMPs в плазме и низкой эластичностью артерий по данным СРПВ [59]. В опытах на экспериментальных животных показано, что у мышей со значительным ремоделированием артерий происходит активная экспрессия MMP-2 и MMP-9 [60]. Кроме того, возможно снижение экспрессии тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMPs) [54].
Существенный вклад в регуляцию сосудистой функции вносят ГМК. Для выполнения этой роли они должны иметь сократительный фенотип. Однако исследования показывают, что определенная доля ГМК средней оболочки под влиянием стрессовых факторов способна изменять свой фенотип и приобретать способность к синтезу и миграции. После повреждения интимы эндотелиальные клетки, тромбоциты и клетки воспаления выделяют цитокины и факторы роста, которые вызывают множество эффектов, в том числе изменение фенотипа ГМК с контрактильного на синтетический, а также их пролиферацию [61]. За счет того что ГМК, обладающие синтетическим фенотипом, продуцируют эластолитические MMPs, становятся возможными их миграция в субэндотелий и накопление в интиме коллагена и протеогликанов [42]. Одновременно с этим вследствие апоптоза снижается число ГМК в медии [56]. Как приобретение нового фенотипа ГМК, так и деградация внеклеточного матрикса приводят к более интенсивному процессу кальцификации в артериальной стенке. В настоящее время она рассматривается как следствие дисбаланса между ферментами, активирующими и препятствующими этому процессу [42]. Все это способствует увеличению толщины и ригидности артерий [43].
Роль ДЭ. ДЭ и жесткость артериальной стенки представляют собой два взаимосвязанных аспекта в сосудистой патологии.
В пользу этого свидетельствует то, что препараты, активно влияющие на ДЭ (статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента — АПФ), успешно снижают ригидность сосудов [62].
Влияние эндотелиальных клеток на эластичность артерий опосредовано образованием в них вазоактивных медиаторов, изменяющих напряжение ГМК [63]. Существует мнение, что нарушение функции эндотелия и жесткость артерий имеют не только причинно-следственную связь, но и формируют порочный круг, усугубляя друг друга [64]. Снижение доступности NO имеет несколько этиологий, включая дефицит субстрата (аргинина) или кофактора (тетрагидробиоптерина), окисление глутатиона. В дополнение к вазоактивному эффекту NO регулирует активность матриксных трансглутаминаз [65]. Потеря контроля над этим ферментом неблагоприятна, так как усугубляет жесткость сосудов [66].
Последние исследования посвящены роли аргиназы в развитии ремоделирования сосудов. Представляется, что эта находка может стать многообещающей точкой приложения современной терапии. Субстратом этого фермента является L-аргинин, который метаболизируется в эндотелиальных клетках с помощью NO-синтазы с образованием оксида азота. Две изоформы аргиназы обнаружены в ГМК сосудов и в эндотелии. Изучение свойств этого фермента в лаборатории позволило выявить, что факторы роста и циклический гемодинамический стресс, испытываемые сосудистой стенкой, являются его потенциальными индукторами. Этот же эффект доказан у интерлейкинов (IL) 4 и 13. Активность аргиназы также положительно коррелировала с увеличением толщины интимы. Широкий круг факторов, провоцирующих патологию эндотелия, способны стимулировать активность или экспрессию эндотелиальной аргиназы, в том числе медиаторы воспаления. Наблюдения за функционированием аргиназы и NO-синтазы выявило их конкуренцию за L-аргинин. По этой причине основу роли аргиназы в развитии ДЭ составляет как свойственное этому ферменту профибротическое действие, так и уменьшение генерации NO, который считается ингибитором синтеза коллагена и изменения фенотипа ГМК на синтетический [67].
Роль трансформирующего β-фактора роста (TGF-β). В современной концепции жесткости артерий значительное место занимает представление о роли TGF-β. Эта молекула отказывает плейотропное влияние на ССС, регулируя рост клеток, фиброз и воспаление. В течение долгого времени считалось, что это один из основных регуляторов внеклеточного матрикса. В сосудистых ГМК, эндотелиоцитах и фибробластах TGF-β увеличивает синтез коллагена и фибронектина. Кроме того, он снижает уровень коллагеназы и стимулирует экспрессию TIMPs, что находит отражение в торможении деградации внеклеточного матрикса и избыточном накоплении его компонентов. В то же время TGF-β сам является медиатором сосудистого фиброза, вызванного механическим стрессом, ангиотензином II (АТII), высоким уровнем гликемии, конечными продуктами гликирования белков [68]. Обнаружено ассоциированное с возрастом повышение активности TGF-β и компонентов его сигнального пути в аорте [69].
Обсуждается роль кальпаина в регуляции активности MMP-2 в ГМК сосудов и влияние таким образом на ассоциированные с возрастом накопление кальция и фиброз аорты. Это происходит при активации кальпаином-1 MMP-2 с последующим увеличением продукции коллагена I и III типов и кальцификацией сосудов. В дополнение к этому кальпаин-1 индуцирует сигнальный путь TGF-β/Smad, деградацию эластина и подавляет экспрессию ингибиторов кальцификации [70].
Значение воспаления. Современные исследования осветили роль воспаления в патогенезе жесткости артерий. Последняя связана с высокой активностью АТII, что приводит к увеличению активности NADPH-оксидазы, снижению доступности NO, продукции активных форм кислорода. Кроме того, АТII активирует MMPs, участвующие в деградации предшественника TGF-β и образовании его активной формы. АТII также повышает активность моноцитарного хемотаксического протеина, α-фактора некроза опухоли (TNF-α), IL-1, IL-17, IL-6.
Провоспалительные цитокины стимулируют локальную продукцию С-реактивного белка ГМК. Эта молекула играет важную роль в инициации процессов воспаления в стенке сосуда и ДЭ. Окислительный стресс также является важным механизмом жесткости артерий, влияя на местное воспаление и увеличивая пролиферацию клеток [41].
Существует множество клинических примеров, демонстрирующих связь воспаления и жестких сосудов, а также то, что снижение уровня воспаления улучшает состояние сосудистой стенки. Следует отметить, что у пациентов с ревматоидным артритом высокая СРПВ успешно снижалась после применения антагонистов TNF-α [71]. Более того, в последних обзорах наблюдается тенденция к обсуждению новой парадигмы ХСН-СФВ как реакции на системное воспаление, вызванное вкладом характерных для этой патологии сопутствующих заболеваний [72].
Роль альдостерона. Известно участие альдостерона в процессах гипертрофии и фиброза миокарда и сосудистой стенки. Это связано с его способностью увеличивать экспрессию генов фиброгенных факторов роста (например, TGF-β), стимулировать синтез коллагена III и IV типов и накопление других компонентов внеклеточного матрикса. Наряду с этим альдостерон посредством блокады эндотелиальной NO-синтазы и снижения сродства эндотелиальных клеток к образованному NO способствует ДЭ. Он также потенцирует нежелательные последствия гиперактивации симпатической части вегетативной нервной системы (С-ВНС), увеличивая захват катехоламинов клетками-мишенями [73]. Посредством активации минералокортикоидных рецепторов альдостерон может стимулировать процессы воспаления и фиброза в стенке сосудов. По этой причине ожидаемым оказывается то, что применение спиронолактона снижает жесткость сосудов и замедляет механизмы, ответственные за их возрастные изменения [74].
Значение конечных продуктов гликирования. Аккумуляция конечных продуктов гликирования (AGEs) в тканях и органах является частью нормальных процессов старения и ускоряется в условиях гипергликемии [75]. Предполагается, что AGEs способствуют повышению жесткости миокарда путем формирования поперечных сшивок между коллагеновыми и эластическими волокнами, воспаления и окислительного стресса [76]. Формирование поперечных сшивок между волокнами коллагена способствует увеличению общего количества коллагена в артериальной стенке путем замедления его деградации [54].
Существует мнение, что фиброз миокарда и гипертрофия кардиомиоцитов у пожилых больных с ХСН скорее являются следствием образования внесердечных AGEs. В подтверждение этому обнаруживается корреляция между концентрацией AGEs в плазме и ДД и отсутствие связи между последней и миокардиальными AGEs. Это предполагает роль экстракардиальных AGEs в развитии ДД у пожилых. В данном случае местом аккумуляции AGEs могут быть сосуды, что вызовет снижение их податливости [77].
