Ипп стандартная доза что такое

Применение ингибиторов протонной помпы и анализ их избыточного назначения: выводы одноцентрового ретроспективного исследования

Целью данного исследования было охарактеризовать особенности назначения ингибиторов протонной помпы (ИПП) среди взрослых пациентов

Перевод: Кашух Е.А. Редакция: Левашов И.А.

Аннотация

Цель исследования. Целью данного исследования было охарактеризовать особенности назначения ингибиторов протонной помпы (ИПП) среди взрослых пациентов.

Дизайн исследования. В исследование были включены пациенты, обратившиеся в амбулаторное отделение больницы Цзиньшань Университета Фудань (Шанхай, Китай) в период с 1 января 2018 г. по 31 декабря 2018 г., данные из историй болезни которых были получены ретроспективно. Главными критериями включения был возраст 18 лет и старше и как минимум однократный ИПП за указанный период. Люди, до начала исследования никогда не получавшие ИПП, были выделены в отдельную группу. Исходные характеристики пациентов и применяемые ими препараты сопоставлялись с показаниями к лечению, экономическими показателями и приемом других медикаментов, суммарно и по-отдельности.
Информация о назначении ИПП и других переменных для анализа была получена из базы данных Цзиньшаньского госпиталя Университета Фудань.

Результаты. Среди 18 435 пациентов, которым был назначен по меньшей мере один курс ИПП в 2018 году, 14 219 (77%) принимали их впервые. Средняя продолжительность лечения составила 23 дня. Омепразол был наиболее часто назначаемым препаратом. Нецелесообразное назначение ИПП отмечалось в 50% (13 589/25 850) случаев. Анализ соответствия назначений показал, что неутвержденные показания для людей, впервые получавших ИПП, обнаруживались в 47% рецептов.

Доля пациентов, впервые получавших ИПП с одновременным назначением глюкокортикостероидов, составляла около 24%, в сравнении с одновременным назначением других препаратов. В большинстве случаев (73%) ИПП применялись в высоких дозах. Среди них пантопразол для перорального приема назначался в наиболее высоких дозах, а инъекционный омепразол был наиболее дорогим в пересчете на стоимость лечения в сутки.

Выводы. Результаты исследования продемонстрировали высокую частоту неоправданных назначений ИПП по неутвержденным показаниям с частым назначением в ситуациях, не требующих подобного лечения, и превышением суточной дозы лекарств в назначениях. Необходимо приложить усилия для содействия рациональному выбору терапии ИПП в будущем.

Введение

К основным доступным в настоящее время ИПП относятся омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол. Применение препаратов данной группы резко возросло с момента их появления в конце 1980-х годов. В настоящее время они стали одними из наиболее часто назначаемых и используемых лекарств в мире (2). Например, в Великобритании ежегодно отпускалось по рецепту почти 59 миллионов ИПП, а с 2007 года их назначение удвоилось (3). В одном из крупнейших лечебных учреждений на юго-западе Китая применение ИПП возросло примерно в 10,4 раза в период с 2004 по 2013 годы (4).

Наряду с этим, отмечается растущее беспокойство по поводу чрезмерного использования данных препаратов. Некоторые исследования сообщают, что от 25% до 70% назначений ИПП в США не имеют соответствующих показаний (2,5). Более того, в последнее время получены данные о связи приема препаратов данной группы с множеством тяжелых побочных эффектов, таких как остеопороз, гипомагниемия, внебольничная пневмония, Clostridium difficile-ассоциированный колит и сердечно-сосудистые заболевания (6–11).

Несмотря на то, что в западных странах были проведены широкомасштабные исследования, посвященные оценке необходимости назначения ИПП в том или ином случае, в Китае данный вопрос остается малоизученным. Таким образом, важность настоящего исследования продиктована существующей необходимостью изучить рациональность назначения ИПП, чтобы оптимизировать лечение в будущем, в том числе с экономической точки зрения.

Методы исследования

Источники данных и набор пациентов

Для получения необходимой информации были изучены записи из электронных медицинских карт в информационной системе госпиталя Цзиньшань, входящего в состав Университета Фудань. Данные о назначении ИПП включали номер медицинской карты, номер рецепта, возраст, пол, диагноз (на основе 10-го издания Международной классификации болезней), специализацию врача, выписавшего рецепт, название оригинального препарата или дженерика и его дозировку. В исследование были включены люди в возрасте 18 лет и старше, находящиеся на амбулаторном лечении и принимавшие ИПП по меньшей мере однократно в 2018 г. Дата первой выдачи ИПП была определена как дата начала приема. В случае, если человек ранее никогда (то есть, как минимум, год до даты начала приема препарата) не принимал ИПП, то его относили к категории лиц, впервые получающих терапию ИПП. Пациенты с отсутствующим номером медицинской карты, неизвестной датой рождения, а также пациентов, у которых схемы назначения менялись в течение года, исключались из исследования.

