Ингибитор протеазы это что такое

Ингибитор протеазы это что такое

Первым ингибитором протеаз был сахинавир (1995), однако его эффективность оказалась ограниченной вследствие плохой биодоступности. Затем было получено большое число PL

PI имеют следующие общие характеристики:
• конкурентно связываются с аспартатпротеазами ВИЧ-1 и ВИЧ-2, препятствуя посттрансляционному расщеплению вирусного полипротеина на компоненты, необходимые для сборки и почкования вируса;
• их внутриклеточная активация не требуется;
• к PI развивается заметная резистентность вследствие накопления мутаций с заменой аминокислот в активном центре ферментов и других областях. Вирусы с мутатными протеазами, по-видимому, менее чувствительны, чем вирусы дикого типа.

Некоторые PI (сахинавир, ритонавир, индинавир и ампренавир) относятся к пептидомиметическим и структурно соответствуют участкам расщепления полипротеинов ВИЧ. Другие PI (нелфинавир) не являются пептидомиметическими. Ампренавир представляет собой сульфонамидный компонент.

После перорального приема абсорбция ритонавира, индинавира, нелфинавира и ампренавира составляет от 60 до 80%. Для сахинавира эта величина равна приблизительно 10%. Проникновение в СМЖ ограничено, хотя концентрация индинавира в ЦНС может достигать клинически значимых величин.
Все PI метаболизируются посредством CYP, и при их использовании наблюдается важный феномен лекарственного взаимодействия.

PI в комбинации с NRTI (а также с NNRTI) служат эффективными ингибиторами репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Их применение удлиняет период выживаемости пациентов и снижает число ВИЧ-инфицированных больных, нуждающихся в госпитализации. В клинических испытаниях установлено, что частота полного подавления виремии достигает 80% и более на период до 3 лет. В клинической практике результаты менее впечатляющие (подавление виремии на 50-60% в течение 1 года), возможно, в связи с проблемами лекарственной токсичности и соблюдения указаний врача.

Основные побочные эффекты PI связаны с их действием на ЖКТ. Появление тошноты регистрируют у 3-30% пациентов, чаще всего — при использовании ритонавира и ампренавира. Диарея различной степени тяжести возникает в 5-30% случаев, особенно часто ее вызывают ритонавир и нелфинавир.

В случае длительного применения PI все чаще наблюдается появление синдрома липодистрофии — истощение жировой ткани на периферии, центральное накопление жира, гиперлипидемия и резистентность к инсулину. Эти нарушения встречаются в различных комбинациях и пропорциях. Элементы данного синдрома могут появиться и без применения PI; предполагается, что развитию синдрома способствует опосредованная NRTI митохондриальная токсичность.

Антиретровирусные ингибиторы слияния. Недавно для лечения ВИЧ-инфекции стали использовать ингибитор слияния энфувиритид (Т20). Этот препарат предотвращает слияние ВИЧ с наружной клеточной мембраной, тем самым препятствуя инфицированию клеток организма-хозяина.

— Вернуться в оглавление раздела «фармакология»

Источник

Клиническая фармакология: антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы и ингибиторы интегразы — механизм действия и побочные эффекты

Первые антиретровирусные препараты — нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — были лишь частично эффективны в отношении вируса иммунодефицита человека. Только с появлением следующего класса, ингибиторов протеазы, удалось достичь контроля над заболеванием и резко снизить смертность. Им, а также ингибиторам ещё одного жизненно важного для лечения ВИЧ фермента — интегразы, и посвящена наша следующая статья из цикла об антиретровирусных препаратах.

Ингибиторы протеазы: механизм действия

Внедрение в клиническую практику ингибиторов протеазы стало краеугольным камнем лечения ВИЧ. Их добавление в схему терапии к двум нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ) позволило уменьшить количество пациентов с прогрессирующим течением заболевания (до развития СПИДа или смерти) в два раза. У 90 % пациентов, получавших комбинацию из трёх препаратов, число частиц РНК ВИЧ в крови снизилось с более чем 20 000 на миллилитр до менее чем 500 на миллилитр за 24 недели терапии [1].

