Изофермент цитохрома p450 что это

Цитохром Р450 (изоферменты CYP2C19 и CYP3A4)

Цитохром Р450 (CYP450) — большая группа ферментов, отвечающая за метаболизм чужеродных органических соединений и лекарственных препаратов. Ферменты семейства цитохрома Р450 осуществляют окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. С участием цитохромов происходит метаболизм многих классов лекарственных средств, таких как ингибиторы протонной помпы, антигистаминные препараты, ингибиторы ретровирусной протеазы, бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов и другие.

Цитохром Р450 представляет комплекс белка с ковалентно связанным гемом (металлопротеином), обеспечивающим присоединение кислорода. Гем, в свою очередь, является комплексом протопорфирина IX и двувалентного атома железа. Число 450 обозначает, что восстановленный гем, связанный с СО, отличается максимумом поглощения света при длине волны 450 нм.

Цитохромы Р-450 участвуют не только в метаболизме лекарств, но и в превращении гемоглобина в билирубин, синтезе стероидов и др. Все изоформы цитохрома Р-450 объединены в семейства CYP1, CYP2, CYP3. Внутри семейств выделены подсемейства A, B, C, D, E. В пределах подсемейств изоформы обозначены порядковым номером. Например, CYP2C19 — наименование 19-го по порядку цитохрома подсемейства «С», семейства «2». Всего существует около 250 различных видов цитохрома Р-450, из них примерно 50 — в организме человека и только шесть из них (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) имеют отношение к метаболизму лекарств.

На активность цитохромов Р-450 оказывает влияние множество факторов — курение, алкоголь, возраст, генетика, питание, болезни. Эти факторы отвечают за формирование индивидуальных особенностей работы ферментов Р-450 и определяют эффекты лекарственного взаимодействия у конкретного пациента.

Важность цитохромов Р450 для гастроэнтерологии

Значительно возросший в последнее время интерес гастроэнтерологов к изоформам цитохрома Р450 CYP2C19 и CYP3A4 обусловлен в их ролью в метаболизме производных бензимидазола, к которым относятся все лекарственные препараты из группы по АТХ A02BC «Ингибиторы протонового насоса» (омепразол, панторазол, лансопразол, рабепразол и эзомепразол). Клинически существенно, что ген CYP2C19 отличается полиморфностью и от состояния этого гена у пациента в значительной степени зависит величина терапевтического эффекта различных ИПП.

Среди ИПП наибольшее ингибирующее действие в отношении CYP2C19 проявляет лансопразол, в меньшей степени омепразол и эзомепразол. Еще ниже эффект рабепразола, однако значительное ингибирующее воздействие на активность CYP2C19 оказывает его тиоэфир, образующийся в ходе неферментного метаболизма. Наименьшее влияние на CYP2C19 оказывает пантопразол. Наибольшее ингибирующее воздействие на CYP3A4 in vitro у пантопразола, далее (по мере уменьшения эффекта) омепразол, эзомепразол и рабепразол и лансопразол. Для пациентов, получающих несколько лекарственных препаратов, из ИПП предпочтительнее пантопразол (Бордин Д.С.).

При активном участии CYP3A4 происходит метаболизм домперидона, цизаприда и большого числа других лекарств.

Целый ряд гастроэнтерологических препаратов ингибируют цитохром CYP3A4, оказывая тем самым влияние на фармакокинетику принимаемых совместно лекарств.

Проблема взаимодействия лекарств

В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарств, что связано с наличием у пациента нескольких заболеваний или недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие лекарств. Более одного лекарства принимает примерно 56 % пациентов в возрасте до 65 лет и 73 % пациентов старше 65 лет. Прием двух лекарств приводит к их взаимодействию у 6 % пациентов. Назначение 5 (или 10) лекарств повышает частоту взаимодействий до 50 (или 100) %.

