Индукция овуляции что это такое
Репродуктолог. Лечение женского и мужского бесплодия
Лечение женского и мужского бесплодия — задача специалистов репродуктивной медицины: врачей репродуктологов, андрологов, эмбриологов.
Проблемы с наступлением беременности в настоящее время не редкость. Ритм современной жизни диктует свои условия. Многие супружеские пары откладывают планирование беременности на более зрелый возраст, стремясь к финансовой стабильности, карьерным достижениям, откладывая рождение детей на возраст после 30-35 лет, средний возраст женщин, рожающих своего первого ребёнка в последнее время в европейских странах достигает 32 лет.
В крупных городах России отмечается похожая тенденция, при этом природные «часы» человека предполагают максимальную способность к зачатию в 22-28 лет.
С ростом уровня медицинской помощи и закономерным увеличением продолжительности жизни существенной становится проблема зачатия в 40-45 лет,
До 25% пар испытывают трудности с зачатием. Помимо возраста будущих родителей свой вклад вносят перенесённые заболевания, операции, приём различных лекарственных средств и даже экологическая обстановка мегаполиса.
Тревога, вязанная с планируемой беременностью, знакома подавляющему большинству женщин. «А получится ли? Вдруг что-то не так?» Жизнь в тревоге и сомнениях отражается на эмоциональном фоне, являясь одной из причин «психогенного» бесплодия.
Многие возвращаются с заветными «двумя полосочками» из отпуска, когда удаётся по-настоящему «отпустить голову». Именно поэтому парам, планирующим беременность. Предлагается психологическая поддержка для преодоления тревожности и увеличения шансов на положительный результат.
Проблема бесплодия начинает звучать при отсутствии желанной беременности в течение года регулярной половой жизни без контрацепции. Иногда этот срок может быть меньше. Все ситуации индивидуальны.
Первым этапам решения проблемы всегда будет обследование. Нет универсального перечня тестов и анализов.
Наличие спаечного процесса, перенесённых воспалительных заболеваний может свидетельствовать в пользу трубно-перитонеальной формы бесплодия и возможной нарушенной проходимости маточных труб.
Нерегулярный менструальный цикл, эндокринные нарушения приводят к отсутствию овуляции или неполноценной работе «желтого тела», являясь причиной отсутствия беременности.
Мужской фактор в последнее время стал занимать одно из ведущих мест среди причин отсутствия беременности, большая распространенность перенесённых воспалительных заболеваний, варикозного расширения вен малого таза отражаются на качестве спермы. Супружеская пара совместно консультируется c репродуктологом и врачом-андрологом.
К счастью, на данный момент доступны множество методов для преодоления трудностей с зачатием. Решение о выборе того или иного метода принимается совместно с супружеской парой, планирующей беременность. Важно, чтобы после визита в клинику со своей проблемой не осталось неясных тонкостей и незаданных вопросов. Существует масса источников. из которых можно почерпнуть практически любую информацию. Здорово, когда в уже имеющейся информации помогает разобраться специалист.
Мне важно, чтобы мы понимали друг друга и не осталось непонятных моментов. Пара, планирующая беременность, вместе с врачом образуют единую «команду» идущую вместе к цели.
Репродуктолог Утишева Екатерина Валерьевна.
Стимуляция овуляции
В яичнике здоровой женщины репродуктивного возраста в течение менструального цикла созревает один фолликул. В середину менструального цикла происходит овуляция и выход яйцеклетки из фолликула в брюшную полость.
В том случае, если у женщины нарушен процесс созревания фолликула и соответственно овуляции, проводится стимуляция овуляции. Для этого назначаются специальные лекарственные препараты — индукторы овуляции.
Наиболее часто применяемые препараты это Кломифена цитрат (Клостилбегит) и препараты гонадотропных гормонов.
Кломифена цитрат (Клостилбегит) применяется в клинической практике с 1956 года.
Лекарственный препарат соединяется со специальными структурами в организме женщины — рецепторами к половым гормонам, что приводит к изменению концентрации гормона эстрадиола и росту одного или нескольких фолликулов. Препарат выпускается в таблетированной форме и применяется внутрь.
Возможные побочные эффекты при применении препарата:
Препараты гонадотропных гормонов содержат в своем составе гормоны эндокринной железы гипофиза — гонадотропины. Это фолликулостимулирующий гормон — ФСГ и лютеинизирующий гормон — гормоны регулируют процесс созревания фолликула и овуляции в организме женщины и выделяются гипофизом в определенные дни менструального цикла. Поэтому, при назначении лекарственных препаратов, содержащих эти гормоны, происходит созревание фолликула и овуляция.
К таким препаратам относятся Менопур (содержит гормоны ФСГ и ЛГ) и Гонал-Ф (содержит гормон ФСГ).
Препараты выпускаются в инъекционной форме, вводятся внутримышечно или подкожно.
Возможные побочные эффекты при применении препаратов:
Как проводится стимуляция овуляции?
Применяются различные схемы стимуляции овуляции в зависимости от вида нарушения овуляции и длительности нарушений. При применении схемы с Клостилбегитом, последний назначается с 5 по 9 дни менструального цикла. Часто применяется комбинация этого препарата с гонадотропинами. В этом случае Клостилбегит назначается с 3 по 7 дни менструального цикла с добавлением Менопура (Пурегона) в определенные дни.
При проведении стимуляции овуляции очень важным моментом является проведение ультразвукового мониторинга, то есть контроля созревания фолликула на аппарате УЗИ. Это позволяет вносить коррективы в схему лечения, своевременно избежать такого побочного эффекта стимуляции как рост нескольких фолликулов.
Частота ультразвуковых исследований в течение лечебной программы в среднем составляет 2−3 раза. Во время каждого осмотра (мониторинга) проводится подсчет количества растущих фолликулов, измерение их диаметра и определение толщины слизистой оболочки матки.
При достижении лидирующим фолликулом диаметра 17 миллиметров назначается лекарственный препарат Прегнил, который завершает окончательный процесс созревания яйцеклетки и вызывает овуляцию (непосредственно выход яйцеклетки из фолликула). Овуляция после введения Прегнила происходит в течение 24−36 часов.
В зависимости от вида супружеского бесплодия («Бесплодный брак») в период овуляции проводится либо внутриматочная инсеминация спермой мужа или донора («Внутриматочная инсеминация») или рассчитывается время полового акта.
В зависимости от длительности и причины бесплодия, возраста женщины, частота наступления беременности на одну попытку составляет 10−15%.
Стимуляция овуляции
В яичнике здоровой женщины репродуктивного возраста в течение менструального цикла созревает один фолликул. В середину менструального цикла происходит овуляция и выход яйцеклетки из фолликула в брюшную полость.
В том случае, если у женщины нарушен процесс созревания фолликула и соответственно овуляции, проводится стимуляция овуляции. Для этого назначаются специальные лекарственные препараты — индукторы овуляции.
Наиболее часто применяемые препараты это Кломифена цитрат (Клостилбегит) и препараты гонадотропных гормонов.