Механизм действия ингибиторов протеазы основан на их способности блокировать один из ферментов, служащих важным элементом созревания вируса в жизненном цикле ВИЧ. Геном ВИЧ кодирует длинный полипептид. После удаления оболочки вируса и обратной транскрипции генома РНК образуется полипептид, содержащий все продукты вирусных генов, включая структурные белки и ферменты. Затем протеаза ВИЧ расщепляет его на составляющие вирусные белки. При подавлении активности протеазы этот процесс блокируется, что приводит к нарушению созревания вирусной мРНК, в результате чего образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки [1].

Первыми ингибиторами протеазы стали пептидомиметические молекулы, схожие с пептидом-предшественником и конкурирующие с ним. Однако, как и большинство пептидомиметических белков, ранние ингибиторы протеазы имели существенный фармакокинетический недостаток: они плохо всасывались и быстро выводились при пероральном приёме. Проблема была решена заменой участка пиридина в структуре ингибиторов протеазы на тиазол, менее богатый электронами. Благодаря этому удалось повысить метаболическую стабильность молекулы и улучшить растворимость вещества в воде, а также увеличить его эффективность в отношении вируса [1, 2].

Первым ингибитором протеазы, одобренным американским Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) стал саквинавир — он получил «зелёный свет» всего через 97 дней после того, как была подана соответствующая заявка. В течение следующих нескольких месяцев было получено разрешение на продажу двух других ингибиторов протеаз — ритонавира и индинавира. Сегодня одобрение регулятора имеют десять препаратов этого класса: ампренавир, атазанавир, лопиновир, ритонавир, типранавир, нелфинавир, индинавир, саквинавир, фосампренавир и дарунавир.

Общие свойства ингибиторов протеазы

Препараты этой группы снижают концентрацию вирусной РНК, увеличивают количество белых кровяных клеток, отвечающих за реакцию иммунной системы на инфекцию (CD-4 клеток) и, в итоге, улучшают выживаемость при включении в терапию наряду с антиретровирусными препаратами других классов.

В целом ингибиторы протеазы имеют сходные терапевтические эффекты. Их активность в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 расценивается как высокая, а устойчивость к ним развивается медленно.

Фармакокинетика

Ингибиторы протеазы интенсивно метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450, в частности, CYP3A4, что открывает возможности для целого ряда межлекарственных взаимодействий. Средства, индуцирующие активность ферментов Р450, например, рифампицин или экстракт зверобоя, ускоряют метаболизм ингибиторов протеазы, уменьшая их концентрацию в плазме и терапевтическую эффективность. И наоборот: препараты-ингибиторы ферментов Р450, такие как кетоконазол или циметидин, повышают уровень ингибиторов протеазы в плазме, что связано с увеличением токсичности последних [2].

На сегодня наиболее мощным ингибитором CYP3A4 является ритонавир. Он специально комбинируется с другими ингибиторами протеазы, являющимися субстратами CYP3A4 для продления их периода полувыведения [4].

Ингибиторы протеазы лучше всасываются при приёме во время или после еды [2, 3].

Показания

Препараты этого класса применяются для лечения ВИЧ-инфекции, профилактики передачи инфекции от матери к ребёнку и постконтактной профилактики заболевания.

Противопоказания

Противопоказано одновременное применение ритонавира с препаратами, выведение которых зависит от активности CYP3A4, во избежание токсичности антиретровирусной терапии.

Побочные эффекты

Неблагоприятные реакции при применении ингибиторов протеазы включают [2, 3, 4]:

Известен и ряд уникальных побочных эффектов: так, при приёме атазанавира может фиксироваться гипербилирубинемия, которая не считается признаком гепатотоксичности препарата, а на фоне применения индинавира возникает кристаллурия и нефролитиаз, что связано с плохой растворимостью препарата в воде. Поэтому пациентам, получающим индинавир, рекомендуют увеличить потребление жидкости во время лечения.

Особые указания

Использование ритонавира в качестве единственного ингибитора протеазы ограничено из‑за его выраженных пищеварительных побочных эффектов в терапевтических дозировках. Сегодня препарат применяют в низких дозах для повышения активности других ингибиторов протеаз. Одним из самых частых комбинированных препаратов, используемых для лечения ВИЧ, сегодня является лопинавир + ритонавир. Следует обратить внимание на то, что капсулы и растворы ритонавира содержат этиловый спирт, поэтому пациентам, получающим препарат, необходимо избегать приёма препаратов, вызывающих дисульфирамовую реакцию, в частности, дисульфирама и метронидазола [4].