Потенциально опасные комбинации лекарств являются серьезной клинической проблемой. Имеются данные, что от 17 до 23 % назначаемых врачами комбинаций лекарств являются потенциально опасными. Только в США из-за непредусмотренного взаимодействия лекарств умирает 48 тысяч больных в год. FDA сняло с регистрации несколько лекарств (в том числе прокинетик цизаприд) по причине их потенциально опасных взаимодействий с другими лекарствами, приводивших, в том числе и к летальным исходам.

Основные механизмы взаимодействий лекарств связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при метаболизме лекарств с участием цитохромов Р-450.

Примером опасного взаимодействия является недавно обнаруженное взаимодействие ИПП и клопидогрела, широко применяемого при лечении больных ишемической болезнью сердца. Для уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений больным, получающим ацетилсалициловую кислоту в комбинации с клопидогрелом, назначают ИПП. Поскольку биоактивация клопидогрела происходит с участием CYP2C19, прием ИПП, метаболизируемых этим цитохромом, может снизить активацию и антиагрегантный эффект клопидогрела. В мае 2009 года на конференции Общества сердечно-сосудистой ангиографии и вмешательств (SCAI) были представлены данные, свидетельствующие, что одновременное использование клопидогрела и ИПП значительно повышает риск возникновения инфаркта миокарда, инсульта, нестабильной стенокардии, необходимости повторных коронарных вмешательств и коронарной смерти (Бордин Д.С.).

Цитохром CYP2C19

Изоформа цитохрома Р450 CYP2C19 (S-мефенитоин гидроксилаза) катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5′-деметилирования в бензимидазольном кольце. В человеческом организме CYP2C19 располагается в гепатоцитах.

Медленные метаболизаторы от быстрых и промежуточных отличаются двукратно более высокими концентрацией ИПП в плазме крови и периодом полувыведения. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП у пациентов. В связи с вышесказанным подбор ИПП рекомендуется проводить под контролем суточной рН-метрии (Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Дроздовская Н.В.).

Влияние различных генотипов CYP2C19 на эффективность эрадикации Helicobacter pylori

В силу того, что молекулярно-генетические исследования малодоступны практикующему врачу, заподозрить «быстрых» метаболизаторов можно ориентируясь на сохранение болевого абдоминального синдрома на 3–4-е сутки от начала приёма ИПП, а также принимая во внимание медленную эндоскопическую динамику при эпителизации эрозий и рубцевании язвенных дефектов у пациента. В свою очередь, недостаточность антисекреторного эффекта от терапии с применением ИПП можно верифицировать методом суточной внутрижелудочной рН-метрии (Маев И.В. и др.).

Цитохром CYP3A4

Фермент CYP3A4 катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. CYP3A4 является одним из самых важных для фармацевтики цитохромов, так как им биотрансформируется, по крайней мере, частично, около 60 % окисляемых препаратов. Хотя активность CYP3А4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение CYP3А4 на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитах облегчает исполнение им метаболизм лекарств, предшествующий попаданию вещества в системный кровоток, что известно, как «эффект первого прохождения».

Источник

Клиническая фармакология в практике терапевта. Система цитохрома P450. Ответы на вопросы.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

Если говорить о разделах клинической фармакологии, то мы можем выделить два основных и несколько таких развивающихся подраздела – это фармакодинамика, это фарамакокинетика. Фармакодинамика изучает совокупность эффектов лекарственного вещества и механизмов его действия. Фармакокинетика изучает пути поступления, распределения, биотрансформации и выведения лекарственных средств из организма. Если говорить о фармакодинамике, то здесь, конечно две фазы. Первая фаза – это фаза окисления, я буду сегодня больше останавливать на ней. Здесь как раз больше играет система цитохрома Р450. И вторая фаза – это последовательность реакций, это и глюкуронирование, и сульфатирование, и метилирование, и конъюгация с глутатионом – очень тоже важный факт защиты, например, клетки, с глутамином. Мы видим, и я чуть больше расскажу о том, что и первая фаза, и вторая фаза направлены на то, чтобы метаболизировать лекарственные средства, увеличить растворимость лекарственного вещества и снизить токсичность лекарственного вещества.