Различные типы ИПП и частота дозирования

В исследовании проводился анализ различных типов ИПП, включая омепразол (10 мг, 20 мг), эзомепразол (20 мг), лансопразол (15 мг, 30 мг), пантопразол (40 мг) и рабепразол (20 мг). Частота назначения оценивалась в соответствии с датами.

Продолжительность назначения ИПП

Продолжительность лечения определялась по количеству выданных таблеток ИПП. Прекращение лечения было подтверждено отсутствием нового рецепта в течение рассчитанной продолжительности курса лечения с учетом 30-дневного свободного периода. Продолжительность лечения разделялась на следующие категории: прием ИПП менее месяца, 1–3 месяца, 3–6 месяцев и более 6 месяцев. Если человек получал ИПП более 6 месяцев, его относили в категорию лиц, постоянно принимающих данные препараты.

Профилактическое использование ИПП

Препараты, совместно с которыми происходило назначение ИПП для профилактики образования язв в желудке, включали НПВП, антиагреганты, антикоагулянты и ГКС. Обоснованными рекомендациями по профилактике язвенного поражения желудочно-кишечного тракта с помощью приема ИПП считались те, которые включали как минимум один фактор риска: возраст > 65 лет, использование антиагрегантов / НПВП / антикоагулянтов / ГКС и наличие язвенной болезни в анамнезе.

Значения DDD, DDC и DUI для разных PPI

Исследования использования лекарств оценивались в том числе с математической и экономической точки зрения. Установленной суточной дозой (DDD) для ИПП, включая пероральную или инъекционную форму, была средняя поддерживающая доза препарата в сутки, рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения. Значение установленной суточной стоимости (DDC) препарата было рассчитано путем деления общего объема продаж ИПП (китайский юань) на значение DDD, тогда как значение индекса потребления лекарственного препарата (DUI) было описано как отношение значения DDD к количеству дней фактического приема ИПП. Значения DUI, превышающие 1,0, расценивались как признак избыточного назначения ИПП.

Интенсивность терапии ИПП

Разделение дозы приема ИПП на низкую, стандартную и высокую осуществлялось в соответствии с определением, полученным в предыдущих научных работах (12) и значением DDD (Таблица 1). Если доза препарата была равна DDD или превышала ее, ее относили к категории стандартной и высокой; в противном случае она была классифицирована как низкая.

Таблица 1. Определение низкой, стандартной и высокой дозы ингибиторов протонной помпы

Целесообразность назначений ИПП оценивалась по типам препаратов, частоте и продолжительности приема, необходимости в профилактическом использовании этих лекарств, данных показателей потребления ИПП (DDD, DDC и DUI) и интенсивности терапии. Назначение считалось оправданным в случае: Характеристика назначений ИПП и определение их целесообразности

1) Утвержденные показания были определены как ЯБ, ГЭРБ, кровотечение из ЖКТ или гастрит, вызванный инфекцией H. pylori;
2) Продолжительность терапии составляла 4–8 недель после установления диагноза ЯБ, 4–8 недель при ГЭРБ, 6–8 недель при кровотечении из ЖКТ или 2 недели при H. pylori-индуцированном гастрите, что согласуется с последними рекомендациями экспертов по оптимальному применению ИПП (13) и консенсусе экспертов по рациональному использованию ИПП у пожилых людей в Китае (14);
3) Профилактическое использование ИПП соответствует условиям, определенным ранее.

Статистический анализ данных

Демографические и клинические характеристики пациентов были обобщены с применением описательной статистики. Категориальные переменные, включая частоту и процентное соотношение, были описаны у всех респондентов и оценены с использованием критерия χ2 или критерия Фишера, в зависимости от ситуации. Непрерывные переменные выражались как среднее значение ± стандартное отклонение или как медиана и диапазон значений, и сравнивались с использованием t-критерия Стьюдента (две группы) или однофакторного дисперсионного анализа. Различия считались статистически значимыми, когда значения p были меньше 0,05.

Участие пациентов и общественности в исследовании

Пациенты и общественность не привлекались к исследованию напрямую.

