Ингибиторы интерлейкина что это такое простыми словами
Ингибитор интерлейкина-6 (тоцилизумаб) для лечения васкулита крупных сосудов с тяжелой коморбидной патологией
Артериит Такаясу (АТ) и гигантоклеточный артериит (ГКА) относят к группе системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов, аорты и ее главных ветвей. Прогресс в ревматологии, вызванный внедрением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) и расширением представлений о механизмах развития системных васкулитов, создал предпосылки для разработки нового направления фармакотерапии этих заболеваний, связанного с ингибированием интерлейкина (ИЛ)-6 (тоцилизумаб, ТЦЗ). По данным двух рандомизированных клинических исследований, у больных ГКА частота достижения ремиссии в результате лечения ТЦЗ была достоверно выше, чем в группе плацебо (р=0,03-0,0001), как и безрецидивная выживаемость через 52 недели (85% и 20%, соответственно, р≤0,001), а частота серьезных нежелательных реакций составила 14-35%. В единственном рандомизированном клиническом исследовании у больных АТ безрецидивная выживаемость через 6 месяцев поддерживающего лечения ТЦЗ была выше, чем в группе плацебо (51% и 23%, соответственно), но различия не достигли статистической значимости (р=0,0596). При этом серьезные нежелательные реакции на фоне лечения ТЦЗ встречались в два раза реже, чем в группе плацебо (5,6% и 11,1%, соответственно). В 2017 г. ТЦЗ был одобрен для лечения ГКА в США и Европе. В собственной серии наблюдений у 8 больных ГКА и 2 пациентов с АТ (у всех пациентов имелась тяжелая коморбидная патология, повышавшая риск нежелательных эффектов глюкокортикоидов) применение ТЦЗ в дозе 2,3-8,8 мг/кг в течение 1-10 месяцев позволило уменьшить дозу преднизолона и относительно быстро достичь ремиссии (у 8 из 10) или улучшения (у 2 из 10) системного васкулита. Рецидив после прекращения терапии ТЦЗ развился у 1 из 8 больных ГКА и у обеих пациенток с АТ, однако возобновление терапии ТЦЗ в двух случаях позволило вновь достичь ремиссии. Лечение ТЦЗ сопровождалось одним серьезным нежелательным явлением (гнойный локтевой бурсит). Случаев смерти не было. Применение ингибиторов ИЛ-6 у больных системными васкулитами с преимущественным поражением крупных сосудов, прежде всего ГКА, в том числе с тяжелой коморбидной патологией, можно рассматривать как потенциально эффективную и относительно безопасную лечебную стратегию при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии.
Артериит Такаясу (АТ) и гигантоклеточный артериит (ГКА) относят к группе системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов [1]. АТ, как правило, развивается у пациентов моложе 50 лет и характеризуется артериитом, часто гранулематозным, с преимущественным поражением аорты и/или ее главных ветвей. ГКА, ранее известный под названием болезнь Хортона, – это артериит, часто гранулематозный, с поражением аорты и/или ее главных ветвей (преимущественно сонных и позвоночных артерий, с частым поражением височной артерии), который, как правило, развивается у пациентов старше 50 лет и нередко (у 40-60% больных) сочетается с ревматической полимиалгией (РПМ). При ГКА возможно тяжелое поражение коронарных артерий (коронарит), грудной и брюшной аорты с формированием аневризмы и диссекцией, краниальных артерий с развитием ишемической нейропатии зрительного нерва, которая при отсутствии лечения приводит к потере зрения.
Стандартная терапия системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов предполагает прежде всего применение глюкокортикоидов (ГК). Рекомендуемая начальная доза преднизолона при неосложненном ГКА составляет 0,7 мг/кг/сут, при ГКА с поражением органа зрения и при АТ – 1 мг/кг/сут [2,3]. Присоединение МТ показано при наличии ограничений для применения ГК, рефрактерном течении ГКА (в дозе 10-15 мг в неделю) [2] и АТ (20-25 мг в неделю) [4]. По данным мета-анализа, у больных ГКА назначение МТ снижает риск рецидива заболевания и уменьшает кумулятивную дозу ГК [5], в то как применение ГК и МТ у больных АТ может быть недостаточным для достижения полной устойчивой ремиссии [6]. Так, D.Freitas и соавт. при инструментальном об следовании на фоне лечения ГК и МТ в 75% случаев выявляли прогрессирование заболевания с новой локализацией сосудистого поражения [7]. По данным других авторов, при снижении дозы ГК у 22-72% больных АТ развиваются рецидивы заболевания 10.
Дальнейшее совершенствование методов лечения системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов относится к актуальным вопросам ревматологии, поскольку разнообразные нежелательные реакции при терапии ГК и МТ могут конкурировать по тяжести с проявлениями системного васкулита, в частности у пожилых пациентов с ГКА, и различными сопутствующими заболеваниями или вторичной артериальной гипертонией, обусловленной поражением почечных артерий, у больных АТ. При этом стандартное лечение может быть недостаточным для достижения полной устойчивой ремиссии и возможна рефрактерность системного васкулита к терапии ГК и МТ [6].
Прогресс в ревматологии, вызванный внедрением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), создал предпосылки для разработки нового направления фармакотерапии системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов, связанного с ингибированием интерлейкина (ИЛ)-6. Значение ИЛ-6 как потенциальной мишени для лечения системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов подтверждается наличием выраженной экспрессии РНК ИЛ-6, продукции ИЛ-6 в тканях пораженных сосудов у больных ГКА [11,12] и АТ [13,14], повышением в сыворотке крови концентрации ИЛ-6 и его растворимого рецептора (ИЛ-6Р) 20. При этом с активностью ГКА коррелирует уровень сывороточного ИЛ-6 [16,17], а с активностью АТ – растворимого ИЛ-6Р [16].