Я сегодня буду говорить о цитохроме Р450 – это сложно устроенная система, она имеет, как я уже сказала, несколько изоформ, имеет уже большую историю изучения, это фосфолипид-флавопротеид. И, как я уже сказала, основная функция деятельности цитохрома Р450 – это сделать лекарственные вещества менее токсичными, более растворимыми и, собственно говоря, вывести их из организма. Как это делается, мы рассмотрим на схеме чуть ниже.

Если говорить об истории открытия, то началось это где-то в 50-х годах, именно тогда был открыт цитохром Р450. Это сделали ученые Клингенберг и Гарфинкел. Собственно говоря, с этого времени начинается бурное изучение поведения этой системы. И в 1962 году уже введен сам термин «цитохром» (cito – клетка, hromos – цвет). Так его определили, как результат временного названия для обнаруженной в этих клетках окрашенной субстанции. Надо сказать, что дальнейшие исследования показали, что ген-предшественник существовал еще 2 биллиона лет назад. Представляете, какая это старая в эволюционном смысле система и тогда она выполняла основную функцию – это утилизация энергии. На сегодняшний момент обнаружено более 1000 различных видов цитохрома Р450.

Если понять, как работает цитохром, то в принципе, можно прогнозировать что будет при приеме не только, например, лекарственных препаратов, но и при приеме любого фрукта, овоща, любой пищи. Что касается, конечно, пищи, то в пищевых продуктах не так много индукторов или ингибиторов цитохрома, хотя тоже есть, кстати говоря, наши любимые флавоноиды, которые в обилии содержатся в грейпфрутовом соке. Вообще, флавоноиды содержатся во всех овощах и фруктах, которые окрашены в оранжевый, желтый, зеленый цвет. Они влияют на цитохром Р450.

Вот здесь представлены некоторые индукторы, некоторые ингибиторы двух основных изоформ цитохрома Р450, которые ответственны за метаболизм лекарств. Конечно, большую нагрузку на себя берет CYP3А4, он ответственен, по некоторым данным, даже за 60% метаболизма лекарственных препаратов. И вы видите хорошо знакомые нам лекарственные препараты – это барбитураты, рифампицины, табак, амиодарон, верапамил, кларитромицин, омепразол. Ингибиторы – нифедипин тоже широко распространен, эритромицин, грейпфрутовый сок. Соответственно, многие статины, например, аторвастатин метаболизируется системой CYP3А4. И вот он, грейпфрутовый сок, ингибитор, соответственно, концентрация статина увеличивается, и вот они могут дать те побочные эффекты, которых заслуженно боятся и врачи, и пациенты. Например CYP29, обратите внимаете, здесь амиодарон тоже льется рекой, этот препарат, барбитураты. А ингибиторы – это «Изониазид», «Метронидазол» и «Флуконазол». Соответственно, знание основ хотя бы тех агентов, которые могут влиять и со знаком плюс и со знаком минус на цитохром Р450, мне кажется, очень серьезно может помочь терапевту, кардиологу, гастроэнтерологу в подборе эффективной терапии конкретно для данного пациента.

Спектр применения ингибиторов протонной помпы велик, он увеличивается день ото дня – это и изжога с ГЭРБ, это и язвенная болезнь желудка и двендцатиперстной кишки, и в составе эрадикационной терапии, и в принципе, для профилактики и лечения аспириновых язв, НПВП, гастропатии. Это профилактика «стрессовых язв», как уже я сказала, гастропротекция при любом приеме всего, чего только можно.

Как я уже сказала, не все ингибиторы протонной помпы одинаковы, они различаются по многим качествам, не только по липофильности, гидрофильности, они отличаются и по быстроте наступления эффекта. Если говорить о быстроте наступления эффекта, то здесь, конечно, лидер рабепразол. Они отличаются по взаимодействию с другими лекарственными препаратами. Еще раз хочу сказать, что в меньшей степени вообще влияют на цитохром Р450 – это опять рабепразол. Здесь написано, что практически не влияет на систему CYP2С19. Тому есть очень много обоснований и со стороны законодателей рекомендаций в нашей стране – это академик Ивашкин Владимир Трофимович, и очень серьезно занимается вопросами гастропротекции и эрадикации хеликобактер пилори доцент Лапина Татьяна Львовна. Еще в 2003 году они указывали, что полиморфизм CYP2С19 имеет важное клиническое значение, поскольку он обеспечивает стабильность метаболизма, клиренса и биодоступности препарата, ингибитора протонной помпы.

