Имидазолиновые рецепторы что это

Возможности применения нового поколения препаратов центрального действия в лечении артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ) — самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы.

Артериальная гипертензия (АГ) — самое распространенное заболевание сердечно-сосудистой системы. Кроме того, повышение артериального давления (АД) — основной фактор риска развития ишемической болезни сердца, острых нарушений мозгового кровообращения и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на многолетние исследования, многие аспекты патогенеза и, следовательно, лечения эссенциальной АГ окончательно не ясны.

Как известно, одним из важнейших звеньев в регуляции АД является симпатическая нервная система. Гиперактивность симпатической нервной системы представляет собой основное звено во взаимодействии факторов риска, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Существует мнение, что с усилением активности симпатической деятельности связаны гипертрофия миокарда левого желудочка, аритмии, повышенный гематокрит, повышенный уровень тромбоцитов и, возможно, спазм коронарных сосудов, что также способствует развитию сердечно-сосудистых осложнений.

Поэтому, выбирая гипотензивный препарат для лечения больных артериальной гипертензией (АГ), целесообразно учитывать не только его гипотензивный эффект, но и влияние данного медикамента на сопутствующие факторы риска, связанные с повышенной активностью симпатической системы.

Тонус симпатической нервной системы регулируется через центры, контролирующие работу сердечно-сосудистой системы. Наиболее важным из них является рострально-вентролатеральная область продолговатого мозга, где располагаются различные типы рецепторов, в том числе α2-адренорецепторы и имидазолиновые рецепторы. В последние годы показано, что имидазолиновые рецепторы подтипа 1 принимают активное участие в контроле АД, оказывая выраженное регулирующее воздействие на деятельность симпатической нервной системы.

Существует группа гипотензивных препаратов, которые вызывают гипотензивный эффект, главным образом за счет понижения активности симпатической нервной системы — гипотензивные средства центрального действия, или симпатолитики. К первому поколению этих медикаментов относят резерпин и метилдофу. Во многих странах мира их практически перестали применять для лечения АГ в связи с необходимостью приема несколько раз в день, наличием седативного эффекта и возможностью развития отеков вследствие задержки натрия и воды. Ко второму поколению гипотензивных препаратов центрального действия относят клонидин. В настоящее время он также не применяется у больных АГ в связи с развитием на фоне лечения клонидином «синдрома отмены», случаями тяжелой АГ, инсультами и даже смертельными исходами.

К препаратам нового, третьего поколения лекарственных средств центрального действия относится моксонидин (физиотенз). Физиотенз обладает селективностью и высоким сродством к имидазолиновым рецепторам подтипа II. Физиотенз занимает участки связывания имидазолина, что ведет к снижению симпатической активности и последующему снижению периферического сопротивления в артериолах без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики. Показано, что физиотенз обладает относительно слабым сродством к a2- адренорецепторам, поэтому такие побочные эффекты, как сухость во рту и седативный эффект, менее выражены. Это облегчает переносимость данного препарата.

Около 80-90% пероральной дозы физиотенза всасывается и не подвергается значительной первичной деградации в печени. Биодоступность составляет 88%. Пик концентрации физиотенза в плазме наблюдается через 60 минут после приема, а среднее значение периода полувыведения из плазмы составляет примерно 2 часа. Несмотря на относительно короткий период полувыведения, по данным ряда авторов, АД эффективно регулируется однократным приемом препарата. Это можно объяснить достижением эффективной концентрации физиотенза в тканях-мишенях (ростро-вентролатеральной области продолговатого мозга).