Полученные результаты

Характеристики пациентов

Общее количество амбулаторных визитов в течение года исследования составило 1 281 769. 18 435 человек принимали ИПП (из 38 076 назначений, сделанных за год), среди которых 14 219 человек получали данные препараты впервые (47% мужчин, 53% женщин, соотношение мужчин и женщин: 0,9 / 1,0), что составило 3,0% и 2,0% всех амбулаторных визитов, соответственно. Количество лиц в возрасте от 18 до 65 лет достигало 84% (11 921/14 219) (Таблица 2).

Таблица 2. Характеристика людей, впервые получавших ингибиторы протонной помпы

Общее число участников
( n =14 219)
n (%)

18–65 лет
( n =11 921)
n (%)

Возраст, лет (стандартное отклонение)

Характеристики терапии ИПП

Нет данных о дозе ИПП

Среднее стандартное отклонение

Дни (среднее стандартное отклонение)

Между двумя возрастными группами отмечалась статистически значимая разница в отношении пола (p 6 месяцев) в действительности показан очень немногим (Рисунок 1).

Таблица 3. Оценка оптимальной длительности лечения пациентов, впервые получающих ИПП.

Установленное показание к терапии ИПП

Длительность терапии ИПП

Среднее значение (стандартное отклонение)

Пептическая язва желудка

Клинические диагнозы, при которых показано назначение ИПП

Из общего числа 25 850 назначений ИПП в 2018 г. утвержденные показания для тех, кто принимал из впервые, включали эрадикацию H. pylori (34%), ЯБ (9,3%), ГЭРБ (5,5%) и кровотечение из ЖКТ (0,8%) (рисунок 1).

Рисунок 1. Оценка количества назначений ИПП по показаниям.

Интересен тот факт, что назначение ИПП по поводу гастрита и диспепсии составили 34% и 1,0%, соответственно. Пантопразол был наиболее частым препаратов выбора (39%), за ним следовали рабепразол (32%), омепразол (19%), лансопразол (6,9%) и эзомепразол (2,5%).

Назначение ИПП для предотвращения осложнений терапии другими препаратами

Назначение ИПП на фоне терапии ГКС было наиболее частым (n = 314, 2,2%) (Таблица 4).

Таблица 4. Характеристика участников, получавших лечение ингибиторами протонной помпы совместно с антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), глюкокортикостероидами (ГКС) или антиагрегантами

ИПП + антиагреганты
(N=71)

ИПП + антикоагулянты
(N=106)

Социальные и демографические характеристики

Возраст, лет, среднее значение

Нет данных о дозе ИПП

Среднее стандартное отклонение

Среднее стандартное отклонение, дни

Средний возраст людей, получавших ИПП с одновременным приемом ГКС (49 ± 17) был значительно меньше, чем при одновременном назначении с ИПП и антиагрегантов (67 ± 13) (p 0,05).

Значения DDD, DDC и DUI для разных ИПП

Таблица 5. Применение и стоимость ИПП.

Общие продажи, юань

Общее количество доз, мг

Характеристика интенсивности терапии ИПП

В большинстве рецептов (73%) были указаны высокие дозы ИПП (Таблица 6).

Таблица 6. Интенсивность применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) в соответствии с различными дозировками

Общая суточная доза ИПП

Лансопразол, рабепразол и пантопразол назначались в высоких дозах в 78%, 69% и 81% случаев, соответственно. Напротив, стандартная доза эзомепразола рекомендовалась в 63% случаев, за ней следовал рабепразол (31%). Суммарная частота назначения низкой дозы ИПП составила 3,6%.

Оценка целесообразности назначения ИПП

В целом назначение ИПП было расценено как избыточное в 50% (13 589/25 850) случаев. Целесообразность терапии данными препаратами дополнительно по соответствию утвержденным показаниям, продолжительности лечения различных заболеваний и необходимости профилактического применения ИПП, соответственно. В итоге уровень соответствия утвержденным показаниям составил 53%. Напротив, в отношении длительности лечения отмечалось соответствие инструкции к препаратам в большинстве случаев (ЯБ 99,6%, ГЭРБ 99,7%, эрадикация H. pylori 95,3% и кровотечение из ЖКТ 99,5%).

Согласно рекомендациям по профилактике ИПП, доля людей, впервые получавших ИПП для профилактики осложнений на фоне приема ГКС, была ниже по сравнению с одновременным приемом ИПП и антикоагулянтов (24% против 91%), в то время как доля принимающих ИПП и НПВП составила 43% (Таблица 6).