Обратите внимание, что, в принципе, возможность генетического изменения активности CYP2С19, в различных популяциях она тоже хорошо известна. И здесь данные по распространенности носительства гомо- и гетерозиготного мутантного гена в отношении различных изменений цитохрома Р450, в частности, его изоформы CYP2С19. Вот она, распространенность. В азиатской расе и гомо-, и гетерозиготное носительство, мы видим, выше, значит, там можно ожидать несколько других эффектов или несколько других ответов на те же ингибиторы протонной помпы.

Как я уже сказала, омепразол, который больше всего влияет на… Лансопразол больше всего (омепразол как такой субстратный маркер был выбран) влияет на CYP2С19. Вы видите, уважаемые коллеги, что не особенно важно, что будет он правовращающий изомер или левовращающий изомер, в принципе, механизм действия практически тот же самый. Это все равно нагрузка изоформы CYP2С19 и та же самая форма нагружается, когда мы говорим о фармакокинетике клопидогреля. Клопидогрель поступает, или это неактивная производная, затем этот неактивный агент должен превратиться в активный агент. И вы видите, что уже это активная тиольная производная клопидогреля, которая непосредственно связывается с рецепторами АДФ тромбоцитов. И вот фармакодинамика, она опять играет. Фармакодинамика, как одна из основ клинической фармакологии говорит о том, что чем больше клопидогреля, тем меньше должно быть омепразола. Или, чем больше доза ИПП, тем меньше активного метаболита клопидогреля может быть. Этот эффект был замечен в определенных работах. Еще раз хочу сказать, что в 2011 году европейское кардиологическое общество выпустило рекомендации, где, в принципе, показывает, что все-таки в больших рандомизированных и мета-анализах существенного, достаточного подтверждения в том, что какой-то ингибитор АПФ в большей степени влияет на активность клопидогреля или нет, этих убедительных данных нет. Тем не менее, небольшие исследования, в принципе, хорошо спланированные, рандомизированные показывали возможности этого взаимодействия. Это исследование Small, проспективное исследование. Проспективное исследование, в которое вошло 300 пациентов с острым коронарным синдромом, ретроспективные исследования, вы видите, практически, 17 тысяч человек. Доказано повышение риска достижения комбинированной конечной точки.

Когда мы говорим о возможных лекарственных взаимодействиях ингибиторов протонной помпы, то давайте посмотрим, что здесь мы можем увидеть. Мы можем увидеть, например Эзомепразол, посмотрите, как много лекарственных взаимодействий – розовым, розовые квадратики. Лансопразол, тоже много лекарственных взаимодействий – желтые квадратики. Омепразол, столько же, сколько в Лансопразоле. Пантопразол – меньше, здесь идет Варфарин. И, наконец, на самой вершине находится Рабепразол, опять же, сейчас это понятно, благодаря тому экскурсу в клиническую фармакологию, которую мы сейчас делали.

