Интраназальное введение что это
Интраназально – прямо в цель
Наиболее важной задачей современной медицины является повышение длительности жизни человека при условии сохранения высоких параметров физической и умственной работоспособности. Решение ее невозможно без существенного прогресса в лечении болезней нервной системы и, прежде всего, цереброваскулярных и дегенеративных поражений головного мозга, черепно-мозговой травмы и нейроинфекции.
При этом, несмотря на наличие в арсенале невролога многообразных лекарственных средств, успехи в терапии заболеваний центральной нервной системы не могут удовлетворить ни практического врача, ни больного человека. До сих пор имеет место непозволительно высокий уровень смертности и инвалидизации пациентов.
Одна из основных причин низкой эффективности фармакотерапии в клинике нервных болезней – проблема доставки лекарственных средств в область поражения головного мозга.
Выход – интраназальный путь введения лекарств
Теоретические и практические основы интраназального введения препаратов разрабатываются уже более 20 лет. Было установлено, что при интраназальном применении лекарств большая их часть всасывается в кровь, меньшая – при помощи периневрального транспорта по чувствительным нервам попадает непосредственно в мозг через нейроны обонятельного тракта и далее распространяется по структурам головного мозга при помощи механизмов, не связанных с кровотоком.
Особенно это важно при заболеваниях ЦНС сосудистого генеза: несмотря на наличие тромба стала возможна неинвазивная доставка препаратов с лечебной целью непосредственно к клеткам головного мозга, причем, не позднее 2-10 минут после введения.
Это позволяет рассматривать интраназальный путь введения лекарств в качестве своеобразного аналога внутримозгового введения препаратов у человека.
Интраназальное введение имеет ряд преимуществ:
Таким образом, возможность прямого поступления лекарств в мозг и непосредственно в зону поражения, минуя гематоэнцефалический барьер, открывает новые перспективы для эффективного лечения цереброваскулярных, нейродегенеративных заболеваний ЦНС и опухолей мозга.
Nota bene! Слизистая носа – это пограничная ткань с внешней средой, поэтому в ней расположены ферментные системы (более 20), препятствующие всасыванию ксенобиотиков. Лекарственные формы для интраназального применения разрабатываются с учетом этого явления, а лекарственные вещества в них находящиеся подвергаются фармакокинетическим исследованиям, доказывающим наличие в тканях мозга их действующей концентрации.
Так например, Семакс – первый в мире пептидный препарат для лечения цереброваскулярных заболеваний головного мозга.
Из полости носа Семакс быстро проникает в мозг и начинает действовать уже через 2-5 минут после введения.
Причем эффекты от его действия даже при однократном применении сохраняются до 24 часов. Фармакокинетические исследования Семакса свидетельствуют, что в различных структурах мозга через 3 минуты после введения в нос его концентрация по отношению к концентрации в крови (взята за 1,0) составила: обонятельные луковицы – 9,3; средний мозг – 2,0; кора – 0,6; мозжечок – 1,1. Характер распределения Семакса в головном мозге четко указывает на его «входные ворота» в ЦНС – это обонятельные луковицы, куда препарат может транспортироваться лишь по ходу обонятельных нервов. Причем, по способности проникать в мозговую ткань и по терапевтической эффективности интраназальный путь введения Семакса значительно эффективней внутривенного.
В то же время при интраназальном введении лекарственных препаратов существуют и некоторые проблемы. В их числе отличия физиологических процессов в полости носа у различных людей, наличие выраженных защитных механизмов, развитие местных осложнений и низкая биодоступность препаратов, приводящая к необходимости использования специальных «усилителей абсорбции», которые в свою очередь могут повреждать слизистые оболочки полости носа.
Поэтому при разработке интраназального метода введения определенного препарата крайне важное значение имеет детальное изучение его механизмов действия, а также физико-химических характеристик самого лекарственного вещества. Так, например, безопасность интраназального применения местных противовоспалительных средств подтверждена исследованиями и опытом их клинического применения, в то же время слишком мало данных имеется о местных эффектах препаратов системного действия, вводимых интраназально.
Низкая биодоступность лекарственных средств при интраназальном введении связана с функционированием особого семейства из 25 протеинов, входящих в состав слизистой оболочки полости носа и контролирующих транспорт всех молекулярных и клеточных объектов, проникающих через слизистую.
Для увеличения интраназальной абсорбции препаратов компания Nastech предложила использовать недавно открытые нетоксичные субстанции, которые связываются с белками слизистой оболочки по принципу рецепторного взаимодействия и открывают транспортные каналы. При этом биодоступность препаратов повышается на 30-50%, что в 3-6 раз превышает эффективность применения традиционных «усилителей абсорбции». Вторым путем к решению проблемы низкой биодоступности является разработка новых рецептур лекарственных препаратов и технических средств для интраназального введения.
Важнейшей особенностью интраназального введения лекарственных средств является возможность их проникновения непосредственно в ЦНС. Ученые полагают, что транспорт лекарственных средств из полости носа в ЦНС осуществляется без участия слизистой, экстрацеллюлярным путем по ходу тройничного и обонятельного нервов. Уже через 10-15 минут химические агенты, введенные интраназально, обнаруживаются в мозге. Данный факт привлекает всеобщее внимание, поскольку обеспечивает революционно новые возможности в лечении заболеваний ЦНС. Теоретически лекарственные препараты проникают в головной мозг только из обонятельной области, где существует возможность экстра- и интрацеллюлярного проникновения препаратов через эпителиальный барьер и попадания их не в кровоток, а непосредственно к оболочкам мозга.
В проведенных ранее экспериментах на животных были получены обнадеживающие результаты, однако экстраполировать эти данные на интраназальное применение препаратов у человека следует с большой осторожностью, поскольку имеются выраженные различия в распределении слизистого секрета, несущего препарат, внутри носовой полости у человека и животных. В частности, у человека непосредственно к обонятельной области поступает слишком малое количество лекарственного вещества и не достигаются нужные его концентрации. Более того, возможность непосредственного транспорта лекарственного средства в ЦНС можно оценить лишь в эксперименте с использованием препаратов, не проникающих в кровоток и с ним в структуры мозга. Однако, даже при доказанной возможности непосредственного воздействия на ЦНС при интраназальном введении препаратов у человека для их доставки в обонятельную область придется применять специальное эндоскопическое оборудование, поскольку обычные спреи не позволяют добиться достаточно высокой концентрации лекарственного вещества в данной области.
Таким образом, интраназальное введение лекарственных препаратов таит в себе большие возможности. Уже сейчас в разработке находится в два раза больше лекарственных форм для интраназального применения, чем для внутривенного введения.
Sniffing out profit
Scrip Magazine July/August, 2003.
интраназальное введение, усилитель абсорбции, интраназально, экстрацеллюлярный интрацеллюлярный путь, тройничный обонятельный нерв
Интраназальное введение лекарственных средств лабораторным животным
А.Е. Кательникова, кандидат медицинских наук, руководитель группы специфической токсикологии,
К.Л. Крышень, кандидат биологических наук, руководитель отдела токсикологии и микробиологии,
А.А. Зуева, токсиколог,
М.Н. Макарова, доктор медицинских наук, директор
Институт доклинических исследований
188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, корп. 245
Е-mail: katelnikova.ae@doclinika.ru
Резюме
За последние десятилетия интраназальная доставка лекарственных средств (ЛС) приобретает особую актуальность не только для лечения острых и хронических заболеваний полости носа, а главным образом для доставки лекарственных веществ в центральную нервную систему (ЦНС) и/или системный кровоток. Высокая проницаемость и васкуляризация слизистой оболочки носа в сочетании с предотвращением эффекта первого прохождения действующего вещества через печеночный барьер и/или разрушения его в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) обеспечивают высокое системное всасывание тестируемого объекта, чем при пероральной доставке. Поэтому такая доставка дает более эффективное всасывание лекарственного вещества, чем при пероральном введении. Использование интраназального введения для более крупных молекул, не абсорбирующихся при пероральном введении, таких как пептидно-белковые ЛС и вакцины, также стало реальностью, даже несмотря что назальная абсорбция этих соединений уменьшается с увеличением их молекулярной массы. По мере того, как растет спрос на ЛС с интраназальным способом введения, увеличивается потребность в проведении их фармакодинамической и токсикологической оценки при выводе на фармацевтический рынок. Представлен обзор литературы по интраназальному способу введения ЛС лабораторным животным. Для оптимизации доставки вещества животному и минимизации неблагоприятных последствий этой процедуры требуются тщательное рассмотрение и планирование введения веществ лабораторным животным. В обзоре рассматриваются объемы введения, устройства для введения, а также межвидовые различия в строении носа, площади поверхности и физиологии носовых ходов, которые необходимо учитывать при планировании эксперимента. Для достижения необходимой мишени действующего вещества тестируемого объекта можно манипулировать такими переменными, как устройство для введения, объем и форма лекарства (жидкость, газ, пар, порошок), размер частиц, химические свойства и состав. При разработке протокола исследования на лабораторных животных с интраназальным способом введения необходимо учитывать 2 важных фактора, которые влияют на эффективность доставки: объем введения и использование анестезии при проведении манипуляции. От них будет зависеть относительное распределение действующего вещества в верхних и нижних дыхательных путях, а также попадание его в ЖКТ.
Введение
При разработке программы доклинических исследований важным компонентом дизайна эксперимента является способ введения тестируемого объекта (ТО) лабораторным животным. Поскольку в рамках одного эксперимента введение может быть повторным, дробным или многократным, причинять животным страдания, или даже привести к гибели, то это один из критических компонентов в протоколе исследования для этического комитета по соблюдению норм обращения с животными.
За последние 10 лет интраназальная доставка ЛС приобретает особую актуальность и практическую необходимость. Интраназальное введение представляет собой неинвазивный метод, который используется не только для местного воздействия ЛС, и системного за счет высокой васкуляризации слизистой оболочки носа, обеспечивающей поступление веществ в мозговой, а затем в системный кровоток, довольно большой по площади абсорбции, пористой и тонкой базальной мембраны эпителия носа [1–3]. Несмотря что пероральная доставка – широко применяемый метод, обеспечивающий системное действие лекарственных веществ, характеризующийся низкой биодоступностью; однако метод неприемлем в случае, когда действующее вещество разрушается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) не проходит гематоэнцефалический барьер. В связи с этим необходим поиск альтернативных путей введения [4, 5]. Альтернативным пероральному способу доставки лекарственных веществ может быть такой способ, при котором: наступает быстрое развитие терапевтического эффекта; отсутствует эффект первого прохождения веществ через печеночный барьер (эффект «первого прохождения»); возможна доставка лекарственных веществ напрямую в ЦНС; существует высокая биодоступность, а также удобство и простота применения [5]. Благодаря вышеперечисленным преимуществам, к интраназальному способу введения появился интерес с точки зрения достижения при данном пути доставки системного действия препарата, не только его эффекта для лечения местных заболеваний носа и околоносовых пазух. Интраназальный способ доставки безопасен не требует соблюдения стерильных условий, может легко и быстро контролироваться самими пациентами.
Действительно, сегодня интраназальное введение (ИНВ) рассматривается как потенциальный альтернативный путь для системной доставки «небольших» лекарств, которые обычно вводятся парентерально или подвергаются разрушению при приеме перорально [6, 7]. Однако использование ИНВ более крупных молекул, не абсорбирующихся при пероральном введении, таких как пептидно-белковые ЛС и вакцины, также стало реальностью, даже несмотря что назальная абсорбция этих соединений уменьшается с увеличением их молекулярной массы [8]. Эпителиальный барьер слизистой носовых путей является препятствием для соединений, превышающих молекулярную массу 1000 Да [7]. В настоящее время на рынке продаются несколько пептидных и низкомолекулярных лекарств с интраназальным способом введения, в которых целью доставки является системное кровообращение (кальцитонин лосося и окситоцин) или ЦНС (суматриптан и золмитриптан) [9].
По мере того, как потребность в ЛС с интраназальным способом введения возрастает, возрастает и потребность в проведении их фармакодинамической и токсикологической оценки при выводе на фармацевтический рынок. Изучение ИНВ у лабораторных животных важно не только с точки зрения оценки безопасности при непосредственном введении, и использование данного пути для индукции патологий, например моделирование инфекции верхних или нижних дыхательных путей [10–14].
В настоящем обзоре по интраназальному способу введения лабораторным животным рассматриваются объемы введения, устройства для введения, а также межвидовые различия в строении носа, площади поверхности и физиологии носовых ходов, которые необходимо учитывать при планировании эксперимента.
Сравнительная анатомия
Хотя анатомия и физиология носа у разных видов млекопитающих в основном схожи, имеются также и существенные различия, которые необходимо учитывать при ИНВ и интерпретации результатов исследований. Например, человек и нечеловекообразные приматы имеют простую структуру внутренней части носовых ходов, то время как мыши, крысы, кролики и собаки – сложную [9]. Форма внутренней части носа, или «турбинаты», влияет на воздушный поток, в свою очередь действует на абсорбцию ТО. «Турбинатная» структура может также формировать большую площадь поверхности, которая влияет на поглощение ЛС [15].
В табл. 1 представлены относительный объем, площадь поверхности и сложность внутренней части носа у различных видов. Данные параметры важны для выбора доз в экспериментах при ИНВ, аналогично использованию массы или площади поверхности тела животного при расчете доз для ЛС, вводимых другими путями.
Межвидовое сравнение объема, площади поверхности и сложности носовых ходов
Объем, мл
Общая площадь поверхности, см 2
Сложность внутренней части носа
Передовая фармакология: cavum nasi
Изучаем интраназальные системы доставки лекарственных веществ — их преимущества, особенности абсорбции и ограничения
Долгое время в медицине интраназальное введение ассоциировалось исключительно с местными лекарственными препаратами, в частности — с деконгестантами. Однако, благодаря тому, что в носовой полости может происходить и активное всасывание лекарственных веществ в кровоток, сегодня интраназальные формы распространились и на другие классы ЛС. Удобство и простота использования современных интраназальных форм стали мощным стимулом к созданию системных лекарственных средств для интраназального применения. Именно им и посвящена наша очередная статья в цикле материалов об инновационных формах доставки ЛС.
Возможности и ограничения интраназальной доставки
Альтернативные способы системной доставки — трансдермальный, ректальный, буккальный — имеют ряд очевидных преимуществ по сравнению с традиционным пероральным и парентеральным введением. Тем не менее, нельзя не учитывать их недостатки. Так, у трансдермальных форм ограничены возможности доставки липофильных формул, к тому же для этого пути введения характерна невысокая скорость достижения пиковой концентрации препарата в плазме. Всасывание ректальных форм зависит от глубины введения в прямую кишку, а их применение ограничивает невысокий комплаенс. Буккальные и сублингвальные формы могут быть связаны с рядом неудобств, в частности, с необходимостью соотнесения их применения с приёмом пищи. А вот интраназальные препараты с системным действием, обладая очевидной простотой и удобством применения, лишены недостатков, свойственных другим системным средствам с альтернативной доставкой.
Преимущества интраназального введения лекарственных веществ:
Нельзя не упомянуть и ряд ограничений интраназальных системных форм. Среди них:
Особенности назальной абсорбции
Носовая полость общей площадью 150–160 см 2 и объёмом примерно 15 мл покрыта слизистой оболочкой толщиной 2–4 мм. Её эпителий имеет реснитчатые клетки, каждая из которых содержит около 200 ресничек, обеспечивающих мукоцилиарный транспорт слизи со средней скоростью 5–6 мм в минуту. Под эпителиальным слоем расположен подслизистый слой, имеющий разветвлённую сосудистую и лимфатическую сеть, обеспечивающую абсорбцию лекарственных препаратов, которая, в свою очередь, определяется рядом факторов.
Абсорбция лекарственных веществ со слизистой оболочки носа происходит главным образом за счёт пассивной диффузии. Небольшие незаряжённые молекулы способны легко проникать через слизистую оболочку носа, в отличие от крупных молекул. Транспорт может происходить как через клеточную мембрану (трансцеллюлярно), так и через межклеточное вещество (парацеллюлярно). Трансцеллюлярно всасываются прежде всего липофильные молекулы, причём скорость абсорбции коррелирует со степенью липофильности. Парацеллюлярно всасываются небольшие полярные молекулы. Степень и скорость абсорбции зависит от анатомо-физиологических особенностей носовой полости и физико-химических характеристик действующего вещества.
Физиологические факторы, влияющие на абсорбцию
Мукоцилиарный клиренс — который, в свою очередь, зависит от длины, плотности и частоты биения ресничек эпителия, а также от количества назальной слизи и её вязкости.
Кровеносная система слизистой оболочки носа — известно, что сосудистая сеть носовой полости приспособлена для быстрого прохождения жидкости из крови в ткани и обратно. Стенки сосудов носовой полости имеют повышенную пористость, а в сосудистом эндотелии есть дефекты, способствующие быстрому перемещению жидкости из сосудов в окружающую ткань и поступлению в просвет сосудов лекарственных веществ. Абсорбция последних определяется скоростью кровотока, на который, в свою очередь, влияют сосудосуживающие и сосудорасширяющие агенты. Доказано, что введение в состав интраназального препарата сосудосуживающего компонента обеспечивает удержание основного препарата на эпителии слизистой носа и, как следствие, активизирует его поступление в кровь и доставку лекарственного вещества в ЦНС.
Ферментативное расщепление — ещё один фактор, который может влиять на интраназальную абсорбцию препаратов. В эпителиальных клетках носовой полосы обнаруживается целый ряд ферментов. Носовая полость занимает второе место после печени по количеству вырабатываемого цитохрома Р450, который расщепляет эстрадиол, тестостерон, деконгестанты и другие препараты. Чтобы предотвратить ферментативное расщепление в носовой полости, в состав препаратов вводят ингибиторы ферментов.
Белки-транспортеры — которые способствуют активному выведению препаратов в межклеточную среду и снижению их накопления в клетках. В интраназальные препараты могут вводиться ингибиторы белков-транспортеров, позволяющие затормозить процесс выброса препарата из клетки.
Физико-химические свойства активных компонентов, влияющие на абсорбцию в носовой полости
Молекулярная масса — низкомолекулярные препараты (до 300 Да) всасываются легче, чем высокомолекулярные.
Липофильность и гидрофильность — слизистая носа имеет липофильные свойства, и степень абсорбции препаратов снижается с уменьшением степени липофильности активных веществ.
Другие свойства активного вещества, в частности: вязкость — чем она выше, тем дольше контактирует препарат со слизистой носа и лучше всасывается; кислотность — при показателе pH, соответствующем таковому в полости носа (5,5–6,5), может развиваться раздражение слизистой и ухудшаться абсорбция. Влияние на всасываемость могут оказывать и дополнительные вещества, например, усилители абсорбции, ингибиторы ферментов и т. д.
Интраназальная доставка в мозг
Перспективное направление фармакологии — создание интраназальных препаратов центрального действия. Инновационные технологии позволяют создать лекарственные препараты для интраназального введения, поступающие в головной мозг. Для этого в их состав вводят микро- и наноносители направленной доставки, отвечающие ряду требований: биосовместимость, нетоксичность, биодеградируемость, физическая стабильность в кровеносном русле, способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и др.
На сегодняшний момент используются микрочастицы (диаметр 1–1000 мкм) на основе хитозана и гидроксипропилметилцеллюлозы. Последняя применяется для создания современной интраназальной формы трамадола, поступающего в головной мозг. В качестве наночастиц используются полимерные частицы, дендримеры, мицеллы, эмульсии, липосомы размером до 300 нм. Разработаны наночастицы, поверхность которых модифицирована полиэтиленгликолем («пэгилированные частицы»). Благодаря им удалось значительно уменьшить дозировку атипичного нейролептика сульпирида, обеспечив его накопление именно там, где это необходимо — в головном мозге.
Ещё один системный препарат, который используется интраназально — золмитриптан, оказывающий противомигренозное действие. Пероральные его формы имеют низкую биодоступность и плохо переносятся — они связаны с тошнотой. Интраназальная форма препарата, содержащая наноносители в виде мицелл, оказывает центральное действие и гораздо более активна по сравнению с парентеральной.
Лекарственные формы интраназальных системных препаратов
Самыми распространёнными и доступными интраназальными средствами системного действия сегодня являются капли в нос. Однако, наряду с простотой производства и применения для них характерна сложность дозирования: количество препарата, поступающего внутрь в форме интраназальных капель, сложно контролировать, что особенно опасно в случае применения сильнодействующих средств. Этого недостатка лишены дозированные спреи и аэрозоли, которые, так же, как и капли в нос, отличаются компактностью, удобством и простой применения, но при этом могут дозироваться с точностью от 25 мкл.
Для препаратов, плохо растворимых в воде, используют форму порошка. Их положительное свойство — отсутствие консервантов и устойчивость при хранении. Однако интраназальные порошки могут оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку, что ограничивает их применение. В последние годы появились гели для интраназального применения, представляющие собой вязкие растворы или суспензии. За счёт отсутствия при их применении синдрома постназального затека увеличивается абсорбция лекарственных веществ и достигается оптимальный терапевтический эффект.
Инновационные интраназальные препараты — настоящее и будущее
На протяжении последнего десятилетия продолжаются исследования, изучающие свойства интраназальных препаратов для системного применения. Так, изучено применение интраназального эстрадиола в качестве менопаузальной гормональной терапии женщинам во время менопаузы. Исследование с участием более 600 пациенток показало, что интраназальная терапия обеспечила незначительно менее выраженный эффект и существенно более благоприятную переносимость по сравнению с пероральными формами.
Уже разработана интраназальная форма инсулина. Считается, что она переносится лучше по сравнению с парентеральными, при сопоставимой эффективности. По оценкам специалистов, доход от продажи интраназального инсулина за 5 лет может превысить 10 миллионов долларов.
Ещё одна инновационная разработка — интраназальная инактивированная противогриппозная вакцина, которая обеспечивает как формирование системного иммунитета, так и стимуляцию местного иммунного ответа в носовой полости, являющейся входными воротами инфекции. Очевидно, что это лишь первые шаги в столь перспективном направлении фармакологии. Сегодня, когда в аптеках уже есть системные интраназальные средства, провизоры и фармацевты могут быть непосредственными свидетелями стремительного развития фармакологической науки и наблюдать за появлением всё новых инновационных препаратов с поистине удивительными свойствами.