Вместе с тем расширяются наши представления о том, что стимуляция воспаления AGEs способствует образованию свободных радикалов кислорода, цитокинов и факторов роста, которые увеличивают жесткость артерий посредством активации MMPs, развития ДЭ, увеличения тонуса ГМК и инициируют атеросклероз (рис. 3) [55]. 
Рисунок 3. Причины жесткости артерий [43]. I-CAM — молекула внутриклеточной адгезии.
Перспективы лечения жесткости артерий. Представляется привлекательной идея применения терапии, направленной на модификацию жесткости артерий с целью воздействия на прогноз и качество жизни пациентов с ДХСН.
Поскольку ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет профибротическую роль в ремоделировании сосудов, предполагается, что блокада этого пути вносит вклад в снижение ригидности артерий независимо от антигипертензивного эффекта [42].
Известно, что ангиотензин активирует трансформирующий фактор роста, который оказывает мощное профибротическое действие. Поэтому применение ингибиторов АПФ остается особенно важным в профилактике фиброза миокарда и сосудов.
В экспериментах получены убедительные данные об антифибротическом действии практически всех известных ингибиторов АПФ. При лечении больного АГ с ДХСН необходимо помнить о том, что это пациенты относятся к группе высокого риска, следовательно нуждаются в комбинированной антигипертензивной терапии. Одной из рациональных и эффективных выступает комбинация амлодипина и лизиноприла (экватор). По данным завершившегося исследования ДИРИЖЕР, применение фиксированной комбинации у пациентов с ДХСН и метаболическим синдромом улучшало параметры, косвенно свидетельствующие о развитии фиброза ЛЖ и левого предсердия. Так, на фоне применения экватора уменьшалась гипертрофия ЛЖ, уменьшался объем левого предсердия и снижалось отношение пика Е к пику Еm, что расценивается как важный показатель нарушения диастолы.
Кроме того, перспективным для улучшения эластичных свойств сосудов является использование препарата алагебриум — разрушителя поперечных сшивок в конечных продуктах гликирования белков [78]. В одном из исследований применение алагебриума привело к значительному увеличению податливости артерий и снижению СРПВ. Лечение им пациентов с ХСН-СФВ выражалось в уменьшении массы миокарда ЛЖ, улучшении диастолического наполнения и качества жизни [79].
Другая стратегия — предупреждение деградации эластина путем воздействия на контролирующие этот процесс ферменты. Показано, что применение TIMPs на биологических моделях способствует сохранению эластина. Кроме того, ингибирование кальпаина блокирует зависимую от ATII активацию ММР-2 в культуре ГМК и может предотвращать жесткость артерий [54].
Фармакологическая блокада пути TGF-β/Smad также рассматривается в качестве перспективной антифибротической терапии [6]. По причине того, что изменение фенотипа ГМК играет важную роль в ремоделировании сосудов, можно ожидать смещение направления лечения в сторону и этого механизма [42].
Остается актуальной тема раннего определения факторов риска ремоделирования сосудов и последующей модификации образа жизни [80]. Например, продемонстрировано, что аэробная нагрузка у пожилых с СД 2-го типа, АГ и гиперхолестеринемией приводит к улучшению эластичности сосудов [81].
Заключение. Клинический опыт и проведенные исследования позволяют сделать предположение, что жесткие артерии могут рассматриваться в качестве аналога ДД ЛЖ, а также что эти состояния имеют общие факторы риска. Однако остается открытым вопрос, действительно ли жесткость артерий — предиктор ДД, или же эти два состояния — следствие нормальных процессов старения. Подводя итоги, следует подчеркнуть, что простые неинвазивные методы оценки жесткости сосудов позволяют предполагать увеличение давления наполнения ЛЖ и нарушения диастолы до их клинической манифестации, особенно у здоровых людей. Поскольку сниженная податливость артерий представляется потенциально модифицируемой, следует рассматривать это состояние как возможную мишень эффективной терапии у пациентов с ХСН-СФВ.