На закуску такой небольшой клинический пример. Мы говорили все время о том, что межлекарственные взаимодействия – это удел пожилых больных. Не только. Сейчас попадаются и приходят к нам, госпитализируются пациенты молодые, как этот пациент 47 лет, например, тоже с полиморбидностью. В частности, этот пациент поступил с жалобами на повышение цифр артериального давления, прибавку веса на 30 кг за последние 2 месяца, чувство тяжести, тянущие боли в правом подреберье. Из его анамнеза самое главное ясно то, что он был ликвидатором последствий на Чернобыльской АЭС, и 1986 года у него начинается галопирующее развитие многих заболеваний: и давление повышается, он переносит инфаркт миокарда, ему проводится аортокоронарное шунтирование, маммарокоронарное шунтирование. С 2000-х годов, где-то 2007-й – у него проблемы с кровью, у него эссенциальная тромбоцитемия, сублейкемический миелоз, у него сахарный диабет 2 типа и он стал прибавлять массу тела. Собственно говоря, такой пациент коморбидный, молодой, еще раз хочу сказать, ему 47 лет. Он поступает в клинику, выставляется предварительный диагноз, где основным выступает ишемическая болезнь сердца и постинфарктный кардиосклероз со всеми вмешательствами, сублейкемический миелоз, эссенциальная тромбоцитемия. На ЭКГ имеются подтверждения перенесенного инфаркта миокарда. Мы видим глубокий Q во II, III, в aVF отведении. Инфаркт миокарда здесь налицо, я не буду рассказывать об оценке его сердечно-сосудистого риска. Ясно, что он высокий, ясно, что он должен принимать антиагреганты. Эзофагогастродуоденоскопия выявляет некий полип и какую-то странную складку антрального отдела желудка, которая требовала морфологического заключения. Это морфологическое заключение сделано. Это оказывается пищевод Барретта, естественно, это уже предраковое состояние, за которым надо следить, которое надо лечить. И понятно, что в этой ситуации прием всех препаратов, которые снижают и сердечно-сосудистый риск и ингибиторов протонной помпы, он не то, что логичен, он необходим. Обратите внимание, он принимает антиагреганты, он принимает розувастатин, он принимает пропроналол, спиронолактон, тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов («Амлодипин»), метформин, аллопуринол. И если посмотреть, сколько препаратов метаболизируется цитохромом CYP2С19, – это и розувастатин, это и частично пропроналол, это частично метформин, некоторые антагонисты рецепторов, то сразу будет ясно, что здесь, конечно, препаратом, который будет сдерживать прогрессирование пищевода Барретта, будет рабепразол, в частности, оригинальная форма рабепразола – это «Париет 20», два раза. Наблюдение этого пациента продолжается.

Выводы. Знание основ клинической фармакологии необходимо нам всем. Оно, мне кажется, плохого точно не сделает. Надо помнить, что система цитохром Р450 – это основа лекарственных взаимодействий и, конечно, очень много того, что нам необходимо знать – это все, безусловно, не вошло в лекцию. Надо понимать, что лекарственные взаимодействия неизбежны, значит, нам надо быть к ним готовым. Большое спасибо за внимание.

У нас вопросы, после которых мы перейдем к новой секции. Я хочу сказать, что к нам присоединился профессор Адрахманов Василий Рауфович, здравствуйте.

«Добрый день, уважаемая Оксана Михайловна, коллеги. Спасибо за интересную, нужную в работе информацию. Марина Ремовна». Здравствуйте, Марина Ремовна, очень рады, что вы к нам присоединились.

«Москвина Анна из Самары. Здравствуйте, Оксана Михайловна, спасибо за необычную лекцию, трудно найти похожий материал в доступной форме, мало в клинической практике данных по клинической фармакологии».

Уважаемые коллеги, хочу сказать, что вы сможете еще потом познакомиться с этой лекцией, все будет выложено, пожалуйста, смотрите.

«Лекарственное взаимодействие. Существуют ли идеальные лекарственные препараты для использования в условиях полипрагмазии?» Сразу хочу сказать: не существует.

«Как много, по вашим оценкам, развивается побочных реакций в результате взаимодействия лекарственных средств? Вы знаете, это очень больная тема, потому что лекарственные побочные реакции у нас часто умалчиваются, поэтому мы не обладаем такой уж достоверной базой по поводу частоты их развития.

«Какие ППИ эффективны ночью? Очень часто мои пациенты жалуются на неэффективный контроль ГЭРБ ночью, не могу получить сведения в достоверных открытых источниках». Это вопрос из Тулы, Шукшин Дмитрий. Вы знаете, это не вошло, но опять же рабепразол крайне эффективен ночью. Еще раз, быстро наступает действие, долго длится действие, хорошо снижается РН. Просто это сегодня не очень вписывается в систему цитохром Р450, поэтому тот же рабепразол вы можете применять без особенных опасок.

