Интраназальное введение это значит что
В то же время при интраназальном введении лекарственных препаратов существуют и некоторые проблемы. В их числе отличия физиологических процессов в полости носа у различных людей, наличие выраженных защитных механизмов, развитие местных осложнений и низкая биодоступность препаратов, приводящая к необходимости использования специальных «усилителей абсорбции», которые в свою очередь могут повреждать слизистые оболочки полости носа.
Поэтому при разработке интраназального метода введения определенного препарата крайне важное значение имеет детальное изучение его механизмов действия, а также физико-химических характеристик самого лекарственного вещества. Так, например, безопасность интраназального применения местных противовоспалительных средств подтверждена исследованиями и опытом их клинического применения, в то же время слишком мало данных имеется о местных эффектах препаратов системного действия, вводимых интраназально.
Низкая биодоступность лекарственных средств при интраназальном введении связана с функционированием особого семейства из 25 протеинов, входящих в состав слизистой оболочки полости носа и контролирующих транспорт всех молекулярных и клеточных объектов, проникающих через слизистую.
Для увеличения интраназальной абсорбции препаратов компания Nastech предложила использовать недавно открытые нетоксичные субстанции, которые связываются с белками слизистой оболочки по принципу рецепторного взаимодействия и открывают транспортные каналы. При этом биодоступность препаратов повышается на 30-50%, что в 3-6 раз превышает эффективность применения традиционных «усилителей абсорбции». Вторым путем к решению проблемы низкой биодоступности является разработка новых рецептур лекарственных препаратов и технических средств для интраназального введения.
Важнейшей особенностью интраназального введения лекарственных средств является возможность их проникновения непосредственно в ЦНС. Ученые полагают, что транспорт лекарственных средств из полости носа в ЦНС осуществляется без участия слизистой, экстрацеллюлярным путем по ходу тройничного и обонятельного нервов. Уже через 10-15 минут химические агенты, введенные интраназально, обнаруживаются в мозге. Данный факт привлекает всеобщее внимание, поскольку обеспечивает революционно новые возможности в лечении заболеваний ЦНС. Теоретически лекарственные препараты проникают в головной мозг только из обонятельной области, где существует возможность экстра- и интрацеллюлярного проникновения препаратов через эпителиальный барьер и попадания их не в кровоток, а непосредственно к оболочкам мозга.
В проведенных ранее экспериментах на животных были получены обнадеживающие результаты, однако экстраполировать эти данные на интраназальное применение препаратов у человека следует с большой осторожностью, поскольку имеются выраженные различия в распределении слизистого секрета, несущего препарат, внутри носовой полости у человека и животных. В частности, у человека непосредственно к обонятельной области поступает слишком малое количество лекарственного вещества и не достигаются нужные его концентрации. Более того, возможность непосредственного транспорта лекарственного средства в ЦНС можно оценить лишь в эксперименте с использованием препаратов, не проникающих в кровоток и с ним в структуры мозга. Однако, даже при доказанной возможности непосредственного воздействия на ЦНС при интраназальном введении препаратов у человека для их доставки в обонятельную область придется применять специальное эндоскопическое оборудование, поскольку обычные спреи не позволяют добиться достаточно высокой концентрации лекарственного вещества в данной области.
Таким образом, интраназальное введение лекарственных препаратов таит в себе большие возможности. Уже сейчас в разработке находится в два раза больше лекарственных форм для интраназального применения, чем для внутривенного введения.
Sniffing out profit
Scrip Magazine July/August, 2003.