Таблица 6. Количество и доля целесообразных назначений ингибиторов протонной помпы

Обсуждение результатов

Наше исследование, основанное на информации из электронных медицинских карт госпиталя Цзиньшань, предоставляет важную информацию о схемах назначения ИПП среди взрослых людей, в том числе среди тех, которые ранее их не получали. Мы обнаружили, что 3,0% амбулаторных пациентов принимали ИПП, и 77% из них – впервые.

Учитывая, что ИПП являются одними из наиболее часто используемых лекарствами во всем мире, их избыточное назначение стало обычным явлением в последние годы. Например, в одном исследовании, проведенном в США, ИПП назначались при 4% амбулаторных посещений в 2002 г. и 9,2% в 2009 г. (15). Кроме того, схожее увеличение количества рецептов на получение ИПП наблюдалось и во многих других странах (16–19). Несмотря на то, что настоящее исследование продемонстрировало более низкую распространенность использования данных препаратов, чем в других странах, в Китае отмечается заметный рост назначений ИПП, что может быть отражено в результатах, полученных в отношении применения инъекционных форм указанных лекарств (4, 20). Это вызывает обеспокоенность по поводу ненадлежащего использования ИПП, развития побочных эффектов и увеличения затрат на здравоохранение.

Омепразол был разработан в 1979 году и включен в список основных лекарственных средств ВОЗ (21). Настоящий анализ продемонстировал, что данный ИПП по-прежнему назначается достаточно часто, особенно людям в возрасте старше 65 лет, что совпадает с результатами одного исследования из Новой Зеландии (22). Предпочтения в назначении омепразола были отражены в эпидемиологических исследованиях, проведенных в Шотландии, Новой Зеландии и Австралии (22-24).

Несмотря на то, что омепразол, рабепразол и пантопразол являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в данном исследовании, в целом выделяют пять основных ИПП, включая эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол и рабепразол. Таким образом, врачи должны выбирать наиболее подходящие ИПП в соответствии с различными фармакокинетическими характеристиками, избирательной активностью препаратов в тех или иных тканях, специфичностью связывания с белками крови и потенциальным взаимодействием с ферментной системой цитохрома P450.

Между тем, более половины тех, кто впервые принимал ИПП (59%), получали один курс лечения препаратом. Среднее количество случаев выдачи данных лекарственных средств составляло 1,8, что немного выше, чем значения, полученные во время общенационального исследования использования ИПП во Франции (25). Тем не менее, средняя продолжительность терапии была значительно ниже (23 дня и 41 день, соответственно). Доля пациентов с пролонгированной (> 6 месяцев) терапией ИПП составила только 0,4% от общего числа людей, впервые получавших ИПП, причем 1,0% из них были в возрасте старше 65 лет. Результаты также сопоставимы с таковыми, полученными во Франции. Они демонстрируют относительно низкую частоту и короткую продолжительность лечения, что необходимо для предотвращения чрезмерного использования ИПП, развития их потенциально серьезных побочных эффектов и увеличения стоимости терапии.

Несмотря на указания в нескольких руководствах и множестве опубликованных отчетов, в которых подчеркивается важность правильного использования ИПП и потенциальные недостатки несоблюдения этого условия, избыточное назначение данных препаратов по-прежнему в актуально клинической практике. Например, Giannini et al сообщили, что ИПП ненадлежащим образом назначались примерно 40% амбулаторным пациентам (26). Более высокая частота избыточного применения указанных препаратов была обнаружена Thomas et al (68,8% пациентов) (27). В настоящем исследовании нецелесообразное назначение ИПП отмечено примерно в 50% случаев.

Несмотря на расширение спектра заболеваний, требующих их назначения, применение ИПП без соответствующих показаний остается распространенным, что также быть отражено в исследовании, проведенном в более чем 45 лечебных учреждениях Китая (2,21). Эти факты вызывают растущую обеспокоенность относительно стоимости, а также безопасности лечения, особенно при длительном приеме данных препаратов.

Клинический диагноз является основой для назначения соответствующей терапии. В проведенном исследовании общее количество назначений по утвержденным показаниям не превышает 50%; например, необходимость в эрадикации H. pylori составила 34%. Следует отметить, что назначения для лечения гастрита составляли 34% среди всех рецептов и аналогичны результатам исследования Jie Ying (34,3%) (20).

В нашем исследовании данные лекарственные средства в основном назначали в отделении гастроэнтерологии, что могло быть связано с основным их применением при заболеваниях пищеварительной системы. Симптомы диспепсии, принимаемые за обострение гастрита, являются частой причиной ненужного назначения ИПП. К сожалению, мы не смогли исключить необоснованное использование ИПП в данном случае из-за нехватки информации в электронных медицинских картах. Поэтому необходимо увеличивать осведомленность врачей в отношении правильной диагностики гастрита и назначения лечения при данном заболевании, чтобы избежать чрезмерного использования данных препаратов.

Использование ГКС может вызвать побочные явления, такие как образование язв в желудке. Кроме того, часто сообщается о других обсуждаемых потенциальных побочных реакциях (28). Однако возникновение таких побочных реакций часто связано с более высокими дозировками или длительным применением этих препаратов. В нашем исследовании ИПП часто назначались для профилактики осложнений терапии ГКС (n = 314, 50%), но пациенты с факторами риска, которым действительно требовался прием ИПП для гастропротекции, составляли только 24%. Несмотря на результаты предыдущих исследований, продемонстрировавшие отсутствие дополнительной пользы от профилактического приема ИПП на фоне терапии системными ГКС в отсутствие факторов риска, они по-прежнему избыточно назначаются врачами (29-31).

НПВП обладают высокой эффективностью для снятия боли при различных воспалительных состояниях и являются одними из наиболее часто назначаемых лекарств. Однако известно о большом количестве побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне их применения, особенно со стороны слизистой оболочки желудка. В настоящем исследовании только 14% людей впервые принимали ИПП на фоне терапии НПВП, и только 43% из них имели реальный риск желудочно-кишечных осложнений. Эта доля была ниже, в сравнении с результатами, полученными Marion Lassalle et al (53,5%) (25).

Таким образом, около половины пациентов в настоящем исследовании не имели факторов риска повреждения слизистой желудка, но использовали ИПП для предотвращения образования язв, связанных с приемом НПВП. Однако использовать гастропротективные стратегии с применением ИПП у более молодых лиц ( Купить номер с этой статьей в pdf

Источник

Ингибиторы протонной помпы в терапии кислотозависимых заболеваний

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

В 1824 г. У. Праут впервые определил, что кислотой, входящей в состав желудочного сока, является соляная кислота (HCl). Спустя 100 лет была разработана шкала рН и впервые проведена рН-метрия желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) человека инструментальным методом. С тех пор началось изучение HCl в целях диагностики и терапии заболеваний ЖКТ.

В настоящее время сформировалось и закрепилось такое стойкое понятие, как кислотозависимые заболевания (КЗЗ). К группе КЗЗ относят язвенную болезнь (ЯБ) желудка и ДПК, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), панкреатит, некоторые виды функциональных кишечных расстройств и др. С КЗЗ в своей практике встречаются врачи разного профиля: терапевты, гастроэнтерологи, хирурги, кардиологи, пульмонологи, отоларингологи и др.
Все это диктовало необходимость поиска препаратов, влияющих на уровень кислотной продукции. Одними из первых стали применять холинолитики. Они снижают кислотную продукцию, тормозят освобождение гастрина, уменьшают выработку пепсина, пролонгируют эффект антацидных средств, усиливают буферные свойства пищи, уменьшают двигательную активность желудка и ДПК. Наибольшее применение в практике получил пирензепин. Являясь селективным холинолитическим препаратом, он избирательно блокирует преимущественно М1-холинорецепторы фундальных желез слизистой оболочки желудка и не влияет в терапевтических дозах на холинорецепторы слюнных и бронхиальных желез, сердечно-сосудистой системы, тканей глаза, гладких мышц, не вызывает нежелательных реакций со стороны ЦНС.