ИЛ-6 является плейотропным цитокином, который синтезируется многими клетками и обладает широким спектром провоспалительных биологических эффектов 22. Эффекты ИЛ-6 ассоциируются с увеличением концентрации белков острой фазы воспаления, анемией, тромбоцитозом и лихорадкой, характерными для активной стадии системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов. ИЛ-6 осуществляет передачу внутриклеточного сигнала двумя путями: классической сигнализацией, обусловленной связыванием ИЛ-6 с мембранным ИЛ-6Р, и транс-сигнализацией (trans-signalling), механизмы которой определяются следующими факторами. Поскольку ИЛ-6Р не имеет тирозинкиназного домена и не способен участвовать в передаче внутриклеточного сигнала, для чего необходим другой белок (мембранный гликопротеин с молекулярной массой 130 кДа, gp130), принципиально важное значение имеет тот факт, что наряду с мембранным ИЛ-6Р, существует растворимая форма ИЛ-6Р (без трансмембранного и цитоплазматического доменов). Связывание растворимого ИЛ-6Р с ИЛ-6 приводит к образованию комплекса, который обладает способностью связываться с gp130 и индуцировать передачу ИЛ-6 зависимого активационного сигнала (транс-сигнализация) в клетках, не экспрессирующих мембранный ИЛ-6Р. Оба пути сигнализации приводят к активации JAK (Janus family tyrosine kinase) тирозин киназы, вызывающей рекрутирование и фосфорилирование латентных факторов транскрипции STAT (signal transducers and activators of transcription)-1 и STAT-3, регулирующих синтез широкого спектра провоспалительных медиаторов. Полагают, что транс-сигнализация ИЛ-6, связанная с экспрессией gp130, лежит в основе патологических провоспалительных эффектов ИЛ-6, в то время как классическая сигнализация, опосредуемая ИЛ-6Р, в большей степени участвует в регуляции иммунного гомеостаза, в том числе подавлении воспаления, гемопоэзе, метаболизме липидов, глюкозы и поддержании целостности эпителиального барьера. В то же время необходимо учитывать, что ИЛ-6Р зависимая классическая сигнализация также участвует в индукции острофазового ответа, образовании Th17 и Th22 клеток, пролиферации Th1 клеток и подавлении образования патогенных Foxp3 (Forkhead box P3) Трег клеток.
Тоцилизумаб (ТЦЗ) – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору ИЛ-6 из подкласса иммуноглобулинов IgG1, которое селективно связывается с растворимыми и мембранными рецепторами ИЛ-6 и подавляет классический и транс-сигнальный рецепторные пути ИЛ-6. Показано, что у больных ГКА на фоне лечения ТЦЗ, но не ГК, наблюдается нормализация популяции Трег с увеличением числа активированных Трег (CD45RAFoxp3high) и Трег, экспрессирующих хемокиновый рецептор CCR4 и CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), обеспечивающий супрессорные эффекты Трег [23]. Для ГКА характерно ослабление пролиферации Трег и увеличение числа патогенных Трег, синтезирующих ИЛ-17, что связывают с экспрессией гипофункциональной изоформы Foxр3 – основного фактора транскрипции, определяющего активность Трег.
Расширение представлений о ключевых механизмах развития системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов в последнее время дополняется доказательной базой эффективности терапии, направленной на ингибирование ИЛ-6. Начиная с 2008 года, появляются отдельные сообщения об успешном применении ТЦЗ для лечения АТ [24,25], а с 2011 г. – ГКА и РПМ [26,27], прежде всего при рефрактерности к стандартной терапии или противопоказаниях к ее назначению. В 2016 г. опубликованы результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования III фазы [28], в котором изучались безопасность и эффективность ТЦЗ для поддержания ремиссии рефрактерного АТ, и двух двойных-слепых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследований, в которых оценивали безопасность и эффективность индукционной и поддерживающей терапии ТЦЗ у больных ГКА (табл. 1) 29.
| ГКА, активная стадия | АТ, ремиссия | |||||||
| Двойное-слепое III фазы (GiACTA), 2016 [30,31] | Двойное-слепое II фазы, 2016 [29] | Двойное-слепое III фазы, 2016 [32] | ||||||
| Плацебо + ГК коротко (n=50) | Плацебо + ГК длительно (n=51) | ТЦЗ п/к 162 мг/нед + ГК (n=100) | ТЦЗ п/к 162 мг/2 нед + ГК (n=49) | Плацебо + ГК (n=10) | ТЦЗ в/в 8 мг/кг/мес + ГК (n=20) | Плацебо + ПЗ 0,52 мг/кг/сут (n=18) | ТЦЗ п/к 162 мг/нед + ПЗ 0,57 мг/кг/сут (n=18) | |
| Примечание:* р | ||||||||
| Средний возраст, пол | 69 лет; М:Ж=1:3 | 70 лет; М:Ж=1:2,3 | 31 год; М:Ж=1:8 | 31 год; М:Ж=1:5 | ||||
| Эффект лечения | Ремиссия через 52 недели | Ремиссия через 12 недель | Рецидивы | |||||
| 14,0% | 17,6% | 56,0%* | 53,1%* | 40% | 85%** | 61,1% | 44,4% | |
| Безрецидивная выживаемость через 52 недели | Безрецидивная выживаемость через 24 недели | |||||||
| 20% | 85% *** | 22,9% | 50,6% | |||||
| Средняя кумулятивная доза ПЗ через 52 нед. | 3296 мг | 3817 мг | 1862 мг *** | 1862 мг *** | 110 мг/кг | 43 мг/кг | нет данных | |
| Нежелательные реакции | 96% | 92,2% | 98,8% | 95,9% | 70% | 75% | 61,1% | 77,8% |
| Серьезные | 22% | 25,5% | 15,0% | 14,3% | 50% | 35% | 11,0% | 5,5% |
В рандомизированном клиническом исследовании у больных АТ на фоне поддерживающей терапии ТЦЗ безрецидивная выживаемость через 6 месяцев составила 50,6% и была выше, чем в группе плацебо (22,9%), но различия не достигли статистической достоверности (р=0,0596) [32]. В соответствии с результатами двух рандомизированных клинических исследований у боль ных ГКА частота достижения ремиссии в результате лечения ТЦЗ была достоверно выше, чем в группе плацебо (р=0,03-0,0001), как и безрецидивная выживаемость через 52 недели (соответственно, 85% и 20%, р≤0,001) 30. Результаты одного из этих исследований III фазы (GiACTA [30]) стали основанием для одобрения ТЦЗ для лечения ГКА управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) и регулирующим органом Новой Зеландии (Medsafe) в мае 2017 г., а также Европейской комиссией в ноябре 2017 г.