Ингибиторы интегразы: механизм действия

Интеграза наряду с обратной транскриптазой и протеазой — один из ключевых участников репликации ВИЧ-1. Она катализирует процессы, приводящие к перемещению ДНК или её фрагментов внутри генома или между геномами. Будучи частью прединтеграционного комплекса, интеграза распознаёт длинные терминальные повторы на концах двойной цепи вновь синтезированной вирусной ДНК, отщепляет по два или по три основания с каждого конца, а также участвует в транспортировке вирусной ДНК в ядро клетки-мишени, где определяет предпочтительный сайт внедрения вирусной ДНК в хромосому и осуществляет её интеграцию в клеточный геном [5].

Ингибиторы интегразы, связываясь с её активным участком и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, предотвращают образование ковалентных связей с ДНК хозяина и включение ВИЧ в геном хозяина [4].

В отличие от обратной транскриптазы и протеазы, интеграза не имеет близких аналогов в эукариотической клетке, поэтому у препаратов, избирательно действующих на неё, побочные эффекты должны быть минимальны [5].

Первым ингибитором протеазы стал ралтегравир, одобренный Администрацией по продуктам питания и лекарственным препаратам США в 2007 году [6]. Сегодня наряду с ралтегравиром используются ещё 4 препарата этого класса: элвитегравир, долутегравир, биктегравир и каботегравир. В разработке находится ещё две молекулы, одна из которых, по всей вероятности, имеет длительность действия до 4 раз больше по сравнению с ралтегравиром и, возможно, будет отнесена к ингибиторам интегразы второго поколения.

Общие свойства ингибиторов протеаз

Механизмы устойчивости к ингибиторам интегразы отличаются от таковых к другим классам антиретровирусных препаратов. Если в основе резистентности большинства ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторов протеазы лежит изменение конфигурации активного центра фермента и следующее за ним блокирование присоединения молекулы лекарства, то в случае с ингибиторами интегразы, по всей вероятности, имеют место другие феномены, причём для разных мутаций они могут отличаться [7]. Считается, что ралтегравир имеет низкий генетический барьер для развития устойчивости, поскольку единичная точечная мутация ВИЧ может приводить к изменению способности интегразы к ингибированию. Возможно, имеет место перекрёстная резистентность между ингибиторами интегразы [4].

Фармакокинетика

Основной путь выведения ралтегравира — через печень, тем не менее коррекция дозы препарата у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести не требуется. Почечное выведение играет незначительную роль в метаболизме ингибиторов протеазы, поэтому при почечной недостаточности дозу не пересматривают.

Ралтегравир не является субстратом для ферментов цитохрома CYP450, не ингибирует и не индуцирует их, с чем связана низкая частота лекарственных взаимодействий.

Показания

Ингибиторы протеазы показаны при ВИЧ-1 инфекции у пациентов, у которых выработалась устойчивость к другим классам антиретровирусных препаратов.

Противопоказания

Не имеют терапевтического значения ввиду высокого профиля безопасности препаратов.

Побочные эффекты

Поскольку антиретровирусные препараты обычно назначаются в комбинированных схемах, возникают сложности с определением неблагоприятных реакций, связанных с конкретным классом или лекарственным средством. В целом ингибиторы протеазы хорошо переносятся. В контролируемых исследованиях побочные эффекты при приёме ралтегравира были сопоставимы с таковыми при приёме плацебо. Ралтегравир считается одним из самых безопасных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции благодаря минимальному риску развития нежелательных явлений, причём как у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, так и уже имевших опыт лечения препаратами других классов [4, 8].

Особые указания

В настоящее время существуют ограниченные данные об активности ингибиторов протеазы в отношении ВИЧ-2.

Во время клинических исследований наблюдалось небольшое, статистически незначимое увеличение заболеваемости раком у пациентов, получавших ралтегравир, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Как и в случае с большинством других антиретровирусных препаратов, безопасность ингибиторов интегразы при применении во время беременности не установлена.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Ингибиторы протеазы (ИП)

Лопинавир

МНН: Лопинавир (Lopinavir, LPV)

Торговая марка / производитель: Калетра (Abbott Laboratories)

Производится только виде комбинированного препарата: Лопинавир + Ритонавир
Дозировки и формы выпуска: см. Калетра
Стандартные дозы и режим приема: см. Калетра
Взаимодействия с пищей и лекарствами: см. Калетра
Наиболее значимые побочные эффекты: Побочные реакции, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.
Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, диарея, дисфагия, диспепсия, метеоризм, рвота, тошнота.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, головная боль, депрессия, парестезии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сосудистые нарушения.
Со стороны обмена веществ: анорексия, снижение массы тела.
Со стороны половой системы: мужской гипогонадизм, аменорея, снижение либидо.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: липодистрофия, кожная сыпь.
Прочие: астения, лихорадка, озноб, бронхит, миалгия.
Противопоказания: Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, терфенадином, мидазоламом, триазоламом, цизапридом, пимозидом, алкалоидами спорыньи (в т.ч. эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин), ловастатином, симвастатином, зверобоем продырявленным, рифампицином, вориконазолом; повышенная чувствительность к лопинавиру.

Атазанавир

МНН: Атазанавир (Atazanavir, ATV)

Торговая марка / производитель: Реатаз (Bristol-Myers Squibb)

Дозировки и формы выпуска: капсулы 100, 150, 200 мг; порошок для приема внутрь 180 гр
Стандартные дозы и режим приема: 400 мг/сут — однократно 2 таблетки (200 мг). В усиленной ритонавиром схеме: однократно 300 мг атазанавира (две капсулы по 150 мг) +100 мг ритонавира. Последняя схема является предпочтительной.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: во время еды. Нельзя принимать со средствами, снижающими кислотность желудочного сока, например циметидин, омепразол, рабепразол и т.п. Не совместим с рифампицином, терфенадином, цизапридом, алкалоидами спорыньи (особенно эрготамин), препаратами зверобоя (негрустин, геллариум, деприм).
Наиболее значимые побочные эффекты: повышение уровня билирубина от 35 до 47% пациентов, что не следует рассматривать, как признак поражения печени. Гипербилирубинемия нередко проявляется умеренно выраженной желтухой. У части пациентов отмечается учащение стула.
Противопоказания: повышенная чувствительность к атазанавиру, непереносимость галактозы, дефицит лактазы и нарушение всасывания глюкозы и галактозы. Фенилкетонурия (содержит аспартам).

Дарунавир

МНН: Дарунавир (Darunavir, DRV)

Торговая марка / производитель: Презиста (Janssen-Cilag)

Дозировки и формы выпуска: таблетки 300, 400, 600, 800 мг.
Стандартные дозы и режим приема: принимается усиленный ритонавиром. Для ранее получавших противовирусную терапию: 1200 мг/сут, разделенные на два приема: по одной таблетке 600 мг 2 раза в сутки + ритонавир 100 мг 2 раза в сутки. Так же допускается, при некоторых условиях, режим 800 мг/сут, однократно (усиленный ритонавиром 100 мг).
Для впервые принимающих противовирусную терапию: 800 мг/сут, однократно: по две таблетки 400 мг 1 раз в сутки + ритонавир 100 мг в сутки.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: принимать во время еды. Не рекомендуется комбинация с калетрой (лопинавир + ритонавир) из-за снижения концентрации дарунавира в плазме более чем на 50%. Не следует комбинировать с рифампицином, карбамазепином, дифенином и фенобарбиталом, амиодароном, лидокаином, Не совместим с рифампицином, терфенадином, цизапридом, алкалоидами спорыньи (особенно эрготамин), препаратами зверобоя (негрустин, геллариум, деприм). Может потребовать уменьшение дозы кетоконазола и увеличение доз рифабутина. Не назначается совместно со статинами (симвастатин и т.п.)
Наиболее значимые побочные эффекты: диарея, головная боль и боль в животе – менее чем в 5% случаев, редко — сыпь. Осторожно назначать пациентам с аллергией к сульфаниламидам.
Противопоказания: гиперчувствительность к дарунавиру.

Фосампренавир

МНН: Фосампренавир (Fosamprenavir, FPV)

Торговая марка / производитель: Телзир (GlaxoSmithKline)

Дозировки и формы выпуска: таблетки 700 мг; суспензия для приема внутрь 50 мг в мл, 225мл во флаконе
Стандартные дозы и режим приема: 2800 мг/сут — два приема по две таблетки 700 мг. Усиленный ритонавиром, используется в двух схемах приема:
-один раз в день по 1400 мг фосампренавира + 100 или 200 мг ритонавира;
-дважды в день по 700 мг фосампренавира +100 мг ритонавира (так же 2 раза в день). Эта схема является предпочтительной.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: вне зависимости от приема пищи. Имеет много взаимодействий с различными препаратами. Не совместим с рифампицином, терфенадином, цизапридом, производными алкалоидов спорыньи (эрготамин и др.), препаратами зверобоя (негрустин, геллариум, деприм), не комбинировать со статинами (симвастатин и др.), трициклическими антидепрессантами (амитриптилин, анафранил и др.), амиодароном, виагрой. Требует снижения доз кетоконазола, а в схемах усиленных ритонавиром, кетоконазол применять не рекомендуется. Применение фосампренавира требует снижения доз рифабутина. Может потребовать повышения доз пароксетина (паксил, рексетин), метадона. Осторожно назначать пациентам с аллергией к сульфаниламидам т.к. возможна перекрестная чувствительность. Снижает эффективность оральных контрацептивов. Может снижать противовирусную активность делавирдина, снижать сывороточную концентрацию лопинавира.
Наиболее значимые побочные эффекты: до 20% случаев может встречаться диарея, тошнота, рвота, головная боль, сыпь. Существует риск синдрома Стивенса-Джонсона — менее 1%.
Противопоказания: гиперчувствительность.

Индинавир

МНН: Индинавир (Indinavir, IDV)

Торговая марка / производитель: Криксиван (Merck Sharp & Dohme)

Дозировки и формы выпуска: капсулы 200, 333, 400 мг
Стандартные дозы и режим приема: 2400 мг в сутки, разделенные на три приема (по 2 капсулы 400 мг). Обычно применяется усиленный ритонавиром в трех вариантах приема: дважды в день по 400 мг индинавира+400 мг ритонавир; дважды в день по 800 мг индинавира+100 мг или 200 мг ритонавир. В настоящее время применяется крайне редко, в виду выраженности побочных эффектов и наличия альтернативных препаратов.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: на пустой желудок, за час до, или два часа после еды, запить двумя стаканами воды. При комбинации с диданозином промежуток между приемами препаратов не менее часе. Принимая рифабутин, необходимо увеличивать дозу индинавира, а с кетоконазолом уменьшить (проконсультируйтесь с врачом!). Не применяется из-за рисков аритмий с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом и триазоламом, производными алкалоидов спорыньи.
Наиболее значимые побочные эффекты: камнеобразование в почках (до 25% пациентов), реже — сухость кожных покровов, слизистых, липидные нарушения, диспепсические явления.
Противопоказания: гиперчувствительность.

Нелфинавир

МНН: Нелфинавир (Nelfinavir, NFV)

Торговая марка / производитель: Вирасепт (Roche)
Лирасепт (Lok-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.)

Дозировки и формы выпуска: таблетки 250 мг; порошок для приема внутрь 50 мг/г
Стандартные дозы и режим приема: 2250 мг/сут — три приема по три таблетки; или 2500 мг/сут — два приема по 4 таблетки. Таблетки по 625 мг пока не доступны в РФ. Усиленный ритонавиром, используется в двух вариантах приема:
-дважды в день по 500 мг нелфинавира +400 мг ритонавира;
-дважды в день по 750 мг нелфинавира +400 мг ритонавира.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: прием во время еды значительно улучшает всасывание препарата, но несовместим с приемом продуктов с килой реакцией (апельсиновый, яблочный сок и т.п.). Не сочетать со статинами (симвастатин и др.). Нельзя комбинировать с рифампицином, оральными контрацептивами, астемизолом, терфенадином, цизапридом, алкалоидами спорыньи, препаратами зверобоя (негрустин, геллариум, деприм).
Наиболее значимые побочные эффекты: диарея, может потребовать регулярного приема противодиарейных препаратов, таких как имодиум. Возможны и иные диспепсические явления. Существует риск развития липодистрофии.
Противопоказания: повышенная чувствительность к нелфинавиру.

Ритонавир

МНН: Ритонавир (Ritonavir, RTV)

Торговая марка / производитель:
Норвир (Abbott Laboratories)
Ритонавир-100 (Макиз-Фарма, Россия, субстанция Hetero Drugs, Индия)
Ринвир (Lok-Beta Pharmaceuticals (I) Pvt.)

Дозировки и формы выпуска: капсулы 100 мг; раствор для приема внутрь 80 мг в мл, 90мл во флаконе
Стандартные дозы и режим приема: в настоящее время применяется практически исключительно как усилитель для других ИП: см. Саквинавир, Индинавир, Нелфинавир, Атазанавир, Фосампренавир, Дарунавир. Крайне редко применяется в виде самостоятельного антиретровирусного средства. В последнем случае дозировка составляет 1200 мг в сутки, разделенные на 2 приема по 6 таблеток.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: вне зависимости от приема пищи. Взаимодействует со многими препаратами. Противопоказано его совместное применение с амиодароном, астемизолом, итраконазолом, кетоконазолом, цизапридом, клозапином (азалептин), эрготамином и его производными, пироксикамом, пропафеноном, рифабутином, терфенадином. Серьезный риск угнетения дыхания при применении с бензодиазепиновыми транквилизаторами: диазепам, эстазолам, мидазолам, золпидем, алпразолам. Могут значимо снижать концентрацию ритонавира — фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампин и рифабутин, а так же курение табака.
Наиболее значимые побочные эффекты: если ритонавир применяется как усилитель (в небольшой дозировке, 100-200 мг в сутки), его побочные отмечаются редко. В случае если ритонавир используется как самостоятельный препарат побочные эффекты отмечаются часто. Из-за чего этот препарат сейчас практически не используется как отдельное противоретровирусное средство. С осторожностью применяется при заболеваниях печени (гепатиты B,С). Наиболее вероятны (примерно у 2% пациентов и преимущественно в первые 2-3 недели приема) расстройства ЖКТ — диарея, рвота, сухость во рту и другие диспепсические явления, и со стороны нервной системы — нарушения сна или сонливость, тревожные расстройства.
Противопоказания: гиперчувствительность, индивидуальная непереносимость компонентов.

Саквинавир

МНН: Саквинавир (Saquinavir, SQV)

Торговая марка / производитель: Инвираза (Roche)

Дозировки и формы выпуска: таблетки 500 мг; капсулы 200 мг
Стандартные дозы и режим приема: два раза в сутки по 1000 мг (две таблетки Инвиразы), обычно применяется в комбинации с ритонавиром (по 1 капсуле Норвира 100 мг два раза в сутки).
Взаимодействия с пищей и лекарствами: принимается во время еды или в течение двух часов после еды, желательно сочетать с приемом жирной или белковой пищи. Нельзя комбинировать со многими препаратами: мидазолам (дормикум) — риск угнетения дыхания, усиление снотворного действия; рифампицин, астемизол, терфенадин и цизаприд, амиадорон, пропафенон — риски аритмий; производные алкалоидов спорыньи (эрготамин и др.) — токсические эффекты. Нельзя комбинировать со статинами (симвастатин и др.) — риск серьезных мышечных расстройств, вплоть до рабдомиолиза. Могут значительно снижать концентрацию саквинавира в крови — рифампицин, рифабутин, карбамазепин, дифенини и фенобарбитал.
Наиболее значимые побочные эффекты: в начале терапии возможны расстройства со стороны ЖКТ (тошнота, диарея, изжога, неприятные ощущения в желудке). При длительном приеме существуют риски нарушений обмена жиров (липодистрофия, дислипидемия) и нарушения толерантности к глюкозе.
Противопоказания: гиперчувствительность, индивидуальная непереносимость компонентов.

Типранавир

МНН: Типранавир (Tipranavir, TPV)

Торговая марка / производитель: Аптивус (Boehringer Ingelheim, Германия)

Дозировки и формы выпуска: капсулы 250 мг
Стандартные дозы и режим приема: применяется усиленный ритонавиром, дважды в день, по две капсулы 250 мг+200 мг ритонавира. Прием во время еды.
Взаимодействия с пищей и лекарствами: не рекомендуется сочетать с препаратами, содержащими эстерогены – часто возникает сыпь. Осторожно применяется с препаратами, влияющими на свертываемость крови. Нельзя сочетать с рифампицином и делавирдином. Антациды могут значимо снизить концентрацию трипранавира. При указаниях на аллергию к сульфаниламидам применяется крайне осторожно.
Наиболее значимые побочные эффекты: головная боль, диспепсические явления. Может значительно повышать холестерин и триглицериды крови.
Противопоказания: гиперчувствительность, умеренная и тяжелая печеночная недостаточность, кровоизлияния в анамнезе, гемофилия и некоторые другие заболевания крови характеризующиеся нарушениями свертывания.

Источник