интраназальное введение, усилитель абсорбции, интраназально, экстрацеллюлярный интрацеллюлярный путь, тройничный обонятельный нерв
Интраназальное введение лекарственных средств лабораторным животным
А.Е. Кательникова, кандидат медицинских наук, руководитель группы специфической токсикологии,
К.Л. Крышень, кандидат биологических наук, руководитель отдела токсикологии и микробиологии,
А.А. Зуева, токсиколог,
М.Н. Макарова, доктор медицинских наук, директор
Институт доклинических исследований
188663, Россия, Ленинградская обл., Всеволожский район, г.п. Кузьмоловский, ул. Заводская, д. 3, корп. 245
Е-mail: katelnikova.ae@doclinika.ru
Резюме
За последние десятилетия интраназальная доставка лекарственных средств (ЛС) приобретает особую актуальность не только для лечения острых и хронических заболеваний полости носа, а главным образом для доставки лекарственных веществ в центральную нервную систему (ЦНС) и/или системный кровоток. Высокая проницаемость и васкуляризация слизистой оболочки носа в сочетании с предотвращением эффекта первого прохождения действующего вещества через печеночный барьер и/или разрушения его в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) обеспечивают высокое системное всасывание тестируемого объекта, чем при пероральной доставке. Поэтому такая доставка дает более эффективное всасывание лекарственного вещества, чем при пероральном введении. Использование интраназального введения для более крупных молекул, не абсорбирующихся при пероральном введении, таких как пептидно-белковые ЛС и вакцины, также стало реальностью, даже несмотря что назальная абсорбция этих соединений уменьшается с увеличением их молекулярной массы. По мере того, как растет спрос на ЛС с интраназальным способом введения, увеличивается потребность в проведении их фармакодинамической и токсикологической оценки при выводе на фармацевтический рынок. Представлен обзор литературы по интраназальному способу введения ЛС лабораторным животным. Для оптимизации доставки вещества животному и минимизации неблагоприятных последствий этой процедуры требуются тщательное рассмотрение и планирование введения веществ лабораторным животным. В обзоре рассматриваются объемы введения, устройства для введения, а также межвидовые различия в строении носа, площади поверхности и физиологии носовых ходов, которые необходимо учитывать при планировании эксперимента. Для достижения необходимой мишени действующего вещества тестируемого объекта можно манипулировать такими переменными, как устройство для введения, объем и форма лекарства (жидкость, газ, пар, порошок), размер частиц, химические свойства и состав. При разработке протокола исследования на лабораторных животных с интраназальным способом введения необходимо учитывать 2 важных фактора, которые влияют на эффективность доставки: объем введения и использование анестезии при проведении манипуляции. От них будет зависеть относительное распределение действующего вещества в верхних и нижних дыхательных путях, а также попадание его в ЖКТ.
Введение
При разработке программы доклинических исследований важным компонентом дизайна эксперимента является способ введения тестируемого объекта (ТО) лабораторным животным. Поскольку в рамках одного эксперимента введение может быть повторным, дробным или многократным, причинять животным страдания, или даже привести к гибели, то это один из критических компонентов в протоколе исследования для этического комитета по соблюдению норм обращения с животными.
За последние 10 лет интраназальная доставка ЛС приобретает особую актуальность и практическую необходимость. Интраназальное введение представляет собой неинвазивный метод, который используется не только для местного воздействия ЛС, и системного за счет высокой васкуляризации слизистой оболочки носа, обеспечивающей поступление веществ в мозговой, а затем в системный кровоток, довольно большой по площади абсорбции, пористой и тонкой базальной мембраны эпителия носа [1–3]. Несмотря что пероральная доставка – широко применяемый метод, обеспечивающий системное действие лекарственных веществ, характеризующийся низкой биодоступностью; однако метод неприемлем в случае, когда действующее вещество разрушается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) не проходит гематоэнцефалический барьер. В связи с этим необходим поиск альтернативных путей введения [4, 5]. Альтернативным пероральному способу доставки лекарственных веществ может быть такой способ, при котором: наступает быстрое развитие терапевтического эффекта; отсутствует эффект первого прохождения веществ через печеночный барьер (эффект «первого прохождения»); возможна доставка лекарственных веществ напрямую в ЦНС; существует высокая биодоступность, а также удобство и простота применения [5]. Благодаря вышеперечисленным преимуществам, к интраназальному способу введения появился интерес с точки зрения достижения при данном пути доставки системного действия препарата, не только его эффекта для лечения местных заболеваний носа и околоносовых пазух. Интраназальный способ доставки безопасен не требует соблюдения стерильных условий, может легко и быстро контролироваться самими пациентами.
Действительно, сегодня интраназальное введение (ИНВ) рассматривается как потенциальный альтернативный путь для системной доставки «небольших» лекарств, которые обычно вводятся парентерально или подвергаются разрушению при приеме перорально [6, 7]. Однако использование ИНВ более крупных молекул, не абсорбирующихся при пероральном введении, таких как пептидно-белковые ЛС и вакцины, также стало реальностью, даже несмотря что назальная абсорбция этих соединений уменьшается с увеличением их молекулярной массы [8]. Эпителиальный барьер слизистой носовых путей является препятствием для соединений, превышающих молекулярную массу 1000 Да [7]. В настоящее время на рынке продаются несколько пептидных и низкомолекулярных лекарств с интраназальным способом введения, в которых целью доставки является системное кровообращение (кальцитонин лосося и окситоцин) или ЦНС (суматриптан и золмитриптан) [9].
По мере того, как потребность в ЛС с интраназальным способом введения возрастает, возрастает и потребность в проведении их фармакодинамической и токсикологической оценки при выводе на фармацевтический рынок. Изучение ИНВ у лабораторных животных важно не только с точки зрения оценки безопасности при непосредственном введении, и использование данного пути для индукции патологий, например моделирование инфекции верхних или нижних дыхательных путей [10–14].
В настоящем обзоре по интраназальному способу введения лабораторным животным рассматриваются объемы введения, устройства для введения, а также межвидовые различия в строении носа, площади поверхности и физиологии носовых ходов, которые необходимо учитывать при планировании эксперимента.
Сравнительная анатомия
Хотя анатомия и физиология носа у разных видов млекопитающих в основном схожи, имеются также и существенные различия, которые необходимо учитывать при ИНВ и интерпретации результатов исследований. Например, человек и нечеловекообразные приматы имеют простую структуру внутренней части носовых ходов, то время как мыши, крысы, кролики и собаки – сложную [9]. Форма внутренней части носа, или «турбинаты», влияет на воздушный поток, в свою очередь действует на абсорбцию ТО. «Турбинатная» структура может также формировать большую площадь поверхности, которая влияет на поглощение ЛС [15].
В табл. 1 представлены относительный объем, площадь поверхности и сложность внутренней части носа у различных видов. Данные параметры важны для выбора доз в экспериментах при ИНВ, аналогично использованию массы или площади поверхности тела животного при расчете доз для ЛС, вводимых другими путями.
Межвидовое сравнение объема, площади поверхности и сложности носовых ходов
Объем, мл
Общая площадь поверхности, см 2
Сложность внутренней части носа
Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 23.06.2018
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
Гуревич К.Г. Разработка систем интраназальной доставки лекарственных средств. Качественная Клиническая Практика. 2002;(1):2-5.
Одним из специфических способов введения лекарственных препаратов является их распыление в носовой полости. Он основан на способности ряда лекарственных веществ (ЛВ) всасываться в слизистой оболочке носовой полости и поступать и системный кровоток. Несмотря на то, что до недавнего времени интраназальное введение ЛВ преимущественно использовалось в качестве местной терапии (например, при рините), в последние годы наибольшее значение приобретает введение именно тех ЛВ, которые в дальнейшем оказывают системное действие [2] (см. таблицу).
Таблица 1 Некоторые препараты для интраназального применения, имеющие преимущественно системное действие [3]
Основными преимуществами иитраназального применения ЛВ являются:
Ограничения применения интраназальных средств:
Особое внимание исследователи уделяют возможности интраназального применения препаратов, которые не всасываются при пероральном применении или разрушаются в ЖКТ, в частности ЛВ пептидной или белковой природы. На сегодняшний день известно уже более 30 белково-пептидных гормонов, которые всасываются при интраназальном применении. В частности, обнаружено, что холецистокинин оказывает длительное влияние на функциональную активность ЦНС при интраназальном применении, тогда как при других путях его введения отмечается его полное разрушение в ЖКТ или быстрая деградация под влиянием ферментов плазмы крови [25].
Другой проблемой, возникающей при интраназальном применении ЛВ, являются воспалительно-дегенеративные заболевания носовой полости. В частности, банальный ринит может существенным образом ускорить эвакуацию ряда ЛВ и их биодоступность при интраназальном введении [1]. До настоящего времени практически не изучено влияние воспалительно-дегенеративных заболеваний слизистой оболочки носовой полости на биодоступность ЛВ и скорость их всасывания, а, следовательно, на эффективность их терапевтического применения. Это ограничивает возможность широкого терапевтического интраназального применения ЛВ. Лишь для некоторых лекарственных средств проведены исследования по сравнительной биодоступности и фармакокинетики при различных путях введения. Эти данные приводятся ниже.
Основными разработчиками интраназальных форм лекарственных препаратов являются фирмы Nastech (США) и California Biotechnology Inc. (США). Фирма Nastech имеет более 20 форм лекарственных препаратов интраназального применения, разрешенных FDA. Фирма California Biotechnology Inc. разработала специальную систему интраназальной доставки ЛВ, Nazdel, содержащую тауро-24,25-дигидрофузидат для повышения проницаемости слизистых оболочек носовой полости. Кроме того, фирма California Biotechnology Inc. является владельцем патента, защищающего способ трансмукозной доставки пептидов. Исследователи датской Королевской школы фармации разработали новую форму интраназальной доставки ЛВ — биоадгезивные микросферы, которая обеспечивает длительный контакт Л В со слизистой носовой полости, пролонгируя тем самым форму лекарственного препарата. Микросферы имеют размер 40-60 мкм, иначе они легко удаляются. ЛВ, находящиеся в микросферах, также защищены от ферментативного разрушения в носовой полости [21].
Рассмотрим особенности фармакокинетики ряда ЛВ при интраназальном введении подробней.
При интраназальном введении 2 мг лоразепама здоровым добровольцам было показано, что биодоступность препарата соответствует таковой при внутримышечном введении (77,7+/-11,1%). При этом интраназальное введение препарата приводит к более быстрому поступлению препарата в системный кровоток и достижению максимальной концентрации [29].
Фирма Leo (Швеция) разработала интраназальную форму никотина, используемую для отвыкания от курения. Пиковые концентрации никотина в крови достигаются уже через 7,5 мин, тогда как при жевании резинок — через 30 мин. Кроме того, при интраназальном применении не развиваются диспепсия, тошнота [2].
Особое значение имеет всасывание интерферонов в носовой полости. Через оболочки 1 пары черепно-мозговых нервов интерфероны поступают в головной мозг [28], где имеют не только иммунное [30], но и регуляторное значение [9]. При отсутствии воспаления мозговых оболочек других путей поступления интерферонов в ЦНС не найдено [26]. В отличие от других путей введения интерферона, интраназальное применение препарата обеспечивает наибольшую эффективность при наименьшем числе неблагоприятных реакций [6, 11].
В качестве средства профилактики ОРВИ интерфероны относятся к мерам экстренного назначения. Так, для проявления эффекта вакцинации или иммуномодуляции необходимо время; препараты интерферонов могут быть использованы сразу же после контакта с больным ОРВИ или же при первых симптомах заболевания. Даже в случае, если появились первые симптомы ОРВИ, интраназальное применение интерферонов позволяет избежать манифестации заболевания более чем в 80% случаев [11]. Рекомбинатный a2-интерферон при интраназальном введении обладает большей эффективностью, чем человеческий [6].
ИРС19, представляющий собой аэрозоль для интраназального применения, содержит антигенные детерминанты 19 штаммов бактерий, являющихся наиболее частыми возбудителями инфекций дыхательных путей. Препарат оказывает специфическое и неспецифическое действие на иммунитет. Неспецифическое влияние заключается в повышении фагоцитарной активности макрофагов, увеличении содержания эндогенного лизоцима и интерферона. Широкие клинические испытания показали высокую эффективность применения препарата при респираторных заболеваниях, в том числе имеющих вялотекущий или хронический характер [4].
В исследовании эстрогенной пульс-терапии 36 женщинам с постменопаузальными расстройствами рандомизированно назначали 17b-эстрадиол интраназально в дозе 100, 300, 450 мкг/день или перорально в дозе 2 мг/ день. В отличие от перорального введения, уже через 10-30 мин после интраназального введения в крови наблюдается максимальная концентрация 17b-эстрадиола. В дозе 300 мкг/день интраназально другие фармакокине-тические параметры неотличимы от дозы 2 мг/день перорально [14].
Рандомизированное введение 17b-эстрадиола интраназально в дозе 300 мкг/день, перорально в дозе 2 мг/ день или плацебо использовалось для лечения 659 женщин во время менопаузы. Длительность терапии составила один год. Все женщины также перорально получали дигидроэстерон в дозе 10 мг/день 14 дней 28-дневного цикла. В группах, получавших 17b-эстрадиол, изменение индекса Куппермана, характеризующего тяжесть климактерических расстройств, было достоверно более существенным, чем в группе, получавшей плацебо. Снижение уровня триглицеридов крови более выраженным оказалось в группе, получавшей пероральную заместительную гормонотерапию (по сравнению с интраназальной). Частота встречаемости мастопатии в группе, получавшей 17b-эстрадиол интраназально, составила 1%, перорально — 6%. Таким образом, интраназальное назначение 17b-эстрадиола в качестве заместительной гормонотерапии оказалось чуть менее эффективным, но и сопряженным с меньшей частотой встречаемости неблагоприятных реакций, чем пероральная терапия [23].
Относительно интраназального применения инсулина имеются противоречивые данные. Jacobs et аl. (1993) на здоровых добровольцах показали, что интраназальное введение инсулина сравнимо по фармакокинетическим параметрам с подкожным. Так как при интраназальном введении нет болезненности, воспаления в месте введения, липодистрофии и данный путь введения является неинвазивным, то он предпочителен для лечения сахарного диабета 1 типа [18]. Иной результат был описан Hilsted et аl. (1995). Интраназальное введение инсулина больным сахарным диабетом 1 типа обусловливает столь же быстрое поступление гормона в кровь, как и подкожное введение. Однако биодоступность инсулина при интраназальном введении существенно ниже: для достижения той же эффективной концентрации в крови необходимо увеличить дозировку примерно в 20 раз по сравнению с подкожной [19].
На основе системы Nazdel фирма Еli Lilly (США) разработала интраназальную форму инсулина. Считается, что препарат лучше переносится больными сахарным диабетом 1 типа, а также окажется эффективным у ряда больных сахарным диабетом II типа. По оценкам аналитиков, за 5 лет доходы от продажи интраназальных форм инсулина могут превысить 10 млн. долл. [2].
Фирма GlaxoSmithKline разработала интраназальную форму инактивированной противогриппозной вакцины. Она способствует не только формированию системного иммунитета, но и стимулирует местный иммунитет носовой полости, которая обычно является входными воротами инфекции [5]. Для экстренной профилактики и лечения простудных заболеваний фирма Merck Со. (США) разработала препарат, распыляемый в носовой полости и содержащий моноклональные антитела, которые блокируют внедрение и распространение рино-вируса. В отличие от других препаратов, содержащих моноклональные антитела, данный препарат не влияет на системный иммунитет [1].
Таким образом, интраназальное применение ЛВ не только местного, но и системного действия является перспективной областью медицины. Во многих случаях оно позволяет избежать инъекционного пути введения и уменьшить число неблагоприятных реакций проводимой терапии. Кроме того, при интраназальном применении Л В иногда наблюдается изменение их фармакологических эффектов, что в дальнейшем может быть использовано в клинической медицине.
Список литературы
1. Ворпаловская И. Лекарственные препараты для интраиазального введения // Ремедиум, 1999, N 9, с. 22-24.
2. Варпаховская И. Лекарственные препараты для интра начального применения // Медлайн Экспресс, 2001, N 15(137), с. 16-19.
3. Государственный реестр лекарственных средств, 2002
4. Лютое Н.Г. Иммунотерапия рецидивирующих респираторных заболеваний // Русс. мед. журн., 2001. Т. 9. N 3-4, с. 136-138.
5. Таточенко В.К. О вакцинации против гриппа //Лечащий врач, 2001, N 8, с. 20-25.
6. Шумилов В.И., Шевцов В.А., Лобов С.П. Грипп и ОРВИ: неспецифическая профилактика с испольюванием геноинженерного а-2 интерферона и его новых форм //Лечащий врач, 2000. N Ч. с. 20-21.
7. Agarwal V., Mishra В. Recent trends in drug delivery systems: intranasal drug delivery // Indian J. Exp. Biol., 1999. V. 37. N. 1. P. 6-16.
8. Bjorkmon S., Rigeman G., ldwll J. PharmacokineticsoFmidazolam given as an intranasal spray to adult patients // Br. J. Anaesth., 1997. V. 79. N. 5. P. 575-5SO.
Интраназальное введение это значит что
ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ, Москва
ФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова» РАН, Санкт-Петербург, Россия
ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия
Лаборатория молекулярной эндокринологии Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург
Перспективы применения интраназально вводимого инсулина для коррекции когнитивных нарушений, в том числе при сахарном диабете
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2019;65(1): 57-65
Суркова Е. В., Деркач К. В., Беспалов А. И., Шпаков А. О. Перспективы применения интраназально вводимого инсулина для коррекции когнитивных нарушений, в том числе при сахарном диабете. Проблемы эндокринологии. 2019;65(1):57-65.
Surkova E V, Derkach K V, Bespalov A I, Shpakov A O. Prospects of intranasal insulin for correction of cognitive impairments, in particular those associated with diabetes mellitus. Problemy Endokrinologii. 2019;65(1):57-65.
https://doi.org/10.14341/probl9755
ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ, Москва
Несмотря на подробно изученное действие инсулина в периферических тканях, его роль в функционировании центральной нервной системы изучена значительно меньше. Эффекты инсулина в головном мозге крайне разнообразны: инсулин играет важную роль в процессах роста и дифференцировки нейронов, оказывает влияние на высшие когнитивные функции, в частности на формирование долгосрочной памяти, а также обладает нейропротективным действием. Как периферическая, так и центральная инсулинорезистентность, а также абсолютная недостаточность инсулина нарушают функциональную активность нейронов и нейрогенез. В ряде исследований изучалось интраназальное введение инсулина в качестве возможного пути коррекции данных нарушений. В обзоре приводятся данные о нарушениях инсулиновой сигнальной системы в мозге при сахарном диабете, что сопровождается когнитивной дисфункцией различной тяжести и ассоциировано с развитием нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера. Проанализированы результаты исследований по применению интраназально вводимого инсулина у животных с моделями сахарного диабета, у здоровых добровольцев и пациентов с когнитивными нарушениями.
ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ, Москва
ФГБУН «Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова» РАН, Санкт-Петербург, Россия
ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия
Лаборатория молекулярной эндокринологии Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург
Длительное время инсулин рассматривали исключительно с позиции его периферических эффектов на метаболизм глюкозы, жиров и белков. Однако уже в конце 70-х гг. XX века была установлена исключительно важная роль инсулина в функционировании центральной нервной системы (ЦНС). Инсулин в мозге способен регулировать такие процессы, как рост, дифференцировка и выживаемость нейронов, аксоногенез, обладает свойствами нейропротектора и нейротрансмиттера [1, 2]. В различных отделах мозга присутствуют инсулиновые рецепторы (ИРец) [3], воздействуя на которые, инсулин осуществляет свои регуляторные влияния на периферический метаболизм, аппетит, функции репродуктивной и тиреоидной систем, термогенез, углеводный и липидный обмен, а также контролирует активность нейротрансмиттерных систем, синтез фосфолипидов и холестерина и функции митохондрий в нейронах головного мозга [4]. Наряду с этим инсулин модулирует процесс фосфорилирования тау-белка, важнейшего биомаркера развития болезни Альцгеймера (БА) и ряда других нейродегенеративных заболеваний [5]. Снижение уровня инсулина и ослабление сигнальных механизмов его действия в мозге приводит к нарушению функциональной активности нейронов, снижает их выживаемость, нарушает нейро- и синаптогенез и энергетический статус нейронов.
Опираясь на данные исследований последних лет, можно предполагать, что дефицит инсулина и нарушение функциональной активности его сигнальной системы в мозге способствуют развитию как метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета (СД) 2-го типа, так и нейродегенеративных заболеваний.
Нарушение действия инсулина в мозге может быть обусловлено несколькими причинами. Основной из них является дефицит гормона в ЦНС. Это может быть следствием: 1) дефицита инсулина в периферическом кровотоке; 2) ослабления опосредуемого рецепторами транспорта инсулина через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в условиях периферической инсулинорезистентности (ИР); 3) усиления его деградации в мозге под действием инсулиназы и других протеаз [6]. Другой причиной нарушений действия инсулина в ЦНС является центральная инсулинорезистентность (ИР), развивающаяся в результате ослабления активности компонентов инсулиновой сигнальной системы в нейронах — в первую очередь ИРец и сопряженных с ним субстратов инсулинового рецептора (IRS2-белков), а также повышения активности негативных регуляторов инсулиновой сигнальной системы. Наиболее важным из них является протеинфосфотирозинфосфатаза 1 В (PTP1B), которая дефосфорилирует активированные формы ИРец и IRS2-белков. Третьей причиной является нарушение взаимодействия инсулиновой системы с другими сигнальными системами мозга, которые способны контролировать и модулировать инсулиновый сигналинг в ЦНС [6].
Одним из возможных путей коррекции подобных нарушений служит применение интраназально вводимого инсулина (ИВИ), в результате чего концентрация гормона селективно повышается в ЦНС и вводимый гормон не оказывает заметного системного гипогликемического действия. Такой подход способен компенсировать дефицит инсулина в ЦНС в случае его недостаточности в структурах мозга или повысить концентрацию инсулина до уровня, достаточного для преодоления центральной ИР.
Историческая справка
Изучение терапевтического потенциала ИВИ началось в 1923 г., когда пытались разработать альтернативный способ введения инсулина с целью достижения устойчивого гипогликемического эффекта гормона [7]. Однако исследователи столкнулись с проблемой крайне низкой биодоступности ИВИ для периферических тканей, и дальнейшие работы в этом направлении были приостановлены.
Первые успехи в повышении биодоступности инсулина при интраназальном его введении были достигнуты в 1978 г. в экспериментах на собаках; использовали различные сурфактанты и среды для повышения всасывания инсулина в носовых ходах [8]. Однако для достижения достаточно выраженного гипогликемического эффекта требовались дозы гормона, в 10–20 раз превышающие таковые при инъекционном способе введения инсулина. Применение различных усилителей адсорбции при интраназальном способе введения инсулина пациентам с СД 2-го типа [9, 10] сопровождалось сильным раздражением слизистой оболочки полости носа [11, 12], развитием ринита, повышением числа слизистых желез, очаговым истончением стратифицированного плоского эпителия и повышением титра аутоантител к инсулину [13].
В 1979 г. в мозге крыс были впервые обнаружены ИРец, что указывало на функционирование в ЦНС инсулиновой сигнальной системы [14]. Однако изучению центральных эффектов инсулина тогда еще не уделялось должного внимания. ИРец у крыс присутствуют во многих областях мозга; наибольшая их экспрессия регистрируется в обонятельной луковице, коре головного мозга и гипоталамусе. Согласно результатам радиоиммунного анализа, концентрация инсулина в мозге крыс составляет в среднем 28 нг/г, что примерно в 10 раз выше, чем в плазме крови. При этом распределение инсулина в структурах мозга крайне неравномерно; наибольшие концентрации отмечены в гипоталамусе и обонятельной луковице, а также в стволе мозга, где высока плотность ИРец. Важно отметить, что у крыс со стрептозотоциновой моделью мягкого СД (дефицит инсулина в крови) и у мышей линии ob/ob с выраженной ИР и гиперинсулинемией не было обнаружено существенных изменений количества ИРец в мозге. Это свидетельствует о сохранении чувствительности инсулиновой сигнальной системы мозга к инсулину в условиях значительных колебаний уровня гормона в периферическом кровотоке и подчеркивает важность этой системы для реализации функций инсулина как нейротрансмиттера, нейромодулятора и ауто-/паракринного регулятора в ЦНС. Сходные данные были получены в ходе исследований паттерна ИРец в структурах мозга у людей [3].
В 1975 г. было показано, что введение инсулина в желудочки мозга собак способствует усилению его секреции поджелудочной железой, что свидетельствует о регулирующем влиянии инсулина в ЦНС на продукцию инсулина на периферии и на глюкозный гомеостаз [15]. Позднее было показано, что данный эффект не реализуется при атропиновой блокаде нервной передачи через блуждающий нерв или ваготомии [16]. В 1980 г. было выявлено, что внутривенное и внутрижелудочковое введение инсулина увеличивает активность орнитиндекарбоксилазы (ODC) во всех отделах мозгах новорожденных крыс [1]. В высоких дозах инсулин стимулировал активность ODC в 5–8 раз, и этот эффект не зависел от концентрации глюкозы в крови. Поскольку ODC является маркером интенсивности роста и развития нейронов, эти данные доказывают важную роль инсулина (и, возможно, других пептидов инсулиновой группы, таких как ИФР-1 и релаксин) в регуляции развития и функционирования мозга.
В настоящее время доказано, что инсулин в ЦНС регулирует пищевое поведение, массу тела, энергетический баланс, глюкозный и липидный гомеостаз, функции эндокринной системы [17, 18]. При длительном внутрижелудочковом введении инсулин дозозависимо уменьшает потребление пищи и массу тела, не влияя на гликемический статус [19]. Выяснилось также, что ИВИ восстанавливает нарушенные функции ЦНС, в частности при БА.
Исследования механизмов и мишеней действия инсулина в мозге в течение многих лет развиваются по двум основным направлениям. Первое включает изучение влияния ИВИ на когнитивные функции, нейропластичность, а второе — оценку влияния ИВИ на метаболические и гормональные показатели и энергетический обмен. Следует однако отметить, что эти направления тесно переплетаются, поскольку когнитивные функции играют важную роль в регуляции пищевого поведения, энергетического гомеостаза, функций эндокринной системы, вследствие чего их восстановление под влиянием ИВИ непосредственно сказывается на метаболических и гормональных показателях [20, 21].
Влияние ИВИ на когнитивные функции в норме и при болезни Альцгеймера
Предположение о влиянии инсулина на когнитивные функции у людей было впервые подтверждено исследованием на пациентах с БА [22]. Изначально это исследование имело целью уточнение результатов более ранних работ, в которых было показано улучшение памяти у пациентов с БА при повышении уровня глюкозы в крови. Так как гипергликемия увеличивает секрецию эндогенного инсулина, улучшение памяти могло быть связано с повышением концентрации именно инсулина [23]. Для подтверждения данной гипотезы были обследованы 23 пациента с БА и 14 лиц контрольной группы.
Все испытуемые в разные сроки были последовательно введены в различные метаболические состояния: 1) гиперинсулинемия в условиях эугликемии; 2) гипергликемия при уровне инсулина в плазме 57 пмоль/л, достигаемая путем инфузии глюкозы и аналога соматостатина — октреотида (150 мг/ч); 3) контроль с ведением изотонического раствора хлорида натрия (плацебо); 4) введение только одного октреотида (150 мг/ч). Было продемонстрировано улучшение памяти у пациентов с БА при гиперинсулинемии относительно плацебо (p