С середины 1970-х гг. в клинической практике стали использовать Н2-блокаторы. Известно несколько поколений этих лекарственных препаратов. После циметидина были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже – низатидин и роксатидин. Длительное время «золотым стандартом» лечения КЗЗ считалось применение блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. В свое время их появление ознаменовало собой революционный прорыв в лечении патологии, связанной с гиперсекрецией HCl в желудке. Кроме блокады кислотообразования эти препараты снижают базальную и стимулированную продукцию пепсина, увеличивают секрецию слизи и бикарбонатов, синтез простагландинов и улучшают микроциркуляцию в слизистой желудка. Доказано, что Н2-блокаторы тормозят дегрануляцию тучных клеток, снижают содержание гистамина в периульцерозной зоне и увеличивают количество ДНК-синтезирующих эпителиальных клеток, стимулируя тем самым репаративные процессы. Впрочем, есть факторы, ограничивающие применение представителей этой фармакологической группы: недостаточный и непродолжительный (у некоторых препаратов) антисекреторный эффект, торможение в основном базальной и ночной секреции, резистентность к лечению у 5–20% больных, быстрое развитие толерантности и утрата антисекреторного эффекта, высокая частота побочных эффектов при длительном применении (антиандрогенный эффект, гепатотоксичность, тромбоцитопения, агранулоцитоз), феномен «рикошета» в виде резкого усиления кислотопродукции после отмены препаратов.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в большей (циметидин) или меньшей (ранитидин) степени ингибируют CYP3A4, что приводит к развитию лекарственных взаимодействий с препаратами-субстратами данного изофермента цитохрома Р450: блокаторами медленных кальциевых каналов, статинами, противогрибковыми препаратами, пероральными контрацептивами, системными глюкокортикостероидами и т. д. Для фамотидина влияние на CYP3A4 определяется как минимальное. Препараты этой фармакологической группы способны влиять на биотрансформацию непрямых антикоагулянтов, теофиллина, дифенина, β-адреноблокаторов и др. Нельзя применять циметидин с диазепамом, хлордиазепоксидом (он удлиняет период их полувыведения), цитостатиками и другими препаратами, вызывающими нейтропению [1].
В 1979 г. компанией AstraZeneca (Великобритания/Швеция) был синтезирован первый в мире ингибитор протонной помпы (ИПП) – омепразол, который с 1988 г. выходит на рынок под торговым наименованием Лосек (в США и Канаде – Prilosec). Препарат используется при лечении ЯБ желудка и ДПК, а также гастроэзофагеального рефлюкса. Причем ИПП в силу более выраженного антисекреторного эффекта значительно потеснили антагонисты гистаминовых рецепторов. В настоящее время ИПП занимают центральное место среди противоязвенных лекарственных средств. Это связано, во-первых, с тем, что по антисекреторной активности (следовательно – и по клинической эффективности) они значительно превосходят другие препараты. Во-вторых, ИПП создают благоприятную среду для антихеликобактерного действия антибактериальных средств, в связи с чем они включаются в качестве неотъемлемого компонента в большинство схем эрадикации пилорического хеликобактера.
Уникальность ИПП состоит в том, что они высокоселективно блокируют терминальную молекулу кислотопродукции – H+/K+-АТФ-азу (рис. 1). По химической природе ИПП являются слабыми основаниями, накапливаются в канальцах париетальных клеток, где в кислой среде (pH≤1) происходит их преобразование в активную форму (сульфенамид) [2–5]. Сульфенамид ковалентно с помощью дисульфидных связей соединяется с цистеиновыми группами протонной помпы, что приводит к ингибированию H+/K+-АТФ-азы и угнетению секреции HCl. Скорость накопления ИПП в канальцах париетальных клеток определяется показателем константы ионизации (диссоциации) – рКа: чем больше константа, тем больше скорость трансформации ИПП в активную форму. Кислотосупрессивный эффект ИПП по отношению как к базальной, так и к стимулированной секреции длится в течение 24 ч и более. Примерно столько времени и требуется париетальной клетке на синтез и интеграцию в мембрану новых молекул Н+/К+-АТФ-азы [6, 7]. Показано, что однократный прием ИПП в средней терапевтической дозе приводит к угнетению желудочной кислотопродукции на 80–98%, что на 48% больше по сравнению с антагонистами гистаминовых Н2-рецепторов [5, 7]. Сравнительная характеристика кислотосупрессирующей активности ИПП и антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов представлена на рисунке 2.

Сравнительные исследования активности и эффективности ИПП и антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов проводятся при различных патологиях, например, у больных с ГЭРБ. Рассмотрены исследования по лечению больных с ГЭРБ, в которые вошло 36 978 больных, были сделаны выводы, что ИПП обладают лучшей лечебной эффективностью и быстрее купируют симптомы заболевания, чем антагонисты Н2-рецепторов, которые в свою очередь лучше, чем плацебо.
Обзор также показал, что нет никаких серьезных различий в эффективности среди имеющихся в настоящее время ИПП (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол). Оценивались стандартные и низкие дозы различных групп ИПП. Низкие и стандартные дозы ИПП: эзомепразол 20 мг, 40 мг; лансопразол 15 мг, 30 мг; пантопразол 20 мг, 40 мг. Все данные по омепразолу и рабепразолу были с дозировкой 20 мг. Стандартные дозы блокаторов Н2-рецепторов (все 2 р./сут): циметидин 400 мг, фамотидин 20 мг, низатидин 150 мг, ранитидин 150 мг. Проводилась оценка числа пациентов, которых необходимо лечить, чтобы продемонстрировать это преимущество, коэффициент риска и вероятности неудачи лечения в каждых группах. Полученные результаты представлены в таблице 1.
Данные анализа 21 клинического испытания [N. Chiba, R.H. Hunt, 1999], в которых проводилось прямое сравнение ИПП с блокаторами Н2-рецепторов гистамина при обострении ЯБ ДПК, очень показательны. Они подтвердили, что ИПП приводят к более быстрому заживлению язвы у большего числа больных, чем антагонисты гистаминовых рецепторов. Обработка результатов исследований позволила сделать некоторые важные заключения – например, вычислить величину абсолютного снижения риска (разность доли больных с положительным результатом терапии в группе, получавшей ИПП, и в группе, получавшей антагонисты гистаминовых рецепторов). При ЯБ желудка применение ИПП также более эффективно: согласно метаанализу C.V. Howden et al. (1993), которые сравнивали процент больных с зажившими язвами желудка в течение каждой недели применения различных классов противоязвенных препаратов, омепразол как представитель ИПП превосходил все остальные лекарственные средства. Применение ИПП характеризуется также более скорым и полным купированием симптомов обострения заболевания [9].

За прошедшие годы синтезированы и используются в практической деятельности 6 разновидностей ИПП: омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол и тенатопразол. Пять из них применяются в России.
Благодаря мощному антисекреторному эффекту значительно расширились возможности применения ИПП в гастроэнтерологической практике. В частности, омепразол является препаратом выбора при лечении и профилактике гастропатии, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов [11, 12]. Доказана клиническая эффективность ИПП при лечении ГЭРБ, в т. ч. и ее осложненных форм [12–14].
Применение ИПП при ЯБ значительно снизило частоту осложнений. Последними исследованиями показано, что существенное снижение продукции HCl весьма уменьшает число повторных кровотечений. ИПП являются эффективными препаратами при лечении острых и хронических панкреатитов, т. к. блокада продукции HCl снимает стимуляцию внешнесекреторной функции поджелудочной железы.
Известно, что еще в 2000 г. в Маастрихтском соглашении Н2-блокаторы были исключены из схемы эрадикационной терапии – предпочтение было отдано ИПП [15] благодаря многочисленным позитивным воздействиям омепразола на Нelicobacter (Н.) pylori и гастродуоденальную зону. При этом:
– происходит защелачивание окружающей среды в желудке, не совместимое с жизнедеятельностью Н. pylori;
– сдвиг pH в щелочную сторону удлиняет период полужизни антител к Н. pylori и повышает их концентрацию;
– уменьшение объема желудочного сока приводит к повышению концентрации принимаемых антибиотиков;
– наблюдается угнетение уреазы Н. pylori и одной из ее АТФ-аз.
Помимо этого важным качеством ИПП является их синергизм с антибактериальными средствами [16, 17].
Продолжаются дискуссии и исследования лекарственного взаимодействия между различными ИПП и антикоагулянтами и антиагрегантами. В 2013 г. проведено исследование, которое показало, что профилактическое применение омепразола снижает риск развития желудочно-кишечного кровотечения, и не показало очевидное – взаимодействие между клопидогрелом и омепразолом у пациентов после установки стента сонной артерии [18]. 64 пациента были разделены на 2 группы. 1-я группа получала ИПП, 2-я – нет. Размеры рестенозов внутри стентов и тромбов по данным транскраниальной допплерографии и УЗИ в послеоперационный период у пациентов на фоне лечения ИПП и без достоверно не различались. Не были получены данные о влиянии омепразола на клопидогрел. Также оценивался риск развития желудочного кровотечения, который на фоне приема ИПП был достоверно ниже.
Стоит отметить, что группа, принимавшая участие в данном исследовании, была малочисленной, что заставляет продолжать исследования взаимодействия омепразола с другими лекарственными препаратами.
Исследование, проведенное японскими учеными в 2013 г., показало, что у пациентов с рефлюкс-эзофагитом омепразол 20 мг более эффективен, чем рабепразол 10 мг, приводит к стойкому купированию симптомов рефлюкс-эзофагита у лиц с фенотипом CYP2C19 PM [19]. Полученные данные нацеливают нас на индивидуальный подход к каждому пациенту.
В статье С.Ю. Серебровой [20] приведен анализ сравнительной эффективности омепразола и пантопразола у больных с ГЭРБ. Показано, что омепразол – эффективный и сравнительно безопасный препарат для лечения заболеваний, ассоциированных с высокой интенсивностью желудочной кислотопродукции. Пантопразол – ИПП, обладающий, по сравнению с омепразолом, большей биодоступностью, но меньшей антисекреторной активностью и клинической эффективностью при лечении ЯБ, рефлюкс-эзофагита I степени и при 8–недельной терапии рефлюкс-эзофагита II и III степени по Савари–Миллеру (эквивалентны суточные дозы 20 мг омепразола и 40 мг пантопразола). Из 2-х ИПП пантопразол однозначно может быть рекомендован лишь при необходимости совместного применения с клопидогрелом или циталопрамом [20].
В последние годы на российском фармацевтическом рынке появилось много препаратов из группы ИПП – как оригинальных, так и дженериков, что создало определенные трудности в выборе наиболее эффективного из них. Не утихают споры среди производителей ИПП о преимуществах тех или иных препаратов. Однако многочисленные исследования сравнительной эффективности различных групп ИПП показывают, что все эти препараты обладают выраженным антисекреторным эффектом и позволяют поддерживать уровень интрагастрального рН больше 4 в среднем от 10 ч (омепразол – Лосек) до 15,3 ч (эзомепразол (Нексиум) – данные исследования Miner). Это считается достаточным для достижения высокой степени эпителизации эрозивных и язвенных дефектов желудка и ДПК. Также было показано, что через 21 день от начала лечения достоверных различий в эффективности рубцевания язв между омепразолом, рабепразолом, пантопразолом не получено (р>0,1) [21].

Оригинальный препарат омепразола Лосек в России известен с начала 1990-х гг. В клинических исследованиях, проведенных в России, были подтверждены высокие антиульцерогенные возможности препарата как в пероральной форме, так и в форме для в/в введения [22, 23]. Начиная с 2005 г. Лосек поставляется в Россию в 2-х лекарственных формах: лиофилизата для приготовления раствора для инфузий и в виде таблеток, изготовленных по технологии МАПС (англ. MUPS – Multiple Unit Pellet System).
МАПС обозначает запатентованную лекарственную форму омепразола. Каждая МАПС-таблетка (рис. 3) содержит около 1000 кислотоустойчивых микрокапсул омепразола магния, покрытых дополнительной защитной оболочкой. Благодаря такой структуре омепразол не подвергается агрессивному воздействию кислого содержимого желудка, а, попадая в щелочную среду ДПК, распадается на омепразол, который в свою очередь без потерь очень быстро всасывается, и магний, используемый организмом в качестве необходимого микроэлемента [24].

МАПС-форма обеспечивает лучшую доставку омепразола к париетальной клетке и, как следствие, предсказуемый и воспроизводимый антисекреторный эффект. При эрозивно-язвенных поражениях гастродуоденальной зоны таблетки МАПС обладают такой же эффективностью, как и омепразол в капсуле. МАПС омепразол можно растворять в воде или соке, что обеспечивает удобство применения. Возможность введения растворенных таблеток МАПС через назогастральный зонд особенно актуальна для тяжелых больных – контингента реанимационных отделений, у которых профилактика острых язв и эрозий является неотложной задачей [25]. Технология МАПС обеспечивает предсказуемость в отношении попадания требуемой дозы омепразола в системный кровоток и, соответственно, уверенность в том, что будет обеспечен требуемый эффект.
На российском рынке имеется множество дженериков омепразола, которые по антисекреторной активности часто проигрывают оригинальным препаратам. Это обусловлено качеством дженериков, о чем свидетельствует наблюдаемая у отдельных препаратов высокая «первичная резистентность» к первым стандартным дозам, которая уменьшается при удвоении разовой дозы [26].
Таким образом, широкое распространение КЗЗ в популяции обусловливает высокую востребованность ИПП в ежедневной клинической практике. Оригинальный препарат омепразола Лосек (AstraZeneca) можно считать «главой семейства» омепразолов. Лекарственная форма Лосек МАПС обеспечивает надежный антисекреторный эффект благодаря содержанию множества кислотоустойчивых микрогранул омепразола, высвобождение активного вещества из которых происходит лишь в щелочной среде ДПК. Снижение стоимости Лосека МАПС в 2013 г. позволило обеспечить большую доступность оригинального высококачественного препарата для российских пациентов [22].

Источник