Более 90% дозы физиотенза выводится с мочой. У больных с нарушениями функции почек период полувыведения увеличивается, и наблюдается снижение общего клиренса. Физиотенз противопоказан больным с серьезными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации 65 лет (n=54)Систолическое АД в положении «сидя»Через 4 недели1514Через 12 недель2428Через 52 недели2731Диастолическое АД в положении «сидя»Через 4 недели1410Через 12 недель1218Через 52 недели129

Сочетание физиотенза с другими медикаментами. Физиотенз можно назначать вместе с другими препаратами, включая сердечные гликозиды, другие гипотензивные препараты, например, диуретики, пероральные сахароснижающие средства. В ходе исследования, проводившегося с использованием препаратов, представляющих каждую из указанных групп (дигоксин, гидрохлортиазид, глибенкламид), неблагоприятного фармакологического взаимодействия не выявлено. Физиотенз может усиливать действие седативных и снотворных препаратов. Так, седативное действие бензодиазепинов при одновременном приеме физиотенза немного усиливается. Поскольку отсутствует достаточный клинический опыт, необходимо избегать приема физиотенза вместе с алкоголем или трициклическими антидепрессантами.

Источник

Возможности агонистов имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Имидазолиновые рецепторы что это. Смотреть фото Имидазолиновые рецепторы что это. Смотреть картинку Имидазолиновые рецепторы что это. Картинка про Имидазолиновые рецепторы что это. Фото Имидазолиновые рецепторы что это

Имидазолиновые рецепторы что это. Смотреть фото Имидазолиновые рецепторы что это. Смотреть картинку Имидазолиновые рецепторы что это. Картинка про Имидазолиновые рецепторы что это. Фото Имидазолиновые рецепторы что это

Читайте в новом номере

Обзор посвящен симпатолитикам нового поколения — селективным агонистам I1-имидазолиновых рецепторов (АИР). Представлен анализ российских и зарубежных исследований, которые убедительно свидетельствуют о том, что этот класс препаратов не только обеспечивает адекватный и долгосрочный контроль артериального давления, но и обладает рядом положительных метаболических эффектов: способствует понижению инсулинорезистентности (снижению веса) и обладает органопротективными свойствами (улучшает функции эндотелия, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка сердца, снижению микроальбуминурии). При этом АИР значительно реже вызывают побочные эффекты, характерные для симпатолитиков старого поколения. Этот класс препаратов неизменно находит свое место в российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ. В обзоре в фокусе внимания находится моксонидин. Особый интерес представляет анализ данных о метаболических эффектах АИР. Известно, что I1-имидазолиновые рецепторы регулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, что обусловливает дополнительные эффекты АИР на показатели углеводного обмена. Одним из механизмов положительного влияния АИР на углеводный обмен является их способность индуцировать экспрессию β-субъединиц рецептора инсулина и белка IRS-1 в тканях, что сопровождается улучшением функционирования сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени.

Ключевые слова: агонисты имидазолиновых рецепторов, инсулинорезистентность, антигипертензивный эффект, метаболические эффекты, органопротекция.

Для цитирования: Небиеридзе Д.В. Возможности агонистов имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(1(II)):83-86.

National Medical Research Center for Preventive Medicine, Moscow

This review is devoted to a new generation sympatholytics — selective type I1-imidazoline receptor agonists (IRAs). The analysis of Russian and foreign researches convincingly testifies that this drug class provides not only adequate and long-term control of arterial blood pressure but also has a number of positive metabolic effects — it helps to reduce insulin resistance (weight loss) and has organo-protective properties (improves endothelial function, contributes to the left ventricular hypertrophy regression and microalbuminuria reduction). In this case, the IRAs are significantly less likely to cause adverse events specific to sympatholytics of the first generation. This drug class always finds its place in the Russian guidelines for the diagnosis and treatment of hypertension. The review focuses on moxonidine. The data analysis on the IRAs metabolic effects is of special interest. It is known that type I3-imidazoline receptors regulate insulin secretion with pancreatic β-cells, which causes IRAs additional effects on carbohydrate metabolism parameters. One of the mechanisms of IRAs positive influence on carbohydrate metabolism is their ability to induce the expression of insulin receptor and protein IRS-1 β-subunits in cells, which is accompanied with the improvement of the insulin signaling pathways in skeletal muscles and liver.

Keywords: imidazoline receptor agonists, insulin resistance, antihypertensive effect, metabolic effects, organo-protection.
For citation: Nebieridze D.V. Imidazoline receptors agonists in hypertension therapy. RMJ. Medical Review. 2019;1(II):83–86.