Мы применяли ТЦЗ у 8 больных ГКА и 2 пациентов с АТ, у которых имелись тяжелые сопутствующие заболевания, потенциально повышавшие риск нежелательных эффектов ГК (табл. 2). В половине случаев ТЦЗ назначали в дебюте заболевания, у остальных 5 пациентов – в связи с недостаточной эффективностью стандартной терапии или рецидивом заболевания.
| Возраст, пол, диагноз | До лечения ТЦЗ | В период назначения ТЦЗ | Результаты лечения ТЦЗ | ||||||
| Особенности течения | Длит. васкулита, макс. доза ПЗ, др. лечение | Коморбидная патология | Доза ПЗ, мг/сут | СРБ мг/л | ИЛ-6 пг/мл | Длит. терапии и доза | Эффект/ длительность наблюдени | НР | |
| Примечание: ремиссия: 8/10, улучшение: 2/10, отмена ГК: 3/9, рецидив: 3/10, нежелательные реакции (НР): 4/10, серьезные: 1/10; средняя длительность наблюдения 23 мес (2-60) мес.Верхняя граница нормы ИЛ-6 – 7 пг/мл, верхняя граница нормы СРБ – 5 мг/л; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; АЗА – азатиоприн; МТ – метотрексат; ВАШ – визуальная аналоговая шкала интенсивности головной боли по оценке пациента, ГК – глюкокортикоиды, ТЦЗ – тоцилизумаб, ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография | |||||||||
| 84/М ГКА | Задняя ишемическая нейропатия правого глаза, амавроз | 4 мес 40 мг МТ 7,5 мг | Синдром Иценко-Кушинга, стероидный СД инсулинопотребный, тяжелая стероидная миопатия, ХОБЛ, гнойный бронхит, гипертоническая болезнь, ИБС | 32,5 | 22,5 | 21,9 | 11 мес 7,1-2,3 мг/кг | Ремиссия с отменой ГК 28 мес | Розацеа через несколько месяцев после отмены ТЦЗ |
| 71/Ж ГКА+ РПМ | Преходящие нарушения зрения | 1 мес 20 мг | Реэндопротезирование сустава, остеомиелит, дивертикулез, кишечная непроходимость | 20 | 124 | 12,2 | 3 мес 5,3 мг/кг | Ремиссия с отменой ГК 29 мес | Нет |
| 61/Ж ГКА | Поражение аорты и крупных артерий по данным ПЭТ | 10 мес 20 мг | Синдром Иценко-Кушинга, ожирение, катаракта | 20 | 9,5 | 16,7 | 2 мес 5 мг/кг | Ремиссия, ПЗ 2,5 мг 22 мес | Нет |
| 67/Ж ГКА | Преходящие расстройства зрения | 2 мес 20 мг | Синдром Иценко-Кушинга, стероидные миопатия и СД, катаракта, гипертоническая болезнь | 20 | 2,0 | 2,4 | 4 мес 4-8 мг/кг | Ремиссия, ПЗ 2,5 мг 14 мес | Гнойный локтевой бурсит через 1 мес после отмены ТЦЗ |
| 77/Ж ГКА+ РПМ | Ишемическая нейропатия правого глаза, амавроз | 19 мес 30 мг МТ 10 мг | ИБС, гипертоническая болезнь, бронхиальная астма, прогрессирующий остеопоро | 10 МТ 10 мг | 7,7 | 7,5 | 1 мес 4,3-8,5 мг/кг | Ремиссия, ПЗ 2.5 мг, МТ 7,5 мг. Рецидив через 4 мес (отмена МТ). | Нет |
| 73/Ж ГКА | Ишемическая нейропатия правого глаза | 1 мес Дипроспан в/м №1 МТ 10 мг | Гипертоническая болезнь, глаукома | нет | 127 | — | 1 мес 4 мг/кг | 6 мес Ремиссия, МТ 10 мг/нед 10 мес | Липодерматосклероз голени через 4 месяца после отмены ТЦЗ |
| 66/Ж ГКА | Ишемическая нейропатия левого глаза, амавроз, коронарит | 6 мес 60 мг | Синдром Иценко-Кушинга, катаракта, осложненный остеопороз | 15 | 38,9 | — | 5 мес 4,4-8,8 мг/кг | Ремиссия, ПЗ 2,5 мг 24 мес | Нет |
| 80/Ж ГКА | Ишемическая нейропатия левого глаза, амавро | 0,5 мес 70 мг | Гипертоническая болезнь | 70 | 1 | 7,9 | 2 мес 5,3 мг/к | Улучшение, ПЗ 47,25 мг 2 мес | Нет |
| 28/Ж АТ | Рефрактерное течение, окклюзия протеза сонной артерии | 11 мес 40 мг АЗА 100 мг | Синдром Иценко-Кушинга, артериальная гипертония, ожирение | 40 АЗА 75 мг | 108 | — | 4 мес, затем 10 мес 8-6 мг/кг | Ремиссия, рецидив с последующей ремиссией, ПЗ 10 мг, роды. 60 мес | Герпес |
| 24/Ж АТ | Поражение грудной и брюшной аорты по данным ПЭТ | Нет | Туберкулез легких | Нет | 21,2 | — | 4 мес 8 мг/кг | Улучшение, ухудшение после отмены ТЦЗ. 54 мес | Нет |
У 6 пациентов ГКА наблюдалось поражение органа зрения, в 4 случаях осложнившееся амаврозом, в одном случае ГКА при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) диагностировано поражение аорты и крупных артерий, еще в одном случае обсуждалось развитие коронарита, а у двух пациентов отмечалось сочетание ГКА и РПМ. В одном случае АТ развился тромбоз протеза сонной артерии, в другом отмечалось распространенное поражение сосудов с вовлечением грудной и брюшной аорты, подтвержденное при ПЭТ. Сопут ству ющие заболевания имелись у всех 10 пациентов и включали в себя туберкулез (у пациентки с АТ), остеопороз (у 2 больных ГКА), в одном случае осложненный, продолжительную артериальную гипертонию (у 6), ишемическую болезнь сердца (у 2), заболевания глаз, в том числе глаукому и катаракту (у 3), остеомиелит и дивертикулит, недавно осложнившийся эпизодом кишечной непроходимости (у 1), хроническую обструктивную болезнь легких с недавно перенесенным гнойным бронхитом (у 1), бронхиальную астму (у 1), ожирение (у 2). У 4 больных выявили выраженный медикаментозный синдром Иценко-Кушинга, который в двух случаях сопровождался стероидной миопатией, а у одного пациента – стероидным инсулинопотребным сахарным диабетом (СД). У 4 из 10 пациентов имелись по крайней мере три клинически значимых сопутствующих заболевания.
Внутривенное введение ТЦЗ в дозе 2,3-8,8 мг/кг в течение 1-10 месяцев позволило уменьшить дозу преднизолона (до 2,5 мг в сутки у 4 из 9 больных) или отменить его (у 3 из 9), тем самым предотвратив развитие или прогрессирование нежелательных реакций, и относительно быстро добиться ремиссии системного васкулита (у 8 из 10 пациентов) или клинического улучшения (у 2 из 10). Рецидив после прекращения терапии ТЦЗ развился у 1 из 8 больных ГКА и у 2 пациенток с АТ, однако возобновление терапии ТЦЗ в двух случаях позволило вновь достичь ремиссии. Лечение ТЦЗ лишь в 1 из 10 случаев сопровождалось серьезной нежелательной реакцией (гнойный локтевой бурсит у пациентки с ГКА). Случаев смерти не было.
Одним из важных аспектов системных васкулитов с преимущественным поражением крупных сосудов является нередкое наличие разнообразной, в том числе тяжелой, коморбидной патологии, осложнений заболевания или нежелательных эффектов терапии, оказывающих существенное влияние на выбор схемы лечения и ограничивающих возможности применения стандартной терапии ГК. Так, по данным J. Schmidt и соавт., у больных ГКА смертность от инфекций была выше, чем в контрольной популяции (р
Ингибиторы интерлейкина что это такое простыми словами
ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва
Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН
«Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
Ингибирование интерлейкина-6 и сердечно-сосудистая патология у больных ревматоидным артритом
Журнал: Терапевтический архив. 2016;88(5): 93-101
Попкова Т. В., Новикова Д. С., Насонов Е. Л. Ингибирование интерлейкина-6 и сердечно-сосудистая патология у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив. 2016;88(5):93-101.
Popkova T V, Novikova D S, Nasonov E L. Interleukin-6 inhibition and cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis. Terapevticheskii Arkhiv. 2016;88(5):93-101.
https://doi.org/10.17116/terarkh201688593-101
ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва
Аннотация Ревматоидный артрит (РА) — заболевание с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Системное воспаление, лежащее в основе РА, способствует развитию ССО. Безопасность генно-инженерных биологических препаратов в отношении влияния на сердечно-сосудистую систему изучена недостаточно. С одной стороны, они уменьшают активность РА, с другой, могут увеличивать риск развития ССО. В настоящем обзоре проанализированы данные литературы, преимущественно последних лет, касающиеся влияния ингибитора рецепторов интерлейкина-6 (рИЛ-6) на сердечно-сосудистую систему. Показано, что тоцилизумаб является перспективным средством для снижения кардиоваскулярного риска. Полученные результаты нуждаются в клиническом подтверждении. Необходимо проведение проспективных долгосрочных исследований, которые позволят более точно определить влияние ингибирования рИЛ-6 на развитие ССО.
ФГБУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва
Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН
«Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»
БПВП — базисные противовоспалительные препараты
ВСС — внезапная сердечная смерть
ГИБП — генно-инженерные биологические препараты
ИА — индекс атерогенности
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
ЛЖ — левый желудочек
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
ЛСК — липидный состав крови
ОР — относительный риск
РА — ревматоидный артрит
рИЛ-6 — рецептор ИЛ-6
САА, А — сывороточный амилоидный белок
СРБ — С-реактивный белок
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ССС — сердечно-сосудистая система
ТИМ — толщина комплекса интима—медиа
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
α-ФНО — α-фактор некроза опухоли
Ревматоидный артрит (РА) — заболевание с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1, 2]. Основными причинами высокой смертности от ССО являются ускоренное прогрессирование атеросклероза, развитие хронической сердечной недостаточности (ХСН) и внезапной сердечной смерти (ВСС) [3, 4]. Риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) при РА повышен в 2 раза, мозгового инсульта — в 1,9 раза, ХСН — в 1,8 раза по сравнению с таковым в общей популяции [5, 6], причем его резкое увеличение отмечено уже в дебюте заболевания [7].
Системное воспаление, лежащее в основе РА, приводит к развитию дислипидемии, дисфункции эндотелия, запуску ремоделирования сердца, увеличению толщины комплекса интима—медиа (ТИМ), формированию атеросклеротических бляшек, повышению протромбогенного потенциала, что способствует развитию ССО [8].
По современным представлениям, ключевую роль в развитии аутоиммунного хронического воспаления при РА и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) играют провоспалительные цитокины, в первую очередь α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), интерлейкин (ИЛ) 6 и ИЛ1β [9—11], ингибиция которых генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) рассматривается как новое перспективное направление в лечении этих заболеваний [12].
Безопасность ГИБП в отношении сердечно-сосудистой системы (ССС), селективно блокирующих важные звенья иммунопатогенеза РА, изучена недостаточно. С одной стороны, они значительно уменьшают активность РА, с другой, влияют на сосудистую стенку, систему транспорта холестерина (ХС) крови и коагуляцию, тем самым, возможно, увеличивая риск развития ССО. В связи с этим определение кардиоваскулярной безопасности ГИБП у больных РА представляет несомненный интерес.
В последние годы появились новые данные о провоспалительном цитокине ИЛ-6 (потенциальной мишени для антицитокиновой терапии) и его влиянии на ССС.
ИЛ-6: основные эффекты. ИЛ-6 — мультифункциональный, плейотропный провоспалительный цитокин, синтезируемый лимфоидными и нелимфоидных клетками различных типов, включая Т- и В-лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки, макрофаги/моноциты, мезангиальные и глиальные клетки, клетки синовиальной оболочки сустава, клетки жировой и опухолевой ткани [13, 14].
Биологические эффекты ИЛ-6, реализующиеся через активацию эндотелиальных клеток, пролиферацию и миграцию гладких мышечных клеток [17], позволяют рассматривать цитокин как «привлекательную» мишень для лечения атеросклероза и его осложнений.
Данные различных исследований указывают на экспрессию ИЛ-6 и его рецепторов в зонах сосудистого русла, наиболее подверженных атеросклеротическому повреждению (коронарные артерии, сосуды головного мозга, периферические артерии) [18, 19], а также участие цитокина в повреждении кардиомиоцитов [20].
Примечательно, что ИЛ-6 в высоких концентрациях может индуцировать атеросклероз, в нормальных поддерживать артериальный гомеостаз. Кроме того, растворимый комплекс ИЛ-6/рецептор ИЛ-6 (рИЛ) функционально отличается от нерастворимого (мембраносвязанного) комплекса. Предполагают, что отсутствие благоприятного влияния на ССС при блокировании ИЛ-6 (увеличение уровня атерогенных липидов у больных РА при лечении ингибиторами рИЛ-6, которые будут рассматриваться ниже) может быть связано с указанными эффектами цитокина.
У пациентов с РА повышение уровня ИЛ-6 и его растворимых рецепторов в сыворотке крови коррелирует с активностью воспаления суставов, развитием внесуставных проявлений, стадией РА, тяжестью деструктивного поражения суставов [21, 22], традиционными факторами риска развития ССЗ (курение, артериальная гипертония, дислипидемия, инсулинорезистентность) [23—25], ранними проявлениями поражения ССС (дисфункция эндотелия, ригидность артериальной стенки, формирование атеросклеротических бляшек) [26—28].
Ранее мы подробно рассматривали влияние ИЛ-6 на ССС в различных популяционных когортах и при РА [29]. Многочисленные исследования указывают на связь между повышением уровня ИЛ-6, прогрессированием атеросклероза и развитием сосудистых осложнений. Последние данные метаанализа, посвященного новым перспективам в изучении роли провоспалительных цитокинов в развитии ИБС, подтверждают увеличение риска развития тяжелых сосудистых осложнений при повышении концентрации ИЛ-6 (относительный риск — ОР 1,25) [19].
Однако остается неясным, принимает ли ИЛ-6 непосредственное участие в патогенезе ССО или реализует свои эффекты посредством других медиаторов, прежде всего СРБ, и является неспецифическим провоспалительным цитокином, отражающим тяжесть атеросклероза и указывающим на наличие других факторов риска (курение, ожирение и т. д.).
В настоящее время исследования, посвященные изучению генетических аспектов ИЛ-6, позволяют уточнить его связь с ССО и факторами риска развития ССЗ [30—37].
ИЛ-6 и полиморфизм генов. Имеются данные о связи полиморфизма 174G/С гена ИЛ-6 (IL-6) c повышенным риском развития ИБС. У мужчин с генотипом СС риск развития ИБС выше, чем у носителей генотипа GG, составляя 1,54 при 95% доверительном интервале (ДИ) от 1,0 до 2,23 (р=0,048), и наиболее выражен у курящих — 2,66 (при 95% ДИ от 1,64 до 4,32) [30]. Кроме того, имеются данные об увеличении уровня ИЛ-6 через 6 ч после аортокоронарного шунтирования при наличии генотипа 572С и 174С [31], ассоциации полиморфизма G-174C гена IL-6 по генотипу СС и повышения частоты развития ССО — реваскуляризации, ИМ, смерти (ОР 3,58) у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе [32]. В другом исследовании прослежена связь между генотипом GG и развитием фибрилляции предсердий после операций на коронарных артериях [33].
Данные метаанализа генетических исследований свидетельствуют об отсутствии связи между аллелью Asp358AIa (rs2228145), функционирующей в рецепторе ИЛ-6, и традиционными факторами риска (изменение уровня липидных параметров, повышение артериального давления, наличие ожирения, сахарного диабета, курение). Эти результаты позволяют предположить, что влияние указанной аллели на риск развития ИБС не реализуется через стандартные I факторы риска развития ССО. Для каждой копии аллели 358AIa средняя концентрация рИЛ-6 выше на 34%, ИЛ-6 на 15%, а СРБ и фибриногена ниже на 8 и 1% соответственно. Таким образом, носительство Asp358AIa дозозависимо ассоциируется с подавлением системного воспаления (уменьшение концентрации СРБ и фибриногена), способствуя снижению частоты развития ИБС (ОР 0,95) и подтверждая гипотезу о воспалительной природе ССО [34].
Эти результаты послужили основанием для изучения полиморфизма гена IL-6 при Р.А. Получены данные об увеличении риска развития ССЗ (ОР 1,92; р=0,041) с поправкой на традиционные факторы риска развития ССЗ при наличии полиморфизма 174С гена IL-6. Уровень ИЛ-6 у пациентов с аллелью С выше, чем без нее (14,02 и 4,48 соответственно; р=0,028) [35].
В другом исследовании R. Palomino-Morales и соавт. [36] обследовали 311 пациентов (228 женщин и 83 мужчин) с Р.А. При сравнении показателей, отражающих дисфункцию эндотелия в зависимости от генотипа ИЛ-6rs1800795, выявлено снижение зависимой от эндотелия вазодилатации при гомозиготном варианте IL-6−174 GG (4,2±6,6%) по сравнению с гетерозиготным IL-6−174 GC (6,3±8,1%) или гомозиготным ИЛ-6−174 СС (6±3,3%) генотипом (p=0,02), но распределение по генотипу и аллелям не отличалось от такового в группе контроля.
Полагают, что полиморфизм 174 G/С гена IL-6 регулирует синтез ИЛ-6 и может служить предпосылкой возникновения ССЗ. Возможно у пациентов с РА использование генетического скрининга позволит оценивать риск развития ССО, прогнозировать рецидивы и выживаемость после перенесенных сосудистых катастроф.
Данные, полученные в рандомизированных исследованиях, демонстрируя роль рИЛ-6 в развитии ССО, указывают на то, что блокада рИЛ-6 открывает новые терапевтические возможности для профилактики ССО у больных РА и в популяции [37].
ИЛ-6 и система транспорта ХС крови. Напомним, что системное воспаление играет важную роль в развитии нарушений, связанных с системой транспорта ХС крови [38,39]. Данные зарубежных авторов [40, 41] и собственные результаты [42] указывают на корреляцию между уровнем СРБ, цитокинов (ИЛ-6, α-ФНО), молекул клеток адгезии и показателей липидного состава крови (ЛСК), подтверждая концепцию о вкладе хронического воспаления в развитие дислипидемии при РА.
Влияние ИЛ-6 на метаболизм липидов проявляется снижением уровней апоА1, А2, апоВ [43] и общего ХС за счет уменьшения концентрации ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [44], увеличением уровня триглицеридов (ТГ) [45].
Патофизиологические звенья, которые отражают связь между аутоиммунным воспалением и системой транспорта ХС крови, изучены недостаточно. Предполагают, что ИЛ-6 увеличивает экспрессию рецепторов к липопротеидам очень низкой плотности в различных тканях (сердце, жировая ткань, печень), приводя к снижению уровня липидов в крови. Важная роль в этом процессе принадлежит супрессии ретикулоэндотелиальной системы и снижению синтеза ЛПНП. Кроме того, воспаление способствует нарушению транспорта ХС из печени или препятствует его продукции, а повышенная выработка СРБ увеличивает поглощение макрофагами и гепатоцитами частиц ЛПНП и их окисленных форм [46, 47].
При активном РА в результате сложных механизмов обмена липидов крови повышение концентрации иммуновоспалительных маркеров сопровождается снижением уровней как атерогенных липидов (ХС, ТГ) и липопротеидов (ХС ЛПНП), так и антиатерогенных липопротеидов (ХС ЛПВП).
Важно, что при воспалении под действием САА, гаптоглобина и фосфолипазы А 2 частицы ЛПВП приобретают провоспалительные свойства [48]. При Р.А. такие провоспалительные частицы ЛПВП встречаются в 5 раз чаще (20%), чем в контрольной группе (4%) [49].
Важно отметить, что воспаление ассоциируется не только с нарушениями количественного состава липопротеидов, но и с качественными изменениями их частиц, прежде всего ЛПВП [48—52], которые обладают антиатерогенными и антивоспалительными свойствами. Антиатерогенная функция частицы ЛПВП связана с ее способностью участвовать в оттоке (обратном транспорте) ХС из сосудистой стенки и препятствовать окислению ЛПНП, предотвращая, таким образом, образование «пенистых» клеток в артериальной стенке. Указанные защитные функции у пациентов с РА нарушены.
C. Charles-Schoeman и соавт. [53] оценили способность частиц ЛПВП участвовать в обратном транспорте ХС у больных РА. У пациентов с высокой активность заболевания (DAS28 >5,1) наблюдалось значительное уменьшение способности выведения ХС из сосудистой стенки частицами ЛПВП по сравнению с группой больных РА, имеющих ремиссию заболевания (DAS28 30% содержания связанного с ЛПВП антиоксидантного фермента параоксаназы, снижение уровня САА, фосфолипазы) по сравнению с группой больных, которым проводилась монотерапия М.Т. Высказано предположение, что лечение ТЦЗ положительно влияет на структуру частиц ЛПВП и способствует их превращению из провоспалительных в противовоспалительные формы. Кроме того, в данной работе и исследовании О. Shults и соавт. [77] лечение ТЦЗ ассоциировалось с достоверным снижением уровня липопротеина (а) — независимого предиктора ССО. Эти результаты могут свидетельствовать о кардиопротективном влиянии ТЦЗ у больных РА.
N. Sattar и соавт. [78] на фоне лечения ТЦЗ наблюдали повышение уровня ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, апоА1 и апоВ. При этом ИА (ХС/ХС ЛПВП) увеличился лишь на 7%, а соотношение апоВ/апоА1 не менялось. Как и в указанном исследовании, в группе ТЦЗ отмечено снижение таких показателей, как DAS28, уровень СРБ, гаптоглобина, САA, липопротеида (а) и СОЭ. Выявлена статистически значимая (хотя и слабовыраженная) корреляция между динамикой показателей ЛСК, активностью заболевания и уровнем маркеров воспаления.
По результаты ретроспективного анализа [79] 3986 пациентов с умеренной и высокой активностью РА (у 50 зафиксированы такие ССО, как ИМ, мозговой инсульт или смерть), наблюдавшихся в среднем в течение 3,68 года и получавших ТЦЗ 4 мг/кг или 8 мг/кг каждые 4 нед, свидетельствуют, что возраст, ИА и активность РА по DAS28 ассоциируется с увеличением числа ССО на 7, 33 и 36% соответственно до начала лечения ТЦЗ. Необходимо отметить, что изменения ЛСК (увеличение уровня ХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП на 16, 19 и 7% соответственно) при лечении ТЦЗ не являлись предикторами ССО.
Результаты нашего исследования [80] свидетельствовали о повышении концентрации общего ХС и в большей степени ХС ЛПВП, что способствовало закономерному уменьшению ИА и происходило одновременно со снижением активности РА при удовлетворительном/хорошем эффекте ТЦЗ (критерии EULAR), что согласуется с результатами других авторов [81].
Таким образом, для уточнения изменений в системе транспорта ХС крови на фоне лечения ТЦЗ необходимы дальнейшие исследования с тщательным учетом потенциальных факторов, влияющих на ЛСК. Можно предположить, что, несмотря на повышение концентрации липидов на фоне приема ТЦЗ, снижение активности воспаления опосредованно приводит к улучшению качественного состава частиц ЛПВП, тем самым нивелируя атерогенность ЛСК.
Однако рекомендуется оценивать соотношение ХС/ХС ЛПВП или апоВ/апоА1 и проводить соответствующую коррекцию дислипидемии статинами, плейотропные (противовоспалительные, иммуномодулирующие) свойства которых суммированы в многочисленных обзорах литературы [82—88]. Одним из эффектов этих препаратов является снижение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-8, α-ФНО), в том числе ИЛ-6, что приводит к подавлению воспалительного процесса [85]. Причем в культуре синовиоцитов больных РА, стимулированных ИЛ-1β, влияние симвастатина на продукцию ИЛ-6 и ИЛ-8 в 2 раза сильнее, чем на нестимулированных, т. е. чем выше уровень цитокинов, тем более выраженный эффект дает препарат [86]. K. Yokota соавт. [87] показали, что симвастатин даже в низких концентрациях может ингибировать продукцию ИЛ-6, ИЛ-8 и пролиферацию фибробластоподобных клеток, индуцированную α-ФНО.
Тоцилизумаб и статины. Изменения в системе транспорта ХС крови у больных РА, получающих ингибиторы ИЛ-6, предполагают применение гиполипидемических препаратов. Вопросы, связанные с использованием статинов у больных РА, получающих ТЦЗ, по-прежнему остаются нерешенными.
Зависимое от ИЛ-6 воспаление подавляет активность изоферментов CYP3A4 и печеночного цитохрома Р-450 (CYP450) [88, 89]. C. Schmitt и соавт. [89] отметили, что ТЦЗ восстанавливает активность изофермента CYP3A4, подавленную ИЛ-6, и это приводит к снижению биодоступности симвастатина. С учетом этих результатов на фоне лечения ТЦЗ рекомендуется более тщательный контроль действия лекарственных препаратов (статины, блокаторы кальциевых каналов, циклоспорин и т. д.), метаболизирующихся с участием указанных ферментов [88].
В исследовании SATORI в контрольной группе повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы (АлАТ) отмечалось у 8 и 11% больных РА, а в группе ТЦЗ — у 3 и 5% соответственно [90]. Повышение активности аминотрансфераз наблюдали и в других исследованиях ТЦЗ [67, 91]. Как правило, эти изменения достигали легкой или средней степени тяжести и носили транзиторный характер.
M. Genovese и соавт. [92] показали, что у пациентов, получавших статины, терапия ТЦЗ приводила к менее выраженному повышению уровня ХС ЛПНП. Кроме того, отсроченное назначение статинов (после начала терапии ТЦЗ) вызывало снижение уровня ХС ЛПНП ниже исходного. Частота неблагоприятных реакций, таких как боли в мышцах и суставах, была сопоставимой у пациентов, получавших ТЦЗ без статинов и на фоне статинов (2,4 и 2,7% соответственно). Частота транзиторного повышения уровня АЛТ (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) в этих группах также была сопоставимой.
ТЦЗ и ранние проявления поражения ССС. Большинство работ свидетельствуют о благоприятном влиянии ТЦЗ на ранние проявления поражения ССС при РА: функциональные [76, 93, 94] и структурные [93, 95, 96]. В пилотном исследовании A. Protogerou и соавт. [94] показали улучшение функции эндотелия и эластических свойств артериальной стенки у больных РА на фоне лечения ТЦЗ. К. Kume и соавт. [93] показано, что у больных РА монотерапия ТЦЗ, несмотря на увеличение уровня ХС, через 24 нед улучшает эластические свойства артерий так же эффективно, как и монотерапия адалимумабом или этанерцептом. В то же время I. McInnes и соавт. [76] не выявили снижения скорости пульсовой волны у 69 больных РА, получавших ТЦЗ в сочетании с М.Т. Более выраженные изменения (улучшение показателей) наблюдались через 12 нед в группе плацебо (монотерапия МТ; n=63). Через 24 нед исследование не проводилось в связи с техническими проблемами (15% измерений оказались некачественными из-за ограничения подвижности суставов). Высказано предположение, что ТЦЗ не оказывает благоприятного влияния на скорость пульсовой волны в течение первых 12 нед лечения, однако в последующих исследованиях для уточнения влияния препарата на сосудистую стенку предложены другие методы определения функции эндотелия с дальнейшим длительным наблюдением.
В 6-месячном исследовании, включавшем 20 пациентов с РА и посвященном изучению влияния ТЦЗ на прогрессирование атеросклероза, показано, что изменение ЛСК (увеличение концентрации ХС ЛПНП и ХС ЛПВП) не ассоциировалось с увеличением ТИМ [95].
По данным собственных наблюдений [80], несмотря на относительно благоприятное действие ТЦЗ на систему транспорта ХС крови (увеличение содержания ХС ЛПВП на 48,9%) и ИА (снижение на 31,9%), через 24 нед выявлено увеличение ТИМ сонных артерий на 8,2%. Следует отметить, что до назначения препарата ТИМ сонных артерий положительно коррелировала с уровнем атерогенных липидов и липопротеидов крови, а также с И.А. После 24 нед применения ТЦЗ эта закономерность сохранялась, но ассоциации между увеличением ТИМ и ИА не наблюдалось. В то же время у 12,2% пациентов зафиксировано появление атеросклеротических бляшек и увеличение их количества. Однако результаты данного исследования нуждаются в дополнительном анализе и обусловливают необходимость динамического наблюдения больных РА с целью уточнения факторов, подтверждающих связь между проявлениями атеросклеротического поражения сосудов и применением ТЦЗ. Косвенно можно предположить наличие и влияние других факторов, участвующих в развитии субклинических признаков атеросклероза, что требует дальнейшего изучения.
Известно, что предикторами бессимптомного течения ХСН у больных РА являются дисфункция миокарда (в частности, нарушение диастолической функции левого желудочка — ЛЖ), снижение фракции сердечного выброса и увеличение массы левого желудочка. Важная роль в развитии ХСН принадлежит ИЛ-6 за счет его непосредственного влияния на кардиомиоциты и функцию эндотелия [97, 98].
По данным Hai-Feng Cheng и соавт. [99], ТЦЗ защищает кардиомиоциты от постишемического синдрома реперфузии, ингибируя апоптоз и пролиферативную активность этих клеток. Кроме того, у женщин с длительным течением РА при проведении магнитно-резонансной томографии наблюдается улучшение сократимости (увеличение фракции выброса на 8,2%) и уменьшение индекса массы миокарда ЛЖ (уменьшение гипертрофии ЛЖ на 24,4%) на фоне терапии ТЦЗ через 52 нед после начала наблюдения [96].
P. Lazzerini и соавт. [100] выявили антиаритмический потенциал ТЦЗ у больных Р.А. После 3 и 6 мес лечения ТЦЗ на фоне снижения активности заболевания длительность интервала Q—Tc (предиктор аритмии и внезапной смерти) снижалась у 41 и 29% пациентов соответственно. Это небольшое исследование демонстрирует возможное положительное влияние ТЦЗ на риск смерти от заболеваний сердца, обусловленных нарушениями его ритма у больных РА.
ТЦЗ и система коагуляции. Активация каскада коагуляции является одним из этапов ССО у больных РА [101]. ИЛ-6 и α-ФНО — основные провоспалительные цитокины, которые ассоциируются с тромбоэмболическими осложнениями. Ингибиторы ИЛ-6 и α-ФНО оказывают благоприятное воздействие на коагуляционную и гемостатическую систему при РА, проявляющееся в снижении риска развития тромбозов. F. Ingegnoli и соавт. [102] показали, что в группе больных РА, получающих инфликсимаб, снижены активность воспаления и риск протромботических осложнений: уменьшение концентрации ИЛ-6 и α-ФНО ассоциировалось с более низким уровнем фрагментов протромбина (F1+2) и D-димера.
Кроме того, в исследовании MEASURE [76] показано, что снижение активности РА приводило к уменьшению концентрации фибриногена и D-димера более чем у 40% больных при лечении ТЦЗ по сравнению с плацебо. K. Makrilakis и соавт. [103] отметили одновременное снижение содержания белка-хемоаттрактанта, стимулирующего в зоне воспаления химерина и ингибитора активатора плазминогена-1 у больных РА на фоне терапии ТЦЗ. Результаты этих работ указывают на наличие ассоциации противовоспалительных и антитромботических эффектов при ингибировании ИЛ-6 у больных РА.
РА является заболеванием с высоким риском развития ССЗ. Системное воспаление — основной фактор риска поражения ССС при Р.А. Полученные данные свидетельствуют, что у пациентов с РА развитие структурных и функциональных нарушений сердца, сосудов, а также их осложнений связано с гиперпродукцией ИЛ-6.
Увеличивая уровень белков острой фазы воспаления, негативно влияя на систему транспорта ХС в крови, выраженность повреждения эндотелия, повышая тромбогенную активность сосудистой стенки, ухудшая вазодилатирующую функцию эндотелия и эластические свойства артерий, ИЛ-6 будучи мощным индуктором воспаления способствует развитию ССО у больных РА.
Ассоциация ССЗ и традиционных факторов риска развития ССЗ с ИЛ-6 обусловливает необходимость патогенетической терапии с целью коррекции активности воспалительного процесса.
Традиционная противовоспалительная терапия, хотя и позволяет во многих случаях контролировать развитие иммунопатологических процессов, все же недостаточно подавляет системное воспаление, увеличивающее риск поражения ССС.
Применение ингибиторов рИЛ-6, которые селективно блокируют важные звенья иммунопатогенеза РА, является чрезвычайно эффективным, относительно безопасным методом лечения ревматоидного воспаления и может рассматриваться как новое направление в лечении аутоиммунных заболеваний.
ТЦЗ — не только эффективный препарат для контроля активности РА, но и перспективное средство для снижения риска развития ССЗ. Результаты предварительных исследований свидетельствуют о благоприятном влиянии ТЦЗ на эластические свойства артерий, ИР, сократимость миокарда ЛЖ и процессы ремоделирования миокарда. Большинство исследований указывают на увеличение концентрации ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ при использовании ТЦЗ. При этом ИА остается неизменным или снижается, частицы ЛПВП восстанавливают свои противовоспалительные (антиатерогенные) свойства.
Таким образом, описанные эффекты ТЦЗ потенциально могут снижать риск развития ССО у больных Р.А. Однако полученные результаты нуждаются в дальнейшем клиническом подтверждении. В настоящее время отсроченное влияние ТЦЗ на ССС по-прежнему изучено недостаточно. Необходимо проведение проспективных долгосрочных исследований, включающих оценку суррогатных исходов, которые позволят более точно определить влияние ингибирования ИЛ-6 на развитие атеросклероза и связанных с ним ССО.
Можно полагать, что в будущем применение патогенетической терапии, направленной на ингибицию рецепторов ИЛ-6, позволит максимально индивидуализировать и существенно повысить эффективность лечения пациентов, страдающих РА, а это в свою очередь будет способствовать снижению риска развития ССЗ и их осложнений в данной группе больных.