Кломифена цитрат (Клостилбегит) применяется в клинической практике с 1956 года.
Лекарственный препарат соединяется со специальными структурами в организме женщины — рецепторами к половым гормонам, что приводит к изменению концентрации гормона эстрадиола и росту одного или нескольких фолликулов. Препарат выпускается в таблетированной форме и применяется внутрь.
Возможные побочные эффекты при применении препарата:
Препараты гонадотропных гормонов содержат в своем составе гормоны эндокринной железы гипофиза — гонадотропины. Это фолликулостимулирующий гормон — ФСГ и лютеинизирующий гормон — гормоны регулируют процесс созревания фолликула и овуляции в организме женщины и выделяются гипофизом в определенные дни менструального цикла. Поэтому, при назначении лекарственных препаратов, содержащих эти гормоны, происходит созревание фолликула и овуляция.
К таким препаратам относятся Менопур (содержит гормоны ФСГ и ЛГ) и Гонал-Ф (содержит гормон ФСГ).
Препараты выпускаются в инъекционной форме, вводятся внутримышечно или подкожно.
Возможные побочные эффекты при применении препаратов:
Как проводится стимуляция овуляции?
Применяются различные схемы стимуляции овуляции в зависимости от вида нарушения овуляции и длительности нарушений. При применении схемы с Клостилбегитом, последний назначается с 5 по 9 дни менструального цикла. Часто применяется комбинация этого препарата с гонадотропинами. В этом случае Клостилбегит назначается с 3 по 7 дни менструального цикла с добавлением Менопура (Пурегона) в определенные дни.
При проведении стимуляции овуляции очень важным моментом является проведение ультразвукового мониторинга, то есть контроля созревания фолликула на аппарате УЗИ. Это позволяет вносить коррективы в схему лечения, своевременно избежать такого побочного эффекта стимуляции как рост нескольких фолликулов.
Частота ультразвуковых исследований в течение лечебной программы в среднем составляет 2−3 раза. Во время каждого осмотра (мониторинга) проводится подсчет количества растущих фолликулов, измерение их диаметра и определение толщины слизистой оболочки матки.
При достижении лидирующим фолликулом диаметра 17 миллиметров назначается лекарственный препарат Прегнил, который завершает окончательный процесс созревания яйцеклетки и вызывает овуляцию (непосредственно выход яйцеклетки из фолликула). Овуляция после введения Прегнила происходит в течение 24−36 часов.
В зависимости от вида супружеского бесплодия («Бесплодный брак») в период овуляции проводится либо внутриматочная инсеминация спермой мужа или донора («Внутриматочная инсеминация») или рассчитывается время полового акта.
В зависимости от длительности и причины бесплодия, возраста женщины, частота наступления беременности на одну попытку составляет 10−15%.
Индукция овуляции
Индукция овуляции – один из самых распространенных во всем мире метод лечения бесплодия. Возможность применения этого метода и его эффективность (как, впрочем, большинства методов лечения бесплодия) зависят от причин возникновения бесплодия и возраста женщины.
Индукция овуляции не требует таких сложных лабораторных методик и наличия оборудования, как, например, ЭКО. Пациентке не нужно также находиться в стационаре клиники. Поэтому если врач-гинеколог, проведя обследование женщины, приходит к выводу, что желанную беременность можно получить с помощью индукции овуляции, лечение бесплодия начинается именно с этого метода.
Показания для проведения индукции овуляции
Показания для проведения индукции овуляции очевидны — если у женщины нет самостоятельной овуляции (хроническая ановуляция), если она случается не каждый месяц (субовуляция) или является нарушенной, неполноценной (фолликул дорастает до определенных размеров и уходит в обратное развитие или достигает нужных размеров и не «лопается» самостоятельно и др.), то для достижения беременности необходима индукция овуляции. Поэтому первые претендентки на проведение этого метода лечения бесплодия – это женщины с синдромом поликистозных яичников и расстройствами овуляции.
Однако нужно помнить, что даже здоровая женщина имеет право на 1-2 ановуляторных цикла в год. Если их более 2 – это повод обратиться к врачу.
Катализаторы успеха
Имеются также многочисленные данные о том, что индукция овуляции в сочетании с внутриматочной инсеминацией повышает частоту наступления беременности. У женщин с овуляторными циклами внутриматочная инсеминация в сочетании с индукцией овуляции повышает частоту наступления беременности благодаря коррекции последствий латентных нарушений овуляции либо благодаря развитию нескольких фолликулов. В последнем случае происходит овуляция более чем одной яйцеклетки. Однако при этом повышается риск многоплодной беременности.
Независимо от вида индукции овуляции, наилучший результат бывает при нормальном состоянии фаллопиевых труб и отличных параметрах спермы. Поэтому перед проведением индукции овуляции врач почти всегда предлагает пациентке проверить проходимость маточных труб. При первой-второй попытке проведения индукции овуляции от проверки маточных труб можно отказаться, если женщина не имеет в анамнезе никаких воспалительных заболеваний – предпосылок к непроходимости труб.
Индукция овуляции является ценным методом лечения бесплодия при эндометриозе без спаечного процесса в малом тазу, если срок бесплодия составляет не более 2 лет. С помощью этого метода в таких случаях можно преодолеть скрытые нарушения овуляции через «помощь» развитию эндометрия.
Когда индукция овуляции бессильна
Индукция овуляции не показана при следующих состояниях:
В любом случае показания и возможность проведения индукции овуляции определит врач после всех необходимых обследований.
Какие препараты используются
Это группы антиэстрогенов, ингибиторов аромтаз и гонадотропины (ГН).
Кломифена цитрат (он же клостилбегит, антиэстрогеновая группа) и летрозол (ингибитор ароматаз) таблетки, способствующие повышению выработки гипофизарных гонадотропинов (в частности, ФСГ). В результате эти средства оказывают непрямое воздействие на рост фолликулов в яичниках.
В отличие от указанных средств, гонадотропины (инъекционные препараты) стимулируют рост фолликулов напрямую. Гонадотропины могут быть получены из мочи (человеческий менопаузальный гонадотропин, или чМГ) или произведены с использованием технологии рекомбинантной ДНК (рекомбинантный ФСГ). При индукции овуляции в программе ЭКО используются именно эти препараты. Но отличие от ЭКО состоит в том, что дозировки гонадотропинов при индукции овуляции в разы ниже, и при ЭКО необходимо совместное использование препаратов-агонистов или антагонистов ГнРГ, что сопровождается угнетением функции гипофиза. При индукции овуляции необходимости в этом нет, и цикл стимуляции протекает максимально естественно.
Кломифен индуцирует овуляцию, связываясь с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе, что вызывает гипоэстрогенное состояние в гипоталамусе, в ответ на это гипофиз стимулируется и вырабатывает больше ФСГ и ЛГ. Кломифен обычно назначают в дозе 50–100 мг в сутки в течение пяти дней для индукции овуляции. Иногда женщинам с ановуляторными циклами назначают более высокие дозы (до 200 мг в сутки). Отсутствуют различия по частоте наступления беременности при назначении кломифена, начиная со 2, 3, 4 или 5-го дня цикла, хотя при назначении его со 2-3 дня цикла имеется тенденция к развитию нескольких фолликулов и, соответственно, возникает риск многоплодной беременности.
Летрозол — это синтетический препарат, обладающий обратимым ингибирующим действием на фермент цитохром p450, который отвечает за превращение андрогенов в эстрогены. В свою очередь, относительный недостаток эстрогенов ведет к повышению образования эндогенных гонадотропинов в гипофизе.
Подобно кломифену, летрозол также назначают с начала менструального цикла для индукции овуляции или стимуляции процесса овуляции. Однако, по-видимому, при применении летрозола связанные с гипоэстрогенным действием последствия для половых путей выражены в меньшей степени, чем в циклах с кломифеном. При этом отмечается лучшее развитие эндометрия и меньшее «высушивающее» влияние на слизистую оболочку шейки матки. Поэтому назначение летрозола не требует обязательного назначения эстрогенов, тогда как при приеме кломифена они необходимы почти всегда.
Как проходит индукция овуляции
После спонтанной менструации (или вызванной прогестагенами или пероральными контрацептивами) в начале цикла назначают препараты кломифен, или летрозол, или гонадотропин. Кломифен и летрозол назначают сроком на 5 дней. Для гонадотропинов существуют несколько режимов введения – ежедневный, «рваный» (когда препарат вводится через день). Также возможны параллельное назначение гонадотропина с летрозолом или кломифеном или последовательное (инъекции ГН после таблеток). В большинстве случаев препараты ГН вводятся подкожно.
Ответ на индукцию овуляции довольно вариабелен (бывает как чрезмерным, так и недостаточным) и не всегда предсказуем, поэтому требуется проведение регулярной промежуточной оценки ответа – трансвагинального ультразвукового измерения размера фолликулов и эндометрия. Получив адекватный ответ фолликулов, овуляцию запускают путем однократного введения препаратов хорионического гонадотропина (ХГ). Он «имитирует» выброс ЛГ, необходимый для окончательного созревания фолликула/ооцита и последующей овуляции.
Разные схемы – по разным показаниям
По отношению к индукции овуляции часто возникает вопрос: «Отличаются ли схемы проведения индукции овуляции для женщин с овуляторными и с ановуляторными циклами?»
Рассмотрим схемы индукции более подробно — вначале ответим на вопросы женщин с овуляторными циклами, затем — с ановуляторными циклами.
В какой день лучше всего начинать вводить ФСГ?
Учитывая фоновую функцию гипофиза у женщин с овуляторными циклами, созревание и выделение фолликулов происходит на довольно ранних стадиях менструального цикла — обычно до того, как они станут видны при ультразвуковом исследовании. Поэтому, выждав несколько дней после менструации, мы снизим риск одновременного появления недопустимо большого количества доминантных фолликулов, и таким образом снизим риск многоплодной беременности. Поэтому стимуляцию начинаем на 3–5-й день цикла.
Какова «идеальная» доза ГН?
Нет данных о том, что ежедневные дозы свыше 150 МЕ в сутки увеличивают частоту наступления беременности после индукции овуляции. Скорее, высокие дозы значительно увеличивают риск многоплодной беременности тремя и более плодами.
Какова наилучшая форма мониторинга?
Абсолютно обязателен мониторинг числа и размера фолликулов, чтобы убедиться в адекватном ответе и, в частности, в том, что у женщины нет чрезмерного ответа с образованием слишком большого числа доминантных фолликулов и, следовательно, риска многоплодной беременности. Идеально, если развиваются 2-3 фолликула (не более!).
Когда необходимо изменить дозировку?
При избыточном ответе перед введением ХГ следует уменьшить дозу ГН или отменить его введение. Однако зачастую рост множества фолликулов продолжается и риск многоплодной беременности сохраняется.
Когда происходит введение триггера овуляции (ХГ)?
Если у женщины ановуляторный цикл
Применение гонадотропинов у женщин с ановуляторными циклами требует большей осторожности. Основные принципы те же, но начинать лучше либо с низкодозового режима с поэтапным повышением дозы, либо с «рваного» режима более высоких доз через день. Поскольку период полувыведения ГН составляет 24 ч, такой режим позволяет не наращивать ФСГ в постоянном режиме.
Через 2–3 дня после начала индуцированной прогестагенами или пероральными контрацептивами менструации начинают введение ГН в дозе не выше 50–75 МЕ в сутки или 75-150 МЕ через день. Эту дозу не меняют до первого ультразвукового контроля, который проводят примерно через 6-8 дней. При наличии растущих фолликулов текущую дозу не изменяют и проводят дальнейший контроль с проведением ультразвукового и гормонального обследования каждые 2–3 дня. Если имеется 1–2 фолликула диаметром не менее 17 мм, вводят 5 000–10 000 МЕ ХГЧ.
Если через 5-7 дней применения ГН на УЗИ не выявлено роста фолликулов, дозу можно осторожно повысить на 25–75 МЕ в сутки сверх предыдущей дозы. Через 3-5 дней можно повторить оценку, при этом дальнейшее повышение дозы ГН необходимо только при отсутствии ответа со стороны роста уровня фолликулов.
Альтернативный способ стимуляции ответа заключается в ступенчатом снижении дозы. Целью этого протокола является имитация естественной выработки ФСГ гипофизом (т. е. высокой в начале фолликулярной фазы с последующим снижением) путем введения 150 МЕ ГН в течение 2-х дней с последующим снижением до 50–75 МЕ в сутки с регулярным мониторингом. Применение этого альтернативного протокола требует опыта и особого внимания к деталям (включая низкий порог для отмены цикла), чтобы не допустить слишком высокого риска многоплодной беременности.
Поддержка лютеиновой фазы
Важность поддержки лютеиновой фазы общепризнана даже при отсутствии нарушений гипоталамо-гипофизарной системы и наличии фоновой функции гипофиза и яичников. Необходимость ее связана с искусственным запуском овуляции под действием ХГ. Применение прогестерона для поддержки лютеиновой фазы достоверно повышало частоту наступления беременности по сравнению с контрольной группой, в которой прогестерон не назначался.
Во избежание многоплодной беременности следует строго следовать правилам отмены циклов с чрезмерным ответом на гонадотропины. Следует всегда отменять циклы, в которых имеется более двух доминантных фолликулов.
В отличие от кломифена, при применении которого вначале происходит стимуляция образования ФСГ гипофизом, а затем к середине цикла его уровень в сыворотке крови постепенно снижается, инъекции ГН поддерживают постоянный уровень ФСГ в сыворотке крови в течение всей фолликулярной фазы. В результате этого нарушается нормальный процесс выделения доминантного фолликула, и даже фолликулы среднего размера (более 10 мм) могут содержать ооцит, способный привести к беременности. Между дозой ФСГ и риском многоплодной беременности существует прямая корреляция.
Чем опасна многоплодная беременность
Почему же многоплодная беременность вызывает тревогу? Неужели наши пациентки не хотят иметь двойню? Ответ на этот вопрос прост: при беременности двойней существует достоверный риск осложнений (особенно для плода). Риски, связанные с беременностью двойней, часто неизвестны нашим пациенткам. У преждевременно родившихся детей (а их, по данным разных источников, 55% от всех многоплодных беременностей) значительно повышен риск осложнений в родах и долгосрочных осложнений.
Кроме того, при многоплодных беременностях с увеличением количества плодов возрастает частота внутриутробной гибели плода. Преждевременные роды представляют собой также значительное финансовое бремя для пациенток – дети часто нуждаются в длительном выхаживании.
Другие осложнения индукции овуляции
В медицине любой метод лечения имеет свои осложнения. Кроме многоплодной беременности, во время и после проведения индукции овуляции возможны следующие осложнения и исходы:
отсутствие ответа на стимуляцию (даже при применении высоких доз стимулирующих препаратов);
чрезмерный ответ на стимуляцию (даже при применении минимальных доз стимулирующих препаратов);
преждевременная овуляция/отсутствие овуляции на фоне приема стимулирующих препаратов;
потенциирование формирования функциональных (временных) кист яичников, полипов эндометрия;
синдром гиперстимуляции яичников;
Результативность индукции овуляции
Количество индукции овуляции обычно не превышает 6 попыток. По возможности этот метод начинают применять с таблетированных препаратов, при необходимости переходя на ГН. При неэффективности следует перейти к более сложным методам ВРТ.
Несмотря на кажущуюся легкость и неинвазивность процедуры, кумулятивная частота наступления беременности после ИО составляет 30%. Эта цифра может быть выше и зависит от многих факторов (глубины эндокринного расстройства овуляции, возраста пациентки, наличия лишнего веса у пациентки, адекватности ответа на стимулирующие препараты, наличия сопутствующих эндокринных, гинекологических и соматических заболеваний, образа жизни супругов и др.).
Для увеличения вероятности наступления беременности врач дает необходимые рекомендации по моделированию образа жизни, корректирует имеющиеся заболевания, назначает необходимые вспомогательные препараты, которые улучшат качество яйцеклетки и помогут становлению овуляции.
Подпишитесь на рассылку полезной информации, новостей и специальных предложений от клиники ISIDA
Контролируемая индукция овуляции (КИО), контролируемая стимуляция яичников (КСЯ)
Контролируемая индукция овуляции (КИО), контролируемая стимуляция яичников (КСЯ)
Современные подходы к диагностике и лечению бесплодия основаны на знании фундаментальных основ физиологии репродуктивной системы женщины, предполагающие снижение репродуктивного потенциала и способности к зачатию с увеличением возраста. Известно, что уже с 27 лет начинается потеря ооцитов, пик которой приходится на 35-37 лет. В связи с этим, лечение бесплодия необходимо осуществлять с помощью современных методов, которые доказали свою эффективность в быстром и успешном достижении беременности.
Согласно рекомендациям ведущих профессиональных ассоциаций и международных организаций (ВОЗ, ESHRE, ASRM, УАРМ), при бесплодии следует немедленно приступать к обследованию и лечению пациентов в следующих случаях:
После постановки диагноза бесплодия период обследования, консервативного и оперативного лечения без использования методик вспомогательных репродуктивных технологий не должен превышать двух лет у пациенток до 35 лет и 1 года у пациенток после 35 лет.
Независимо от причины и степени повреждения репродуктивной системы, формирование бесплодия обусловлено наличием основной или сочетанием основных причин. К этим причинам можно отнести состояния, когда (см. Рис.1):
Рис.1 Причины, приводящие к бесплодию.
Определяют 2 типа бесплодия:
При обследовании бесплодной супружеской пары есть четкая цель:
К началу консервативного лечения бесплодия необходимо исключить тяжелую степень мужского фактора бесплодия и трубный фактор бесплодия, наличие которых требует применения методик вспомогательных репродуктивных технологий.
Эти методические рекомендации содержат новую информацию о применении традиционных индукторов овуляции, как кломифена цитрат, но главным образом направлены на обучение применения современных эффективных прямых индукторов овуляции на примере препарата рекомбинантного ФСГ Пурегон®.
Основные этапы фоликуло- и овогенеза. Селекция и развитие доминантного фолликула. Контролируемая стимуляция яичников (КСЯ).
Из заложенных в яичниках яйцеклеток половой зрелости остается около 1 млн., в течение жизни женщины овулируют около 400 фолликулов, другие подвергаются атрезии на разных стадиях своего развития.
Гормонально независимый этап развития фолликула начинается с перехода с примордиального в первичный фолликул и длится 120 суток. Развитие фолликулов на этом этапе обусловлен внутренне яичниковых факторами.
Количество фолликулов, которые «проснулись», а также доля фолликулов, подвергающихся атрезии, не зависит от индукторов овуляции и уровня гонадотропинов в крови. Ооциты из пула, которые начали расти, из них 30-70 фолликулов обречено или на атрезию, или на овуляцию. Механизмы атрезии и апоптоза обеспечивают выживание потенциально наиболее здоровых фолликулов и, возможно, селекцию наиболее генетически здоровых яйцеклеток.
После достижения частью селективных фолликулов фазы антральных, начинается гормонально зависимая фаза. Происходит селекция и рост доминантного фолликула, которая зависит от концентрации ФСГ и других гонадотропинов.
Таким образом, расход запаса фолликулов и ооцитов происходит по законам внутренне яичниковой регуляции и не зависит от применения индукторов овуляции. Индукторы овуляции влияют на уже зреющие фолликулы, дошедшие до стадии антральных, не затрагивая примордиальные. Индукторы овуляции не способствуют истощению фолликулярного резерва, снижению фертильности, приближению возраста менопаузы. Этапы фолликулогенеза и выбор доминантного фолликула можно представить в виде ряда последовательных фаз. В целом ряде аспектов фолликулогенеза тонкие механизмы этих процессов еще не изучены полностью и поэтому допустимы разные взгляды исследователей. Считается, что в естественном цикле уровень ФСГ начинает повышаться с середины лютеиновой фазы предыдущего менструального цикла. Затем, в естественном цикле, возможно, под действием ингибина В, выделяется лидирующий фолликул, происходит снижение концентрации ФСГ и оставшиеся фолликулы подвергаются атрезии. Остается один доминантный фолликул, чем обеспечивается моноовуляторний цикл (рис. 2). Период подъема ФСГ, в который селективный фолликул становится доминантным, называется «окном ФСГ».
Рисунок 2. Механизмы селекции фолликулов для монофоликулярного природного роста.
Если с помощью лекарственных препаратов вызвать значительный подъем концентрации ФСГ или обеспечить подъем гонадотропина без падения его концентрации, то несколько селективных фолликулов продолжат рост и произойдет множественный рост фолликулов и «суперовуляция».
Зрелыми считаются фолликулы, достигших диаметра 18 мм, поэтому стимуляцию яичников продолжают до достижения лидирующим фолликулом этого размера.