В обзоре рассмотрены возможности применения симпатолитиков нового поколения — селективных агонистов I1-имидазолиновых рецепторов в терапии артериальной гипертонии.

Введение

Агонисты имидазолиновых рецепторов

Антигипертензивное действие

Метаболические эффекты

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Фармакотерапия метаболического синдрома и артериальной гипертензии: место агонистов I1 имидазолиновых рецепторов

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Имидазолиновые рецепторы что это. Смотреть фото Имидазолиновые рецепторы что это. Смотреть картинку Имидазолиновые рецепторы что это. Картинка про Имидазолиновые рецепторы что это. Фото Имидазолиновые рецепторы что это

Читайте в новом номере

Проблема ожирения находится в центре внимания современной медицины и здравоохранения. Каждый четвертый житель планеты (около 1,7 млрд ) имеет избыточную массу тела, или ожирение. За последние 10 лет количество больных ожирением выросло на 75%, и этот рост продолжается. Прогнозируется, что к 2025 г. от ожирения будут страдать уже 40% мужчин и 50% женщин. На взаимосвязь ожирения с повышенным риском развития сахарного диабета (СД) 2–го типа, сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) многие ученые обратили внимание еще в середине ХХ в.

В настоящее время ожирение рассматривается прежде всего как метаболический синдром (МС) (впервые описан в 1988 г. G. Reaven [1]) – сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно–сосудистых осложнений и признаваемый в настоящее время экспертами ВОЗ в качестве пандемии XXI века [2–4]. В последующем для обозначения подобной взаимосвязи было предложено много терминов: «полиметаболический синдром», «метаболический трисиндром», «синдром изобилия», «смертельный квартет», «синдром Х», «метаболический сосудистый синдром». Основными симптомами МС являются абдоминально–висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), СД 2–го типа, ранний атеросклероз/ИБС, нарушение гемостаза, гиперурикемия и подагра, микроальбуминурия, гиперандрогения [5]. Сегодня существуют несколько групп диагностических критериев МС.
Отличительной чертой критериев ВОЗ для диагностики МС является обязательное наличие инсулинорезистентности. Оно устанавливается на основании выявления либо повышения уровня глюкозы в крови натощак, либо нарушения толерантности к глюкозе, либо нарушения транспорта глюкозы в ткани при проведении гиперинсулинового клэмп–теста.
Кроме выявления инсулинорезистентности для диагностики МС по критериям ВОЗ необходимо наличие 2 или более признаков из следующих:
• АГ (повышение артериального давления (АД) до 140/90 мм рт.ст. и выше и/или прием антигипертензивных лекарственных препаратов) и повышение уровня триглицеридов в плазме крови более чем на 1,7 ммоль/л (150 мг/дл);
• снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) менее чем на 0,9 ммоль/л (35 мг/дл) у мужчин или на 1,0 ммоль/л (39 мг/дл) у женщин;
• индекс массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 или отношение окружности талии к окружности бедер более 0,9 у мужчин и более 0,85 – у женщин;
• экскреция альбумина с мочой более 20 мкг/мин. или отношение альбумина к креатинину – более 30.
Для диагностики МС по критериям ВОЗ нужны, помимо клинического обследования, дополнительные специальные исследования состояния углеводного обмена, что затрудняет их широкое использование в практической медицине. Критерии, рекомендованные АТР III, являются наиболее адаптированными к клинической практике. Они разработаны экспертами Национального института здоровья США. АТР III (the National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III) – это комиссия по лечению атеросклероза у взрослых, действующая в рамках национальной программы. Согласно классификации АТР III, МС диагностируется при наличии любых 3 и более из 5 симптомов [5] (табл. 1).
Следовательно, минимально необходимый план обследования больного включает: измерение АД, окружности талии и биохимический анализ крови (триглицериды, ХС ЛПВП, глюкоза). Согласно данным критериям для диагностики МС нет необходимости документировать инсулинорезистентность, хотя она будет иметь место у подавляющего большинства лиц с критериями МС по АТР III [5].
Патогенез. Ключевыми звеньями патогенеза МС являются первичная инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность – это снижение биологических эффектов эндогенного или экзогенного инсулина. Компенсаторная гиперинсулинемия позволяет вначале поддерживать углеводный обмен в норме, но в то же время способствует развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, которые приводят в итоге к развитию СД 2–го типа и ССЗ. Частота и выраженность инсулинорезистентности при ожирении возрастают при увеличении общей жировой массы тела, особенно в висцеральной области.
Механизмы развития инсулинорезистентности и абдоминального ожирения обусловлены взаимодействием ряда факторов: генетического, полового, возрастного, гормональных. Определенное значение в развитии резистентности к инсулину имеет генетическая предрасположенность, которая проявляется под воздействием соответствующих факторов внешней среды: высококалорийного питания с избыточным потреблением жиров и низкой физической активности. Гормональные нарушения, приводящие к инсулинорезистентности, выражаются в гиперсекреции кортиколиберина, нарушении импульсной секреции АКТГ, изменении чувствительности гипофиза и гипоталамуса к супермалым дозам кортикотропина и дексаметазона, повышенной продукции кортизола. Эти изменения приводят к снижению секреции гормона роста и половых стероидов [5,6].
Лечение. Основной целью лечения больных с МС является максимальное снижение общего риска ССЗ и смертности. Этого можно достичь, решив следующие задачи: коррекция массы тела, влияние на инсулинорезистентность, нормализация уровня АД, восстановление углеводного и жирового обмена [3,5,7].
Диетотерапия занимает одно из ведущих мест в терапии МС. Ее основные принципы основаны на ограничении суточного количества потребляемых калорий. Расчет исходной калорийности суточного рациона производится по формулам:
• для женщин:
– 18–30 лет: (0,0621 * вес (кг) + 2,0357) * 240 (ккал);
– 31–60 лет: (0,0342 * вес (кг) + 3,5377) * 240 (ккал);
– более 60 лет: (0,0377 * вес (кг) + 2,7545) * 240 (ккал);
• для мужчин:
– 18–30 лет: (0,0630 * вес (кг) + 2,8957) * 240 (ккал);
– 31–60 лет: (0,0484 * вес (кг) + 3,6534) * 240 (ккал);
– более 60 лет: (0,0491 * вес (кг) + 2,4587) * 240 (ккал).
Для учета физической активности полученный показатель умножают на 1,0 при низкой физической активности, на 1,3 – при умеренной, на 1,5 – при высокой. При рекомендации ограничения калорийности питания рассчитанную суточную калорийность уменьшают на 600 ккал, или на 20%, однако при этом она не должна быть менее 1200 ккал/сут.
Потребление жиров должно составлять 25–30% от общей калорийности рациона, в том числе насыщенных жиров – не более 8–10%. Предпочтение отдается растительным жирам. Источником насыщенных жиров являются продукты животного происхождения.
За счет углеводов должно обеспечиваться 55–60% суточной энергетической потребности организма. Основу рациона должны составлять продукты, содержащие неусвояемые и медленно усвояемые углеводы: овощи, фрукты, ягоды, бобовые, изделия из муки грубого помола, крупы. Овощи должны употребляться 3–4 раза в день, фрукты – не менее 2–3 раз в день.
Суточная потребность в белках составляет в среднем 1,5 г на 1 кг массы тела. За счет белков должно обеспечиваться 15% энергетических потребностей организма.
Не менее важным направлением лечения МС является повышение физической активности. Наиболее эффективны умеренные физические нагрузки: бег, плавание, езда на велосипеде, занятия лечебной физкультурой, лыжи. Самым же простым, доступным и эффективным видом физической нагрузки является регулярная ходьба по 30–40 мин. в день 4–5 раз/нед.
Важное место в лекарственной терапии МС занимают препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину, гиполипидемические и антигипертензивные средства [2,3,5,7]. Наиболее эффективным средством для уменьшения инсулинорезистентности в настоящее время является метформин. Статины и секвестранты желчных кислот действенны в снижении уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Статины обеспечивают гипохолестеринемическое действие за счет усиления элиминации ЛПНП и уменьшения синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Эти препараты лишь умеренно вызывают снижение уровня триглицеридов и повышение уровня ЛПВП. Секвестранты желчных кислот связывают жирные кислоты в просвете кишечника с предотвращением их реабсорбции, что сопровождается усилением утилизации холестерина в печени. Фибраты и никотиновая кислота вызывают снижение уровня триглицеридов и повышение уровня ХС ЛПВП. Фибраты усиливают действие липопротеиновой липазы, катаболизм ЛПОНП и ускоряют переход холестерина в ЛПВП. Усиливают эти препараты также выделение холестерина с желчью [3,7].
Кроме того, учитывая, что одним из важнейших клинических проявлений МС, требующих терапевтической коррекции, является АГ, огромное внимание уделяется выбору рациональной антигипертензивной терапии у пациента с МС. При этом большое значение придается влиянию антигипертензивных препаратов на состояние углеводного и липидного обмена у пациентов с МС. С целью коррекции АГ используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонисты рецепторов к ангиотензину II, β–адреноблокаторы, диуретики, антагонисты кальция (дигидропиридиновые, недигидропиридиновые), а также агонисты имидазолиновых рецепторов, относящиеся к III поколению симпатолитиков.
В настоящее время в лечении АГ при МС все большее место занимают агонисты имидазолиновых рецепторов – препараты центрального механизма действия. Наиболее известным представителем этой группы лекарственных препаратов является моксонидин – Моксогамма (компания «Вёрваг Фарма»). Данный препарат обладает оптимальным профилем эффективности и безопасности. Моксогамма (моксонидин) является единственным антигипертензивным препаратом, в инструкции по применению которого указана его способность повышать чувствительность к инсулину и улучшать показатели углеводного и липидного обмена.
В настоящее время установлено, что существуют 3 типа имидазолиновых рецепторов:
– I1–рецепторы отвечают за снижение гиперактивности симпатической нервной системы и контроль АД,
– I2–рецепторы – за регуляцию высвобождения норадреналина и адреналина,
– I3–рецепторы регулируют секрецию инсулина β–клетками поджелудочной железы.
Механизм положительного влияния Моксогаммы на углеводный обмен определяется также тем, что препарат увеличивает экспрессию β–субъединиц рецептора инсулина и белка IRS–1 в тканях экспериментальных моделей, что сопровождается активированием сигнальных путей инсулина в скелетных мышцах и печени. Моксогамма модулирует все 3 типа имидазолиновых рецепторов, оказывая, таким образом, комплексное действие на уровень АД и метаболический профиль.
Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика. Моксогамма селективно связывает центральные имидазолиновые рецепторы (I1), отвечающие за тонический и рефлекторный контроль над симпатической нервной системой (локализованы в вентеро–латеральном отделе продолговатого мозга). Является агонистом пре– и постсинаптических a2–адренорецепторов.
Быстро и практически полностью абсорбируется в ЖКТ. Абсолютная биодоступность – 88%. Cmax (1,3–2,0 мг/л) достигается в течение 1 ч. Связывание с белками плазмы – 5,8–7,9%, средний объем распределения – 1,4–3 л/кг. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Около 10% превращается в 2 метаболита с низкой специфической активностью. Среднее Т1/2 плазмы – 2–3 ч. Общий Cl составляет 0,77 л/кг, почечный – 67%. Почками выводится на 90% (70% – в неизмененном виде, 20% – в виде метаболитов). Интервал между достижением Cmax и выраженным снижением АД составляет 2–4 ч. Однократный прием внутрь приводит к падению АД в покое в среднем на 10%, при нагрузке – на 7,7%. Продолжительность действия – более 12 ч (медленно выводится из ЦНС и на длительное время уменьшает концентрацию адреналина в плазме). При курсовом приеме в дозе 0,2 мг 1–2 р./сут. снижает систолическое АД (САД) на 27–29 мм рт.ст., диастолическое АД (ДАД) – на 15–19 мм рт.ст. Уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка, нивелирует признаки миокардиального фиброза, микроартериопатии, нормализует капиллярное кровоснабжение миокарда. Снижает ОПСС, легочное сосудистое сопротивление, содержание в крови ренина и ангиотензина II, адреналина и норадреналина в покое и при нагрузке, предсердного натрийуретического фактора (при нагрузке), альдостерона. Уменьшает резистентность тканей к инсулину, стимулирует высвобождение гормона роста [3].
Доказанная эффективность. Способность моксонидина повышать чувствительность к инсулину была показана как в экспериментальных работах [8,9], так и в ряде клинических исследований, например в исследовании A. Haenni и H. Lithell [10]. В него были включены 77 пациентов с мягкой АГ и ИМТ более 27 кг/м2. Период назначения плацебо в течение 1–3 нед. предшествовал периоду активного лечения – 8–9 нед. пациенты двойным слепым методом получали либо плацебо, либо моксонидин (0,2 мг 2 р./сут.). Исследования проводили перед началом исследования и после 8 нед. терапии моксонидином/плацебо. Исследование завершили 72 пациента. Серьезных побочных эффектов зарегистрировано не было. Уровень инфузии глюкозы (ИГ) и индекс чувствительности к инсулину (ИЧИ) повысились у пациентов, получавших моксонидин, на 10 и 11% соответственно. В группе плацебо они оставались неизменными. В подгруппе пациентов с инсулинорезистентностью (при ИЧИ к инсулину менее 3,6) уровни ИГ и ИЧИ на фоне назначения моксонидина возросли на 21%. В группе моксонидина среднее САД, по данным суточного мониторирования, снизилось со 148,7 до 144,3 мм рт.ст., ДАД – с 89,0 до 85,5 мм рт.ст. В группе плацебо уровень САД исходно составлял 148,2 мм рт.ст. и оставался неизменным в течение всего периода наблюдения, а уровень ДАД даже повысился – с 87,2 до 88,4 мм рт.ст.
Результаты исследования ALMAZ [11] показали, что САД и ДАД снижались на фоне назначения и моксонидина, и метформина. В группе моксонидина САД достигло 137±14,8 мм рт.ст. (при исходном 143±7,9 мм рт.ст.), ДАД – 83±8,6 мм рт.ст. (при исходном 86±7,3 мм рт.ст.); на фоне приема метформина – 136±14,9 мм рт.ст. (при исходном 141±7,9 мм рт.ст.) и 82±9,6 мм рт.ст. (при исходном 85±6,7 мм рт.ст.) соответственно. Разницы между двумя лекарственными режимами по влиянию на АД не было. ИМТ достоверно снижался как при назначении моксонидина (с 33,6±4,7 до 33,0±4,42 кг/м2), так и на фоне лечения метформином (с 34,3±6,24 до 33,3±5,7 кг/м2). При этом более выраженное снижение данного показателя отмечено при назначении последнего.
Доказана антигипертензивная эффективность моксонидина у пациентов с ожирением и неконтролируемой АГ [12] (в исследовании приняли участие 25 центров первичной медицинской помощи). Через 6 мес. лечения моксонидином САД и ДАД в среднем снизились на 23,0 и 12,9 мм рт.ст. соответственно. Исходные САД и ДАД составляли 158,5±10,6 и 95,1±9 мм рт.ст. соответственно, а в конце исследования – 135,5±11,6 и 82,2±5,8 мм рт.ст. У пациентов с ожирением и исходной гиперфильтрацией отмечено достоверное снижение клиренса креатинина (143,6±31 по сравнению с 128,2±27,9, р 0,05). Уровень гликозилированного гемоглобина достоверно снизился на 9,8% – с 7,41±1,25 исходно до 6,68±0,77% к концу терапии (DHbA1c=–0,73; p Имидазолиновые рецепторы что это. Смотреть фото Имидазолиновые рецепторы что это. Смотреть картинку Имидазолиновые рецепторы что это. Картинка про Имидазолиновые рецепторы что это. Фото Имидазолиновые рецепторы что это
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Источник

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *