Интерферон гамма и альфа в чем разница
Инструкция Интерферон Гамма, Альфа, отзывы, противопоказания
За минувший год практически по каждой стране европейского континента прошла волна вирусных инфекций. Традиционно, в весенне-осенний период отмечается рост числа больных респираторной патологией. На сегодняшний день известно более сотни возбудителей вирусных заболеваний и до сих пор медицина не может дать достойный ответ во время эпидемии.
В целом, за несколько десятков лет подходы к диагностике и лечению изменились не сильно. В единичных случаях проводится культивирование возбудителей на куриных эмбриона и профилактические инъекции населению. Все это связанно с тем, что большинство вирусов не представляют серьезной угрозы здоровью человека. Еще в 1957 году английские ученные сделали фундаментальные открытия – организм побеждает вирусную инфекцию самостоятельно. В ходе экспериментов были выделены специальные вещества, тормозящие развитие возбудителей и их назвали – интерфероны. Сейчас эти вещества входят в состав лекарственных средств, предназначенных для профилактики и лечения вирусных инфекций.
Показания к применению
Для того чтобы более точно понимать спектр применения интерферона, давайте рассмотрим механизм действия этих препаратов. Известно, что вирусы проникают внутрь клетки, как правило, вследствие ослабления защитных свойств организма. Здесь паразит следует к рыбосомам, где вирусная РНК замещает РНК хозяина. Теперь из клеточных субстратов собирается вирусная частица, которая выходит из клетки и заражает новые клетки. Одновременно с этим процессом вырабатывается интерферон, который тормозит процессы размножения вируса и информирует иммунную систему о заражении.
Но не всегда внутренние механизмы работают так слажено, поэтому врачи рекомендуют назначать альфа-, бета- или гамма-интерферон. Также препарат может применяться от насморка и, в этом случае, он отличается качественным эффектом. Некоторые постояльцы аптек отмечают, куда пропал интерферон. Мы рекомендуем получить рецепт на латинском у врача, который выпишет наиболее доступный препарат. Следует отметить, что интерферон показывает тольео отличные противовирусные свойства, поэтому при бактериальной инфекции лучше принимать антибиотик (википедия).
Область применения препаратов интерферона:
• при синдроме Гийена-Барре, рассеянном склерозе, полиомиелите;
• при вирусном гепатите В и С;
• при ОРВИ и ГРИПе;
• при грибовидном микозе и саркоме Капоши;
• при простуде
• при иммунодефицитных состояниях.
Гамма Интерферон и Альфа интерферон отличия
На сегодняшний день выделяют два вида интерферонов: человеческий и рекомбинантный. Первый продуцируется различными клетками организма человека: так, лейкоцитарные гранулоциты вырабатывают гамма-интерферон, который чаще всего применяется в лечении гепатита В и С, а также альфа-интерферон, который продуцируют Т-клетки и NK-киллеры. В свою очередь, бета-интерферон синтезируется клетками соединительной ткани.
Аналоги дешевле
Как уже оговаривалось, спектр противовирусных лекарственных средств ограничен. Так, в аптечных сетях можно найти различные фармакологические названия, в основе которых находится человеческий или рекомбинантный интерферон. Серди них наиболее популярные препараты: Виферон, Лаферобион, Роферон, Грипферон, Игарон, Рибавирин, Кагоцел, Синновекс и прочее. Помимо этого, противовсрусной активностью обладают следующие средства: Амантадин и Ацикловир.
Интерферон инструкция по применению
Не стоит употреблять интерферон при легких формах ОРВИ, а также спустя 3 дня после первых клинических проявлений. Желательно препарат назначать как можно раньше. Чаще всего препарат поставляется в флаконах, в которых находится порошок с дозировкой от 150 тыс. до 1 млн. МЕ. Препарат разводится в 1-2 мл физиологического раствора и закапывается в нос.
Среди популярных форм рибавирина (торговое название) следует выделить:
• свечи – применяют в гинекологии;
• глазные капли – часто применяют для ребенка и для грудничков (часто рекомендует Комарсовский);
• мазь и гель – их стоимость дешевле, чем инъекционная форма выпуска;
• назальный спрей – сухой состав ингалируется небулайзером в носовую полость;
• ампулы – лечение предусматривает уколы с препаратом, которые делаю в/в;
• флаконы – раствор содержит рекомбинантный детский интерферон, а также целый список витаминов (С, В и прочее).
Человеческий лейкоцитарный
Наиболее популярным остается человеческий интерферон, но есть некоторые риски при употреблении такого средства, так как порошок получают из крови доноров, поэтому всегда есть риск развития иммуногенных реакций. Как вариант, врачи используют рекомбинатный интерферон, который получают благодаря бактериям. Для изготовления препарата используются антитела человека, которые афинно очищенные. Предварительно могут использоваться индукторы интерферона. Этими исследованиями занимается иммунология (в частности, компания «Микроген»).
Интерферон для детей, грудничков
Что касается детей в неонатальном периоде, то интерферон показан в том случае, если младенец находится на искусственном вскармливании. При грудном вскармливании интерферон, а также другие глобулины поступают в организм ребенка из молока матери.
Интерферон инструкция по применению капли в нос
Для лечения респираторной патологии применяют флаконы с интерфероном по 150 тыс. единиц. При помощи одноразового шприца в флакон вводят 2-3 мл раствора для инъекций, после чего содержимое тщательно смешивают. Теперь раствор нужно втянуть обратно в шприц, снять иглу и закапать раствор в носовые ходы. Курс лечения длится 1-2 дня, а процедура повторяется 3-4 раза в сутки.
При беременности
Для профилактики вирусных инфекций, а также при развитии состояний, угрожающих плоду, пегилированный интерферон назначается в средних дозировках на 5-7 дней. Для новорожденных, а также беременным (2-3 триместр) препарат рекомендуется закапывать в глаза. Грудничкам и детям до года инъекционные формы могут нанести вред, поэтому препарат нужно заменить.
Для ингаляций
Одной из самых популярных форм введения является ингаляция через небулайзер. Раствор распыляется в виде аэрозоля и оседает на стенках носовой полости, после чего достигает клеток-мишеней.
В гинекологии
В гинекологии употребляются инъекционные формы интерферона (в ампулах). Препарат вводят внутривенно и в высоких дозировках. Как правило, для лечения вирусных пневмоний, менингитов и прочее.
Отзывы врачей
Точная эффективность интерферона не доказана, но в процессе использования врачи подтверждают высокую эффективность препарата.
Противопоказания, передозировка
Препарат обладает минимальными побочными эффектами и не несет серьезного риска для здоровья. При передозировке может вызывать легкие аллергические реакции и местные дерматиты.
Побочные действия
Наиболее опасные эффекты лекарства связанны с психическими расстройствами: депрессивно-аффективные состояния, ишемическая ретинопатия и прочее. Также встречаются кожные проявления: зуд, крапивница и фурункулез.
Интерфероновый статус (3 показателя: сывороточный интерферон, интерферон-альфа, интерферон-гамма)
Прием биоматериала по данному исследованию может быть отменен за 2-3 дня до официальных государственных праздников, в связи с технологической особенностью производства! Информацию уточняйте в контакт-центре.
Анализы принимаются с понедельника по четверг с 7 утра до 19:30
Добавить в корзину
Интерфероны (ИФН, IFN) — это группа белков, которые синтезируются клетками при защите от чужеродных агентов (вирусной инфекции, митогенного воздействия). Функция ИФН — сохранение постоянства внутренней среды организма на уровне регуляции нейро-иммуно-эндокринных взаимодействий.
Система интерферонов не имеет специализированных клеток или органов, она существует в каждой клетке, так как каждая клетка может быть заражена вирусом и должна иметь систему распознавания и удаления чужеродной генетической информации. Именно это позволяет ей активно влиять на защитные реакции организма (фагоцитоз, воспаление) и делает ее важным фактором неспецифической защиты.
ИФН α и ИФН γ
ИФН являются первой линией защиты против вирусов, которые и обладают самым мощным стимулирующим влиянием на их выработку иммунными клетками. Кроме микроорганизмов, синтез ИФН инициируют опухолевые, вирустрансформированные и чужеродные клетки. В группе интерферонов особое место занимают ИФН α и ИФН γ, которые участвуют в реализации противовирусного, противоопухолевого, трансплантационного иммунитета. На их основе созданы лекарственные препараты для регуляции иммунных реакций.
Основные продуценты IFNα — моноциты/макрофаги, при вирусной инфекции — все инфицированные ядросодержащие клетки. Основное значение α-ИНФ — прямое противовирусное действие (разрушение вирусной РНК; подавление размножения вируса; стимуляция продукции белка, вызывающего резистентность к инфицированию вирусом; активация бактерицидной активности макрофагов, естественных киллеров; усиление выработки провоспалительных веществ), противоопухолевое действие.
IFNγ продуцируется преимущественно лимфоцитами. Их противовирусная активность выражена слабо. Они обладают сильным иммунорегуляторным действием на адаптивный иммунный ответ (усиливают продукцию защитных антител).
Основные эффекты ИФН:
От скорости продукции ИФН зависят течение и исход заболевания. Отсроченная или сниженная продукция ИФН может явиться пусковым механизмом развития аллергических, аутоиммунных, тяжелых вирусных инфекций и онкологических заболеваний. Оценить состояние системы интерферонов позволяет интерфероновый статус.
Некоторые варианты интерпретации отклонений ИФН-статуса:
Данные изменения всегда рассматриваются лечащим врачом с учетом индивидуальных особенностей пациента и картины заболевания.
Факторы, влияющие на интерферонообразование:
Интерфероны являются важным фактором врожденного иммунитета и используется в качестве лечебных препаратов при ОРВИ, гепатитах, ВИЧ-инфекциях, герпетических заболеваниях.
Показания к исследованию
Показания к назначению:
ОБЩИЕ ПРАВИЛА ПОДГОТОВКИ К АНАЛИЗАМ КРОВИ
Кровь берется из вены. Необходимо соблюдать общие рекомендации:
Cобственный интерферон —
лучший из возможных
Как организм вырабатывает интерферон. Эффективность естественных интерферонов для иммунитета. Бактериальные лизаты как естественный активатор иммунной системы и стимуляции собственного интерферона.
Человек борется с вирусами с незапамятных времен. За миллионы лет эволюции наш организм выработал универсальную стратегию борьбы с неприятелем. Одним из ключевых игроков этого противостояния являются интерфероны. Это вещества, помогающие организму в короткий срок справиться с вирусами. Сегодня существует большое количество препаратов, содержащих в своем составе те или иные интерфероны. Но так ли они эффективны как собственный интерферон, вырабатываемый организмом?
Что такое интерферон?
В настоящее время известно более 20 интерферонов, которые подразделяются на три типа 3,4 :
Как работают собственные интерфероны человека?
Противовирусные свойства интерферонов вызывали у исследователей большой интерес с точки зрения терапии ряда заболеваний. И со временем благодаря различным медицинским и технологическим возможностям удалось получить лекарственные препараты, которые содержат в своем составе интерферон.
Использование препаратов интерферона в медицине
Препараты интерферона активно используются в лечении широкого спектра вирусных заболеваний. В частности, речь идет о вирусе папилломы человека, вирусных гепатитах, герпетической инфекции, а также гриппа и простудных заболеваний. Важным фактором выбора препаратов, содержащих интерферон для лечения того или иного заболевания, будет являться концентрация интерферона в препарате, то, каким способом он получен и какой тип интерферона (α, β, γ или λ) содержит в своем составе. Несмотря на то, что существуют препараты интерферона, которые отпускаются без рецепта, все же с врачом лучше заранее проконсультироваться, поскольку в отношении этих препаратов есть ряд противопоказаний. По способу получения препараты интерферона можно поделить на 4 типа 6,7 :
Преимущества и недостатки привнесенных интерферонов
К преимуществам препаратов, содержащих в своем составе интерфероны, можно отнести их доступность. Немаловажное преимущество интерферонов – возможное их применение против широкого спектра вирусов.
Сравнительно высокий уровень безопасности препаратов интерферона позволяет их применять и детям, которые, как известно, часто болеют гриппом и другими ОРВИ.
Экстренная иммунозащита от вирусов
Наш организм в процессе эволюции приспособился к борьбе с вирусами, однако при необходимости мы можем ему помочь, не сильно вмешиваясь в его работу.
Обзор фармакологических особенностей интерфероновых препаратов в условиях потенциального риска 3-й волны пандемии инфекции COVID-19
Известно, что в процессе биологической эволюции природа наградила организм человека великолепным механизмом противостояния вирусным атакам, который реализован в системе цитокиновых белков – интерферонов…
Эра интерферонов началась в 1957 году, когда англичанин Айзекс и швейцарец Линдеман во время экспериментальных опытов открыли явление вирусной интерференции: зараженные вирусами клетки производили особый белок, который ингибировал рост этих вирусов и защищал интактные клетки от вирусной агрессии. С этого времени человечество вступило в эру интерферона, иными словами приобрело мощное естественное средство в борьбе с вирусными инфекциями. Уже в 1961 году английский вирусолог Тирелл впервые испытал на себе и своих сотрудниках интраназальный интерферон. И что поразительно, предварительное закапывание в нос раствора интерферона и последующее заражение вирусом Коксаки вызвало лишь легкое недомогание, но никак не заболевание, без всяких побочных явлений 3.
Уже через 5 лет после открытия, ВОЗ определила интерферон как «белок, способный препятствовать заражению здоровых/незараженных клеток». В международной классификации лекарственных средств интерферону альфа-2b, который используется в большинстве препаратов на основе интерферона присвоен код L03AB05 [5].
В настоящее время в мировой научной медико-биологической литературе наблюдается настоящий «бум» публикаций, посвященных терапевтическим возможностям интерферонов при лечении инфекции COVID-19. Так, например китайские авторы лечили COVID-19 либо распыленным препаратом интерферона-а2в, либо комбинацией его в сочетании с умифеновиром (Арбидол). Данная терапия значительно сокращала продолжительность обнаруживаемого вируса в верхних дыхательных путях и параллельно снижала продолжительность повышенного уровня в крови маркеров воспаления, в частности IL-6 [6].
Также в Китае, авторы, на основе национальных рекомендаций по лечению COVID-19 рекомендуют вводить пациентам вводить 5 млн. МЕ интерферона-α путем вдыхания паров два раза в день в комбинации с рибавирином [7].
Американские исследователи доказали, что EC50 (полумаксимальная эффективная концентрация) при лечении вирусной инфекции, вызываемой вирусом SARS-CoV-2 интерфероном-α составляет 1,35 МЕ/мл [8].
Комбинация препарата интерферона I типа с лопинавиром/ритонавиром, рибавирином или ремдесивиром может повысить его эффективность, поскольку эффективность таких комбинаций наблюдается in vitro и у других коронавирусов [10].
В ряде обзорных и проблемных статей 2020 года, иностранные авторы приводят убедительные доказательства необходимости и целесообразности применения препаратов интерферона при терапии COVID-19.
Таким образом, на сегодняшний день можно с уверенностью сказать, что интерферонотерапия новой коронавирусной инфекции заняла прочное место в арсенале клиницистов многих стран мира [11,12].
Более того, Временные методические рекомендации Минздрава России «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (Версия 10 от 08.02.2021) рекомендуют использовать препараты интерферона- α в свечах, особенно с антиоксидантами.
Важно иметь ввиду, что в инструкциях всех рассматриваемых противовирусных препаратов есть показания – ОРВИ. Как известно, инфекция COVID-19 также является по сути ОРВИ, поэтому применение данных препаратов против коронавирусных агентов этио-патогенетически оправдано.
Препарат обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным и противовирусным действием, применяется в схемах лечении ОРВИ и COVID-19 [15].
Препарат ВИФЕРОН обладает выраженными противовирусными и иммуномодулирующими свойствами, а витамины С и Е в его составе обеспечивают антиоксидантный, противовоспалительный, мембраностимулирующий и регенеративный эффекты. Препарат в указанных лекарственных формах практически лишен побочных эффектов и может применятся у детей с первых дней жизни, беременных и пациентов различных возрастных категорий [17].
Анализируя эффективность тех или иных интерфероновых препаратов, следует отметить, что выбор лекарственной формы имеет важное значение. Так, исследованиями, проведенными учеными МГУ было доказано, что действующее вещество в гелевых субстанциях и композициях фармакологических препаратов, легко преодолевают эпителиальные барьеры слизистых оболочек, поскольку обладая гидрофильными свойствами, гелевая лекарственная форма выделяет действующее вещество из своей композиции в течение 5 часов [18].
Учитывая риск наступления 3-й волны пандемии, представляется целесообразным применение препаратов интерферонового ряда в качестве средств активной профилактики инфекции COVID-19.
Как защититься от COVID-19 и зачем нам нужен интерферон?
Интерферон как противовирусное средство был открыт еще в середине прошлого века. С тех пор ученые не перестают исследовать его свойства и механизм действия. В этой статье мы постараемся разобраться, в чем «волшебная сила» интерферона, и все ли препараты с «ферон» в названии работают одинаково.
Что такое интерферон
В Китае изучали возможности интерферонотерапии на 77 взрослых, больных COVID-19 средней степени тяжести. Исследование показало, что интерферон-альфа-2b способствует снижению концентраций вируса в верхних дыхательных путях испытуемых, а также препятствует развитию воспаления в организме.
Интерферон – это не одно соединение. К интерферонам относят целую группу цитокиновых белков со схожими свойствами. Все они вырабатываются клетками человека в качестве защитных агентов при атаке вирусов, бактерий, а также в ответ на воздействие некоторых низкомолекулярных веществ.
Пожалуй, самое главное свойство интерферонов – это способность тормозить размножение вирусов, причем весьма изящным способом. Сами по себе интерфероны вирусам не вредят, однако заставляют клетки в очаге заражения вырабатывать каскад ферментов, блокирующих синтез вирусных белков (рис. 1). Но это далеко не все. Интерфероны в ответ на вирусную инфекцию активируют множество генов, ответственных за защиту организма от вражеских вторжений, активируют иммунную систему и подталкивают зараженные клетки к самоуничтожению – апоптозу.
Рисунок 1. Интерфероны прикрепляются к клеткам и побуждают их к выработке противовирусных белков-ферментов.
Иллюстрация: МедПортал
Три основных типа интерферонов включают:
интерфероны-альфа (вырабатываются лейкоцитами),
интерфероны-бета (вырабатываются фибробластами),
интерфероны-гамма (вырабатываются клетками иммунной системы).
Интерфероны-альфа показывают высокую эффективность при лечении тяжелых вирусных инфекций (рис. 2) и тех ОРВИ, с которыми мы сталкиваемся каждую весну и осень. Один из самых известных – интерферон-альфа-2b (ИФН-альфа-2b). Его используют как средство терапии против гриппа и других заболеваний, связанных с поражением организма вирусами.
Виновники ОРВИ или простуды – вирусы. Чаще всего это грипп (вирусы типов А и В), парагрипп, адено- и коронавирусы. К последним относится и новый вирус SARS-CoV-2, ответственный за пандемию COVID-19. Для ОРВИ характерны:
Чаще всего ОРВИ протекает в относительно легкой форме и длится недолго, однако иногда простуда заканчивается осложнениями. Если симптомы не утихают дольше недели, повышается вероятность развития бронхита, гайморита, пневмонии, миокардита (воспаления сердечной мышцы), отита и даже менингита. Поэтому лечить ОРВИ нужно, не только снимая симптомы, но и поддерживая организм в борьбе с вирусом.
Препараты рекомбинантного интерферона
Рекомбинантные интерфероны – самые успешные на рынке, их создают с помощью геномных технологий и производят методом микробного синтеза. Получение интерферона из модифицированной E.coli обходится гораздо дешевле, чем выделение цитокинов из клеток крови человека, и позволяет производить лекарства в больших количествах. При этом структура рекомбинантного интерферона идентична природным белкам.
Рекомбинантные интерфероны-альфа (в частности, ИФН-альфа-2b) сегодня наиболее часто используются на практике. В результате лечения ОРВИ интерфероном сокращается время болезни, уменьшается проявление гриппоподобных симптомов, значительно снижается риск развития осложнений после вирусных инфекций.
Как принимают интерферон?
Основные способы доставки интерферона в организм в составе средств против простуды: интраназальный и ректальный. Интраназальный способ введения безопасен, но малоэффективен, если средство представляет собой водный раствор. В этом случае в носу всасыванию интерферона мешает мукозная слизь, отталкивающая воду (подробнее об этом – в статье «Актуальные аспекты иммунопрофилактики ОРВИ и COVID-19 в сложных эпидемиологических условиях»).
Прекрасной альтернативой водным растворам для интраназального ввода служат гели. Они дольше задерживаются на поверхности слизистой и проявляют высокую эффективность в качестве лечебно-профилактического средства против ОРВИ и COVID-19, в том числе у детей. Гель можно наносить на слизистую носа и рта (на миндалины) с целью предотвращения инфицирования или во время болезни – для снижения скорости распространения инфекции за счет активации местного иммунитета.
Гель на основе интерферона снижает количество рецидивов респираторных вирусных заболеваний в течение нескольких месяцев после завершения курса приема лекарства.
Самым эффективным способом доставки остается ректальный – лекарства на базе интерферона выпускаются в форме ректальных суппозиториев (рис. 2). Такой способ не вызывает нежелательных побочных эффектов и гарантирует быстрое всасывание лекарственного средства в кишечнике (лекарство напрямую всасывается в кровь, минуя печень), благодаря чему интерферон начинает работать уже через 15-20 минут после введения.
Рисунок 2. Динамика выделения антигенов возбудителя из зева и носа детей, больных ОРВИ, в ходе лечения с использованием ИФН-альфа-2b.
Совместное использование ректальных суппозиториев и геля для местного применения отличается повышенной эффективностью при лечении ОРВИ и помогает быстрее снизить выраженность симптомов (рис. 3).
Как увеличить биодоступность интерферона?
В состав некоторых лекарственных средств на базе интерферона входят также всем известные антиоксиданты: витамины С и Е. Их роль заключается в снижении окислительного стресса, борьбе со свободными радикалами, которые день за днем разрушают наши клетки.
Токоферол не только защищает мембраны клеток от окислительного повреждения, но и служит прекрасным химическим проводником. Являясь жирорастворимым, он без труда преодолевает трансэпидермальные барьеры, открывая путь другим активным веществам, напримаер, интерферону. Не удивительно, что препараты интерферона, содержащие токоферол ацетат, проявляют повышенную эффективность при лечении вирусных инфекций.
Индукторы интерферона
Индукторы интерферона – это вещества, которые побуждают клетку вырабатывать собственный интерферон. Они могут иметь разную природу, быть натурального или синтетического происхождения. В составе средств этой группы можно встретить: меглюмина акридонацетат, сополимер госсипола (растительного пигмента), тилорон.
Индукторы интерферона используют для профилактики и лечения ОРВИ наряду с рекомбинантным интерфероном, но для выраженного терапевтического эффекта им нужно гораздо больше времени, от 2 до 5 суток. Как правило, лекарства этой группы выпускаются в виде таблеток и имеют возрастные противопоказания к применению. Рекомендованы также для лечения герпеса.
Какие препараты содержат интерферон
Сегодня на рынке представлено множество лекарственных средств, имеющих корень «ферон» в названии. Однако далеко не все они содержат интерферон. Например, в составе «Анаферона» и «Эргоферона» нет интерферона, а также нет сколько-нибудь значимых количеств каких-либо действующих веществ, это гомеопатические средства. «Циклоферон», в свою очередь, содержит меглюмина акридонацетат и относится к группе индукторов интерферона.
Рекомбинантный интерферон-альфа-2b содержат противовирусные препараты, отпускаемые без рецепта: «Виферон» (ректальные суппозитории или гель для местного применения, в состав также входят витамины С и Е), «Гриппферон» (назальный спрей), «Генферон» (ректальные суппозитории).
Заключение
Интерферонотерапия – один из наиболее доступных на сегодня способов защиты от вирусов. Безрецептурные препараты в форме ректальных суппозиториев, кремов и гелей давно доказали свою эффективность в борьбе с ОРВИ. Вопросы профилактики и лечения вирусных инфекций приобрели особую актуальность во время пандемии COVID-19, и препараты на основе интерферона-альфа, вероятно, будут иметь большое значение в защите от новой инфекции наиболее уязвимых слоев населения: новорожденных, беременных женщин, детей до 5 лет и пожилых людей.
Источники
Малиновская В.В., Чеботарева Т.А., Парфенов В.В. Клиническая эффективность применения препарата Виферон при лечении гриппа и ОРВИ у взрослых // Альманах клинической медицины. 2014. № 35. С. 109–115
Малиновская В.В., Коржов И.В., Мосягин И.Г. Актуальные аспекты противовирусной терапии ОРВИ и гриппа в воинских коллективах // Морская медицина. 2020. Т. 6, № 1. С. 15–00, http://dx.doi.org/10.22328/2413-5747-2019-5-4-15-23.