Фолликулы диаметром более 14 мм становятся чувствительными к ЛГ и в ответ на пикообразное повышение концентрации лютеинизирующего гормона могут лютеинизироваться.
Под действием подъема ЛГ или введение чХГ в фолликуле происходят изменения, ведущие к овуляции через 38-42 часа, а также происходит финальное созревание ооцита (завершение первого деления мейоза), что делает его готовым к оплодотворению. Для индукции финального созревания фолликулов используются препараты лХЧ или агонисты ГнРГ, вызывающие выброс эндогенного ЛГ.
Оценка овариального резерва и качества ооцитов
Чрезмерный отклик на стимуляцию:
По мере естественного расхода примордиальных фолликулов, фолликулярный резерв снижается с возрастом, приближаясь к критическому после 38 лет.
Кроме возраста, на состояние овариального резерва влияют следующие факторы:
Для оценки овариального резерва используется определение базальной концентрации ФСГ (на 2-3 д.м.ц.), а также число базальных (от 2 до 10 мм в диаметре) фолликулов на 2-3 д.м.ц. и общий объем яичников по данным УЗИ.
Выделяют следующие клинически значимые пределы концентраций ФСГ (на 2-3 д.м.ц.):
Другим практически значимым маркером фолликулярного резерва является определяемое по УЗИ на 2-3 д.м.ц. число антральных фолликулов от 2 до 10 мм в диаметре.
Низкий овариальный резерв предусматривается, если:
При гипоталамо-гипофизарной недостаточности (I тип бесплодия) эффективное применение только прямых индукторов овуляции (гонадотропинов), которые компенсируют их эндогенную недостаточность.
При недостаточности яичников (III тип) фолликулярный аппарат истощен (синдром преждевременного истощения яичников) или резистентный к действию гонадотропинов (синдром резистентных яичников). Любые методы стимуляции овуляции неэффективны. Беременность в этой ситуации возможна при использовании экстракорпорального оплодотворения донорских яйцеклеток.
Ановуляция часто встречается и при гиперпролактинемии. В этом случае, терапия первого выбора направлена на нормализацию уровня пролактина. Если овуляторный цикл не восстанавливается или беременность не наступает в течение 4-5 овуляторных циклов, то индукторы овуляции комбинируют с агонистами дофамина (бромкриптин, достинекс и др.).
Внутриматочная инсеминация (ВМИ):
Сочетание ВМИ с индукцией овуляции и ультразвуковым мониторингом овуляции значительно повышает эффективность лечения. Доказано, что индукция овуляции увеличивает шансы наступления беременности, даже если пациентка имеет естественные овуляторные циклы.
Оптимально вводить обработанную сперму в промежуток между 38 и 42 часами после инъекции хорионического гонадотропина (Прегнил®), который программирует овуляцию через 42-44 часа.
Внутриматочные инсеминации должны применяться только по показаниям, к которым относятся олигоспермия, цервикальный фактор, бесплодие неясного генеза, эякуляторноя дисфункция.
Недопустима тактика применения внутриматочных инсеминаций, как замена методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при наличии показаний к использованию методик ВРТ. Нецелесообразно у одной супружеской пары проведения более четырех циклов внутриматочных инсеминаций.
Для внутриматочной инсеминации должна использоваться фертильная сперма мужа или донора, содержащая более 10 млн. подвижных сперматозоидов в 1 мл (в нативном материале).
Другим критерием является наличие в материале, предназначенном для инсеминации не менее 4 млн. сперматозоидов нормальной морфологии, что соответствует критериям Крюгера.
Не допускается внутриматочное введение нативной спермы из-за возможного инфицирования матки, низкой эффективности такой процедуры, а также высокого риска развития токсического шока. Стандартная обработка спермы перед инсеминации включая двукратное отмывания от семенной плазмы путем центрифугирования в питательной среде и последующей флотации активной фракции сперматозоидов.
Перед инсеминацией необходимо провести подсчет подвижных сперматозоидов в образце подготовленной для инсеминации спермы. Пригодным для инсеминации можно считать образец, содержащий более 10 млн. подвижных сперматозоидов.
Бесплодие невыясненного генеза
Общие причины бесплодия
Эффективность индукции овуляции при этом виде бесплодия объясняют созреванием не одного, а 2-3 и более фолликулов, что повышает вероятность овуляции хотя бы одной качественной яйцеклетки и нормального развития эмбриона.
Если фертильность спермы находится на нижней границе нормы, то шансы наступления беременности повышают четкие рекомендации по ведению половых контактов. Для повышения вероятности наступления беременности и исключения возможного влияния цервикального фактора, при бесплодии неясного генеза целесообразно совмещать индукцию овуляции с внутриматочной инсеминации.
Противопоказания к индукции овуляции
Противопоказаниями к индукции овуляции являются состояния, при которых противопоказана беременность. Кроме того противопоказаниями являются непереносимость препаратов мочевых или рекомбинантных гонадотропинов, злокачественные новообразования (в частности в анамнезе), беременность, грудное вскармливание ребенка, маточные кровотечения неясной этиологии.
Не следует проводить индукцию овуляции в следующих случаях:
Препараты для индукции овуляции
В циклах контролируемой стимуляции яичников используется несколько классов препаратов, которыми достигаются следующая цель:
Для стимуляции роста и развития фолликулов используются прямые и непрямые индукторы.
Формы препаратов, содержащие 75 МЕ ФСГ или 100 МЕ ФСГ, из-за большой дозы в ампуле и невозможности деления дозы, больше предназначены для использования в программах ВРТ, где проводится КСЯ. При индукции монофолликулярного роста, когда наиболее важна точность и минимальная кратность дозы, целесообразнее использование Пурегон Пэн®. Минимальный «шаг» в 25 МО, позволяет индивидуально подобрать необходимую пациентке дозировку ФСГ. Пурегон Пэн® был создана специально для максимального удобства и комфорта женщин.
При индукции овуляции могут использоваться вспомогательные препараты:
На данных методических рекомендациях мы остановимся, главным образом на использовании кломифена цитрата и гонадотропинов.
Гонадотропины
Гонадотропины являются прямыми индукторами овуляции. Наиболее выраженное и селективное стимулирующее действие оказывает гормон ФСГ. Поэтому эволюция применения гонадотропинов шла от препаратов человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ), содержащий смесь ФСГ и ЛГ в равном соотношении (по 75 МЕ), а также примеси ХГ, затем к препаратам мочевого ФСГ и, наконец, к препаратам чистого рекомбинантного ФСГ.
Мочевые гонадотропины получают путем очистки мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Технологические ограничения позволяют добиться чистоты, которая не превышает 5%, остальные 95% препарата составляют примеси, в частности биологически активные. В состав препаратов входят кроме ФСГ, гормоны ЛГ и ХГ. В связи с прохождением через кислую среду мочи, биологическая активность ФСГ снижена, при этом возможны колебания содержания активного компонента в различных сериях препарата. Это приводит к не всегда прогнозируемому результату при применении препарата, повышенному риску многоплодия и синдрома гиперстимуляции яичников. Нельзя исключить инфицирование препарата. Поэтому, с появлением рекомбинантных гонадотропинов ряд компаний отказались от дальнейшего производства чМГ.
Рекомбинантный ФСГ был получен методом генной инженерии, путем внедрения генов альфа и бета субъединиц в структуру клеток китайского хомячка.
Это позволило получать чистый ФСГ, лишенный примесей, который имеет высокое постоянство активности.
Рекомбинантный ФСГ (Пурегон®) вводится внутримышечно или подкожно. Последний способ введения в область живота или бедра наиболее приемлемый с точки зрения безболезненности и биодоступности препарата. Для введения препарата используется ручка-инжектор Пурегон Пен®, которая:
Кломифена цитрат
Кломифена цитрат (клостилбегит, кломид, серофен и др.) относится к классу селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов и является косвенным индуктором овуляции. За невысокой стоимости и простоте схемы применения кломифена цитрат является препаратом, который чаще всего используется для индукции овуляции.
Механизм действия кломифена цитрата обусловлен блокадой рецепторов эстрадиола в гипоталамусе, а возможно и в гипофизе, в связи с чем, по механизму отрицательной обратной связи усиливается выброс ГнРГ и усиливается продукция ЛГ и ФСГ, причем ЛГ в большей степени.
При использовании кломифена цитрата блокада рецепторов эстрадиола наблюдается не только в гипоталамусе, но и в других репродуктивных органах, что приводит к ряду нежелательных эффектов:
Сочетание факторов, снижающих вероятность зачатия, приводит к низкой частоте беременности (около 10%) при высокой частоте овуляции (около 70%).
После проведения индукции овуляции в одном цикле, до начала следующего менструального цикла кломифена цитрат циркулирует в крови и при повторном назначении КЦ в каждом менструальном цикле его концентрация в крови возрастает и аккумулируются нежелательные эффекты.
Длительным периодом полувыведения, а также существованием в препарате другого, неактивного транс-изомера объясняют такие эффекты КЦ, как онкогенность. Показано, что риск рака яичника при применении кломифена цитрата увеличивается в несколько раз. В связи с этим не рекомендуется назначать КЦ более 6 циклов за весь период жизни женщины.
Триггеры овуляции
Триггеры овуляции вводят по достижении фолликулом зрелости и используют во всех протоколах стимуляции, независимо от того, какие индукторы применялись. Наиболее распространено использование хорионического гонадотропина (ХГ, Прегнил® и др.), который по механизму действия совпадает с действием ЛГ, но длительнее циркулирует в крови.
Выбор методов индукции овуляции
Контролируемая стимуляция яичников (КСЯ). Используется для стимуляции множественного фолликулогенеза и получения многих ооцитов в программах ВРТ (ЭКО, ИКСИ, ДО).
При проведении индукции овуляции используется принцип дифференцированного выбора между препаратами ФСГ и кломифена цитратом. Мы предлагаем следующий алгоритм выбора метода лечения.
Если прогноз эффективности кломифена цитрата благоприятный, препарат используют в течение трех циклов стимуляции активной дозой 100 мг. При кломифен-резистентности или отсутствия беременности после 3 циклов, а также при начальном прогнозе низкой эффективности кломифена цитрата используют препараты ФСГ (Пурегон® 300 МЕ или 600 МЕ).
Следует учитывать, что у пациенток молодого возраста, которые не применяли кломифена цитрат и гонадотропины, вероятность овуляции на кломифена цитрат составляет около 70%, а частота наступления беременности от 10 до 15% на цикл лечения. При повторном использовании кломифена цитрата у нерезистентных пациенток вероятность беременности сохраняется постоянной в течение 3 попыток, затем прогрессивно уменьшается. При кломифен-резистентности вероятность беременности менее 5%. Всего с помощью кломифена цитрата при повторном использовании в течение 6 циклов могут забеременеть 50-65% пациенток в возрасте до 35 лет.
Использование гонадотропинов у молодых пациенток, не получавших ранее гонадотропины, а только применяли кломифена цитрат, приводит к овуляции в 90-95% случаев, наступление беременности в 25-35% на цикл стимуляции. При повторном использовании могут забеременеть до 90% пациенток (при отсутствии мужского и трубного факторов бесплодия).
После прогноза эффективности кломифена цитрата определяют тактику лечения, как показано на рис. 4.
Применять кломифена цитрата более чем в течение трех циклов нецелесообразно, учитывая прогрессирующее снижение шансов на наступление беременности.
Применение препаратов гонадотропинов не требует перерыва между циклами стимуляции за исключением случаев, когда перед индукцией используются оральные контрацептивы для достижения ребаунд-эффекта.
Протоколы индукции овуляции гонадотропинами
Мы предлагаем стандартный протокол стимуляции и короткий протокол (см. Приложение 2), с помощью которых можно следить за ходом лечения, учитывать данные УЗИ и дозы препаратов, что позволит прогнозировать ситуацию.
Разработанные протоколы индукции, доказали свою высокую эффективность, относительную безопасность и возможность применения у большинства пациенток. Поскольку поданные методические рекомендации рассчитаны на специалистов, которые приступают к применению гонадотропинов, мы остановимся более подробно именно на тех протоколах, из которых целесообразно начинать накопления опыта в области современных методов индукции овуляции.
Повышающий протокол минимальных доз, характеризуется максимальной безопасностью. Он базируется на стратегии назначения меньших доз с последующим повышением дозы у тех пациенток, у которых не было получено отклика на стартовую дозу.
Понижающий высокодозный протокол базируется на стратегии назначения больших стартовых доз с получением отклика у всех пациенток и последующим снижением дозы для тех из них, где число фолликулов, которые растут, превышает желаемое.
Базовый повышающий протокол «минимальных доз»
Данный протокол следует рассматривать как наиболее безопасный относительно риска многоплодия и развития синдрома гиперстимуляции яичников, а также наиболее эффективен в достижении монофоликулярного роста.
Для того, чтобы определить стартовую дозу ФСГ 50 или 100, на 2-3 день цикла, при стартовом УЗИ-мониторинге оценивают параметры овариального резерва (объем яичников, их структура, число антральных фолликулов), способного прогнозировать отклик яичников на стимуляцию. Обязательный анализ клинико-анамнестических данных пациентки, исследование уровня ФСГ в крови, взятой на 2-3 день одного из прошлых менструальных циклов. Основные критерии выбора стартовых доз представлены в Таблице 1.
Минидозовый протокол индукции овуляции. Протокол минимальных доз, схематично представлен на рис. 5.
Рис. 5. Минидозированный протокол индукции овуляции при адекватном отклике на стартовую дозу и росте 1-3 фолликулов. Пурегон® вводится ежедневно в постоянной дозе до достижения критериев зрелости фолликула.
Индукцию овуляции начинают с 2-3 д.м.ц. Проводят ультразвуковое исследование, подтверждающее отсутствие беременности, патологии органов малого таза. Назначают подкожно ежедневное введение рекомбинантного ФСГ в дозе 50 или 100 МЕ в течение 5-6 дней. После этих 5-6 дней происходит селекция фолликулов к дальнейшему росту, их диаметр меняется достаточно, чтобы увидеть динамику роста при контрольном УЗИ. Обращают внимание на число фолликулов, достигших диаметра 10 мм.
Если есть растущие фолликулы диаметром 10 мм и более и их число не превышает 4, продолжают введение гонадотропинов в той же дозе. При этом проводится УЗИ каждые 1-2 дня с целью мониторинга диаметра фолликулов, их количества, толщины эндометрия.
Как только диаметр лидирующего фолликула достиг 18 мм и толщина эндометрия при этом не менее 8 мм, считают, что полученный фолликул зрелый и зрелый эндометрий. В этот день возможно использование следующих вариантов ведения цикла:
Выбор той или иной тактики зависит от адекватности процессов роста фолликулов, которые происходили раньше, созревания эндометрия, дней индукции, дня менструального цикла. Как триггер овуляции вводится препарат ХГ (Прегнил®) внутримышечно в дозе 10 000 МЕ через 36-42 часа после введения Прегнила рекомендуется внутриматочная инсеминация или половой контакт, поскольку через 42-44 часа после инъекции произойдет овуляция. Нужно помнить, что половое воздержание у мужчины перед половым контактом или сдачей спермы должно быть в течение 3-5 дней.
Соответственно, при внутриматочной инсеминации Прегнил® вводят вечером, чтобы провести процедуру ВМИ в первой половине дня через 1,5 суток.
При естественном зачатии Прегнил® вводят в утреннее время, половой контакт рекомендуют в вечернее время через 1,5 суток.
При назначении ФСГ в дозе 50-100 МЕ овуляция достигается у 70-80% пациенток, имеющих нормальный овариальный резерв. У других 30-20% пациенток рост фолликулов на 5-6 день не отмечается и им требуется увеличение дозы. Тогда дозу увеличивают на 25 МЕ, затем вводят постоянную новую дозу 5-6 дней и проводят через 5-6 дней после повышения дозы новый УЗИ-мониторинг. Если отклик не отмечается, снова повышают дозу и т.д.
При регистрации роста фолликулов дозу р-ФСГ больше не увеличивают, вводят ФСГ ежедневно в достигнутой фиксированной дозе, проводят УЗИ мониторинг каждые 1-2 дня, ожидая достижения фолликулом и эндометрием критериев зрелости и т.д., как на рис. 5.
Понижающий высокодозный протокол
Понижающий протокол рекомендуется пациенткам, имеющих два и более из нижеперечисленных критериев:
Принципы ведения УЗИ-мониторинга, а также критерии введения триггеров овуляции те же, что и в минидозовом протоколе.
Комбинированные протоколы с другими препаратами
При необходимости применяют комбинированные протоколы, назначая индукторы овуляции на фоне препарата достинекс при гиперпролактинемии, или на фоне глюкокортикоидов при гиперандрогении. При этом обычно сопутствующее применение гормональных препаратов не вносит существенных изменений в тактике назначения гонадотропинов, например, при гиперпролактинемии или гиперандрогении. Часто используют протоколы с предыдущим назначением оральных контрацептивов (Марвелон®, Мерсилон®).
Применение оральных контрацептивов в цикле перед индукцией овуляции позволяет планировать стимуляцию в строго определенные врачом и удобные для пациентки дни, это особенно важно при напряженном графике работы супругов.
Возможно использование препаратов эстрадиола (Прогинова, Эстрофем), как индукторов роста эндометрия. Это целесообразно при прогнозируемой недостаточной толщине эндометрия. Например, если толщина эндометрия на момент достижения лидирующим фолликулом диаметра 14-16 мм не превышает 5-6 мм, назначают эстрадиол в дозах от 4 до 8 мг в сутки. При этом данную дозу эстрадиола не отменяют после введения триггера и продолжают в период поддержки лютеиновой фазы.
Преждевременная лютеинизация
По мере роста фолликула и увеличение концентрации эстрадиола создаются предпосылки для выброса гипофизом овуляторной порции ЛГ. Такой пик ЛГ, который состоялся до момента введения ХГ, называют преждевременным пиком ЛГ.
Для небольших фолликулов преждевременный пик ЛГ не имеет клинического значения, но в фолликулах диаметром более 14-15 мм повышение ЛГ может вызвать овуляторные изменения, преждевременное созревание ооцита, овуляцию или лютеинизацию.
У пациенток с повышенным риском преждевременной овуляции следует проводить ультразвуковой мониторинг ежедневно, как только размер фолликулов превысил 14-15 мм. При обнаружении признаков овуляции рекомендуется половой контакт в течение 4-6 часов или ВМИ. Ультразвуковые критерии овуляции представлены в разделе «Принципы ультразвукового мониторинга».
Возможно использование средств для домашнего мониторинга подъема ЛГ (Clearplan), и при регистрации положительного теста на фоне фолликулов диаметром более 15 мм пациентке рекомендуется коитус или внутриматочная инсеминация в ближайшие сутки и через день.
В ряде случаев для контроля за преждевременной овуляцией используют препараты аналогов ГнРГ. Проще и удобное использование антагонистов ГнРГ, например, Оргалутрана® (ганиреликс 0,25 мг). Антагонист ГнРГ предупреждает выброс эндогенного ЛГ и лютеинизацию. После достижения лидирующим фолликулом диаметра 14 мм Оргалутран® вводится подкожно ежедневно в дозе 0,25 мг, что приводит к блокаде гипофиза и предупреждения преждевременного пика ЛГ. Оргалутран® вводится до дня введения ХГ включительно. Доза гонадотропинов на период введения Оргалутрана® не меняется.
Триггеры овуляции и поддержка лютеиновой фазы
Как триггеры овуляции традиционно применяется хорионический гонадотропин (ХГ, Прегнил®).
Период полувыведения эндогенного ЛГ составляет около 2 часов. Это приводит к быстрому снижению концентрации после пика и последействие от введения агонистов ГнРГ минимальна. Поэтому такой триггер овуляции обычно используют при риске СГСЯ, когда нежелательна длительная стимулирующая ХГ на яичники.
После введения триггера овуляции и рекомендации половых контактов (или ВМИ), необходимо обеспечить полноценность гравидарной трансформации эндометрия в период имплантации в лютеиновую фазу. Поддержка начинается не ранее, чем через 44 часа после инъекции триггера. В настоящее время используется схема поддержки лютеиновой фазы, предусматривающая применение ХГ или препаратов прогестерона. Прегнил® (ХГ) назначается в дозе от 1500 до 5000 МЕ через каждые 2 дня 3-4 инъекции.
Поддержка лютеиновой фазы (ЛФ) после индукции овуляции проводится с использованием препаратов ХГ 1500 МЕ и прогестерона. При наступлении беременности и отсутствии симптомов угрозы прерывания от поддержки лютеиновой фазы постепенно отказываются после достижения срока 3 недель от овуляции.
Препараты прогестерона могут вводиться внутримышечно в виде 2,5% масляного раствора 1 мл, но такие ежедневные инъекции болезненны. В качестве альтернативного общепринятым является использование вагинальных форм микронизированного прогестерона в дозе 100-200 мг 2-3 раза в сутки. Такой путь введения обеспечивает максимальные концентрации в полости матки при меньшей системной циркуляции. Также используется аналог прогестерона для перорального применения (дидрогестерон) в дозе 10-20 мг 2 раза в сутки. Препараты ХГ, внутримышечно прогестерон, вагинальный микронизированный прогестерон и пероральное назначение дидрогестерона равноэффективно в сравнительных исследованиях.
Поддержка лютеиновой фазы целесообразна до установления клинической беременности и активной продукции хорионом хорионического гонадотропина. Поэтому после диагностики беременности на сроке 3 недели от овуляции дозы препаратов поддержки постепенно снижают, отказываясь от терапии в течение недели. Если беременность не наступила (тест на ХГ через 2 недели после овуляции отрицательный) или прервалась, препараты поддержки ЛФ отменяют.
Если присутствуют симптомы угрозы прерывания беременности, продолжают применение препаратов прогестерона или ХГ, переводя поддержку ЛФ в гормональную поддержку беременности.
Принципы ультразвукового мониторинга
Кроме ультразвукового мониторинга ранее применялся мониторинг сывороточного уровня эстрадиола, который отражал активность фолликулов, которые росли. В настоящее время большинство специалистов отказались от обязательного исследования уровня эстрадиола, поскольку современные протоколы стимуляции отличаются значительной вариабельностью, что влияет на стероидогенез в яичниках. Признано, что ультразвуковой мониторинг является более точным и достаточным.
Кратность и цель мониторингового ультразвукового исследования
Первое мониторинговое УЗИ проводится на 2-3 д.м.ц., то есть перед назначением индукторов овуляции.
Цель первого ультразвукового исследования.
Оценить возможность индукции овуляции.
Необходимыми условиями успешной индукции овуляции и проведение КСЯ являются следующие признаки:
Оценить состояние овариального резерва яичников с целью оптимального подбора стартовой дозы гонадотропинов.
Для этого оцениваются:
Связь между этим критериям и стартовой дозой ФСГ описан в разделе «Протоколы индукции овуляции».
Задача дальнейших УЗ-исследований:
После назначения триггера овуляции УЗ-мониторинг может быть закончен. Желательно убедиться в факте состоявшейся овуляции, для чего пациентку приглашают через 2 суток (48 часов) после введения ХГ и по данным УЗИ оценивают критерии овуляции и формирование желтых тел. Последние отличаются от фолликулярных кист утолщенной стенкой и гетерогенным содержимым.
При наличии зрелых фолликулов и введении 10000 МЕ ХГ, как правило через 38-42 часа наступает овуляция. Нельзя исключить лютеинизацию неовулированных фолликулов. Желательно проводить контрольное УЗИ, особенно в случаях, когда есть риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (наблюдается рост более трех фолликулов). Тогда УЗИ через 2-4 дня после введения триггера овуляции позволяет точнее оценить тяжесть СГЯ, дать дополнительные рекомендации по лечению. В других случаях, если число фолликулов не превышало 3, от этого УЗИ можно удержаться и пригласить пациентку только через 2 недели для исследования крови на уровень бета-субъединицы ХГ. После коитуса или ВМИ назначается поддержка лютеиновой фазы.
Через 3-5 недель после овуляции подтверждается факт клинической внутриматочной беременности, исключается внематочная.
Через 5-6 недель после овуляции можно обнаружить сердцебиение плода и точно ответить на вопрос о количестве плодов.
Правила измерения фолликулов и эндометрия
При регистрации данных ультразвукового мониторинга в специальной карте отмечается число фолликулов, которые растут, диаметры всех крупных фолликулов, диаметр доминантного фолликула (лидера), дается характеристика когорте (однородная или нет), измеряется толщина эндометрия.
При выборе лидирующего фолликула и оценке его диаметра могут возникнуть трудности в ряде ситуаций. Например, при неоднородной когорте фолликулов, растущих при неправильной форме фолликула или утолщенном (двойном) контуре стенки фолликула.
При прогнозе скорости роста фолликулов и назначении следующего визита для ультразвукового мониторинга следует учитывать, что средняя скорость роста фолликулов, имеющих величину до 12-14 мм составляет 1 мм в сутки, затем скорость роста диаметра возрастает до 2 мм в сутки.
Осложнения: профилактика и лечение
Многоплодная беременность при проведении КИО и КСЯ
Все пациентки с многоплодной индуцированной беременностью относятся к группе риска невынашивания, гестозов, преждевременных родов, недоношенности новорожденных и др., поэтому должны наблюдаться в специализированных центрах, а роды разрешаться в клиниках, которые имеют отделения реанимации новорожденных.
Синдром гиперстимуляции яичников ( СГСЯ )
Одним из осложнений стимуляции овуляции является синдром гиперстимуляции яичников, который с большей вероятностью может развиться у пациенток, имеющих множественный рост фолликулов. Частота тяжелых форм СГСЯ составляет менее 1%. При монофолликулярной овуляции СГСЯ не наблюдается.
Фактором, который запускает и поддерживает функцию желтых тел является экзогенный или эндогенный ЛГ, ЧХГ. Поэтому при наступлении беременности и продукции хорионом ХГ течение СГСЯ поддерживается, если беременность не наступает, СГСЯ проходит, а при угрожающем течении СГСЯ показано прерывание беременности.
Ключевым патогенетическим звеном в развитии СГСЯ является повышенная проницаемость сосудов. Она приводит к выходу жидкости из сосудистого русла в висцеральные полости, гиповолемии и гемоконцентрации. В тяжелых случаях гиповолемия приводит к олигоурии, тахикардии, гипотензии. Гемоконцентрация грозит внутрисосудистым свертыванием и тромбоэмболией. Летальные исходы при СГСЯ вызваны тромбоэмболией легочной артерии, но в Украине они ни разу не регистрировались.
Клинически различные степени тяжести синдрома можно охарактеризовать следующим образом.
Стратегию ведения пациенток с риском СГСЯ или развитым синдромом можно представить следующим образом.
В случаях прогрессирующего напряженного асцита показан трансвагинальный или трансабдоминальный парацентез под УЗ контролем. Диуретики неэффективны для эвакуации жидкости из третьего пространства, в ряде случаев они могут усилить гиповолемию и привести к гиповолемическому шоку. Противопоказаниями к парацентезу является гемодинамичеськая нестабильность и внутрибрюшное кровотечение. Плевральная пункция с целью эвакуации накопившейся жидкости необходима при прогрессирующем гидротораксе и дыхательных нарушениях.
Показаниями к хирургическому лечению больных с СГСЯ является внутрибрюшное кровотечение при разрыве кист яичника, перекрут яичника, сопутствующая внематочная беременность. Хирургическое вмешательство при СГСЯ должно быть щадящим, проводить лапароскопическим доступом, а гемостатические меры направлены на сохранение яичниковой ткани. Большие размеры кист и яичников не могут служить основанием для их резекции.