Источник

Изофермент цитохрома p450 что это

Подавляющее большинство реакций первой фазы метаболизации катализируется ферментами, называемыми оксидазной системой цитохрома Р450 со смешанной функцией, цитохромами Р450 или просто Р450. Эти ферменты, как считали сначала, сходны с митохондриальными цитохромами; они красные (пигменты) и в определенных условиях максимально поглощают лучи с длиной волны 450 нм. У человека описано более 20 различных Р450-ферментов.

Большинство тех из них, что участвует в метаболизаиии лекарств, по-видимому, кодируется генными семействами CYP1, CYP2 и CYP3. Субстраты для CYP2D6 перечислены в таблице ниже. Следует отметить, что ацетаминофен метаболизируется цитохромами P450IA2 и Р450IIЕ1. Каждое семейство Р450 делят на подсемейства, обозначаемые заглавными буквами, а отдельные Р450-ферменты — арабскими цифрами.
Так, P450IA1 и P450IA2 — индивидуальные ферменты внутри одного семейства и подсемейства Р450, т. е. очень близкие между собой.

Р450 в печени. Многие лекарства, по-видимому, метабол изируются в печени единственной формой Р450, поскольку каждая из них обладает уникальным активным связывающим участком, способным метаболизировать лекарство. Похоже, что в семейство CYP1 у человека входит всего два гена — CYPIA1 и CYP11A2. Постоянно экспрессируется в человеческой печени только один из них — CYP1A2.

Каталитическая активность печеночного Р4501А1 усиливается у пациентов, курящих сигареты или регулярно потребляющих приготовленную на углях пищу. P450IA2 представляет собой гидроксилазу арильных углеводородов, причем именно этот печеночный Р450 лучше всего соответствует ферменту, называвшемуся раньше Р448. P450II — самое крупное известное к настоящему времени семейство человеческих цитохромов Р450.

Человеческий P450IIE индуцируется этанолом и соответствует микросомной этанолокислящей системе (МЭОС). Р450IIЕ1 индуцируется также изониазидом, но не фенобарбиталом. P450IIC и P450IID экспрессируются в печени, но индуцирующие их агенты не выявлены. Гены P450III индуцируются глюкокортикоидами, антиэпилептическими средствами и антибиотиками-макролидами. Р450IIIА4 — основной фермент этой группы, присутствующий в печени взрослых людей. В печени плода основная доля Р450-ферментов соответствует Р450IIIА7. У мужчин печеночная активность семейства P450III выше, чем у мужчин.

Лекарства, служащие субстратами для Р450IIIА, должны метаболизироваться медленнее, если пациент одновременно принимает ингибиторы Р450IIIА, и быстрее при приеме индукторов Р450IIIА.

CYPIID6. Значительное количество лекарств с потенциально сильным ингибирующим действием метаболизируется изоферментом P450IID6. Флуоксетин и его главный метаболит норфлуоксетин являются сильными ингибиторами цитохрома P450IID6 (CYPIID6) и препятствуют печеночной метаболизации им лекарств, что приводит к заметному повышению их уровня в плазме и ассоциированной интоксикации.

Р450 в кишечнике. Р450 присутствуют в клетках кишечных крипт, а их максимальная концентрация наблюдается в энтероцитах вершины ворсинки. Они сосредоточены главным образом в апикальной части зрелого энтероцита, залегая полосой сразу под щеточной каемкой. Основной энтероцитарный Р450 у человека относится к семейству Р45IIIА, а точнее это P450IIIA4.

Энтероцитарный P450IIIA эффективно катализирует первую стадию метаболизма некоторых перорально принимаемых лекарств. Таким образом, большинство липофильных агентов прежде, чем попасть во внутреннюю среду тела, должно пересечь зону с высокой плотностью Р450.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник