Зубчатая аденома что это
Новообразования толстого кишечника
Опухоли толстого кишечника бывают доброкачественными и злокачественными. Тубулярная аденома толстой кишки и карциноид аппендикса (червеобразного отростка) относятся к доброкачественным новообразованиям. Аденокарцинома толстой кишки представляет собой злокачественное новообразование, которое развивается из клеток железистого эпителия. Это одна из гистологических разновидностей рака толстой кишки.
В Юсуповской больнице определяют наличие новообразований толстого кишечника с помощью современных методов диагностики. Гистологи верифицируют тип опухоли, исследуя под микроскопом образцы тканей, полученных во время биопсии. При наличии тубулярной аденомы толстой кишки проводят описание микропрепарата.
В зависимости от локализации и гистологического типа опухоли, состояния пациента и наличия сопутствующих заболеваний онкологи вырабатывают индивидуальный план лечения пациента. Тяжёлые случаи карциномы толстой кишки обсуждаются на заседании экспертного совета. В его работе принимают участие кандидаты и доктора медицинских наук, врачи высшей категории. Ведущие онкологи Москвы принимают коллегиальное решение о тактике ведения пациента.
Аденокарцинома может развиться из тубулярно-ворсинчатой аденомы толстой кишки с дисплазией. Последовательность «аденома – рак» подтверждена многочисленными исследованиями учёных. Риск развития злокачественных новообразований прямой и ободочной кишки у лиц с аденоматозными полипами в 3–5 раз выше, чем в общей популяции. В связи с высоким риском злокачественной трансформации тубулярной аденомы толстой кишки с дисплазией онкологи Юсуповской больницы проводят их раннюю диагностику и принимают превентивные меры по снижению заболеваемости аденокарциномой толстой кишки.
Гистологические типы аденом толстого кишечника
Выделяют 3 гистологических типа аденом толстой кишки:
Критерием разделения служит соотношение ворсинчатых и тубулярных структур. Тубулярная аденома толстой кишки – что это такое? Микроскопически тубулярная аденома представлена пролиферирующим аденоматозным эпителием. Опухоль состоит, из ветвящихся и значительно извитых железистых трубочек, более длинных, чем в обычной слизистой кишечника. В тубулярной аденоме присутствует не более 25 % ворсинчатой ткани. Тубулярная аденома толстой кишки имеет покрытое слизистой оболочкой основание. Оно представлено соединительной тканью, гладкомышечными клетками и сосудами. тубулярные аденомы имеют ножку и гладкую дольчатую поверхность. Реже они располагаются на широком основании. Совсем редко встречаются стелящиеся тубулярные аденомы, которые слегка выступают над поверхностью слизистой оболочки.
В тубулярно-ворсинчатых аденомах увеличивается количество ворсинок, которые могут определяться как на поверхности полипа, так и внутри крупных желез. Железы удлиняются, приобретают неправильную форму, плотно прилегают друг к другу. Нарастает степень дисплазии эпителия. В тубулярно-ворсинчатой аденоме процентное содержание ворсинчатой ткани варьирует от 25 до 75 %. Опухоль состоит из выраженных долек, имеет небольшие участки с ворсинками или очень мелкими дольками.
Ворсинчатая аденома состоит из тонких пальцевидных выростов соединительной ткани собственной пластинки слизистой оболочки, которые покрыты эпителием. В ворсинчатых аденомах можно встретить небольшое количество желез и 75% ворсинчатого компонента. Макроскопически ворсинчатые аденомы имеют широкое основание и «мохнатую» поверхность. Существует особый гистологический тип аденомы толстого кишечника – зубчатая аденома. Опухоль близка по строению к гиперпластическому полипу, но обладает возможностью малигнизации.
Аденоматозный эпителий относится к разряду неопластического. По этой причине каждая аденома имеет признаки дисплазии разной степени выраженности. Гистологи различают 3 степени дисплазии тубулярной аденомы толстой кишки:
Тубулярная аденома толстой кишки с дисплазией low grade – это низко дифференцированная опухоль. Она может трансформироваться в аденокарциному.
Классификация
Гистологи выделяют следующие виды злокачественных новообразований толстого кишечника:
Железистый рак принято может быть представлен следующими видами карцином толстой кишки: тубулярными, муцинозными, перстневидноклеточными, плоскоклеточными. Тубулярные аденокарциномы, состоят из трубчатых структур. Опухоли этого вида встречаются более чем у 50% пациентов с железистым раком. Они имеют смазанные контуры и небольшие размеры.
Муцинозная аденокарцинома состоит из слизистых компонентов и эпителиальных структур, не имеет очерченных границ. Метастазирует происходит лимфогенным путем. Высокий риск рецидивирования обусловлен нечувствительностью к радиотерапии.
Перстневидноклеточные аденокарциномы характеризуются высокой агрессивностью клинического течения. Большинство пациентов с опухолями данного вида, которые впервые обращаются за врачебной помощью в Юсуповскую больницу, уже имеет метастазы в лимфоузлах и печени. Онкологическое заболевание чаще всего отмечается у молодых пациентов.
Плоскоклеточные аденокарциномы формируются в области заднепроходного канала. Опухоль состоит из плоских эпителиальных клеток. Для клинического течения плоскоклеточных аденокарцином характерен высокий уровень злокачественности. Они часто рецидивируют, прорастают в ткани влагалища мочеточников, мочевого пузыря, и предстательной железы. Порог пятилетней выживаемости при плоскоклеточных аденокарциномах не превышает 30%.
Причины образования
Развитию тубулярной аденомы толстой кишки способствуют нутритивные факторы: высокое содержание жира и низкое – пищевых волокон. Изменения в рационе питания оказывают влияние на вероятность развития аденомы и аденокарциномы. К нарушению пролиферации эпителиальных клеток могут приводить рафинированные жиры. Нутритивные компоненты, которые содержатся во фруктах, овощах и других продуктах, могут регулировать канцерогенез толстой кишки, влиять на прогрессирование аденомы в карциному.
Увеличение размера полипа, количества ворсинок и выраженная дисплазия повышают риск малигнизации аденомы толстой кишки. Согласно статистическим данным, в аденокарциному преобразуется 4,8 % тубулярных, 22,5 % тубулярно ворсинчатых и 40,7% ворсинчатых аденом. Риск трансформации доброкачественных новообразований в злокачественные опухоли возрастает со степенью дисплазии. 5,7 % аденом со слабой степенью дисплазии, 18 % с умеренной степенью дисплазии и 34,5 % с дисплазией тяжелой степени преобразуются в аденокарциному толстой кишки.
Ворсинчатые, тубулярно-ворсинчатые аденомы и аденомы больше 1 см увеличивают риск последующего развития аденокарциномы толстой кишки. Этот риск выше у пациентов с множественными полипами.
Симптомы и диагностика
Большинство аденом толстого кишечника клинически не проявляют себя. Их обнаруживают случайно при скрининговых исследованиях или осмотрах по поводу жалоб, которые не связаны с ними. Иногда аденомы вызывают значительные кровотечения или приводят к хронической анемии вследствие длительной скрытой потери крови. Крупные аденомы прямой кишки могут сопровождаться тенезмами, выделением слизи. Продукция слизи в большом объеме вызывает нарушения электролитного баланса. Дистальные аденомы прямой кишки могут выпадать через заднепроходное отверстие.
Врачи Юсуповской больницы выявляют аденомы толстой кишки с помощью ректороманоскопии и колоноскопии. Аденома толстого кишечника чаще имеет вид полипа, расположенного на широком основании или связанного со стенкой кишки ножкой. Её длина ножки зависит от темпа роста локализации полипа. Быстро растущие аденомы имеют широкое основание. Медленно растущие расположены на ножке, которая образуется в результате перистальтики и вытяжения полипа перистальтической волной.
Некоторые аденомы толстой кишки имеют углублённый или плоский вид. Они не возвышаются над поверхностью слизистой оболочки. Визуально определить их можно по изменению цвета, структуры слизистой, отсутствию капиллярной сети. В Юсуповской больнице применяют простой и эффективный метод их идентификации – хромоскопию с индигокармином.
Тактика ведения пациентов
Когда при проведении ректороманоскопии проктологи Юсуповской больницы обнаруживают небольшой полип, размер которого не превышает 1см, выполняют биопсию. Если морфологически верифицируется аденома, проводят колоноскопию для выявления возможных синхронных поражений в проксимальных отделах ободочной кишки. При этом дистальную аденому, выявленную ранее, удаляют. Колоноскопию выполняют даже в том случае, когда при ректороманоскопии выявляют тубулярную аденому толстой кишки небольших размеров.
Если при ректороманоскопии врачи обнаруживают полип размером 1см и более, выполнять биопсию нет необходимости. Новообразование удаляют во время колоноскопии, которую проводят на предмет выявления синхронных опухолевых поражений в верхних отделах толстой кишки. При выявлении неопухолевого полипа (гиперпластического, воспалительного), в последующем наблюдении за ним нет необходимости.
После тотальной колоноскопии и удаления всех полипов последующую колоноскопию проводят через 3 года. При неполном удалении полипа, удалении больших аденом на широком основании, множественных полипов последующие колоноскопии проводят в более ранние сроки. Если при проведении контрольной колоноскопии не обнаруживают новых аденом, интервал наблюдения увеличивают до пяти лет.
При наличии больших полипов на широком основании, при эндоскопическом удалении которых высок риск осложнений, выполняют хирургическое вмешательство с лапаротомного доступа. После полного эндоскопического удаления аденоматозных полипов с тяжелой дисплазией) нет необходимости в дополнительном обследовании или лечении пациентов. Последующую колоноскопию выполняют в течение трёх лет. Если не обнаруживают новых аденом, интервал наблюдения увеличивают до 5 лет.
После эндоскопического удаления аденоматозного полипа с признаками злокачественной опухоли дальнейшую тактику определяют на основании прогностических критериев. Если эндоскопист убеждён, что полип был полностью удалён, при морфологическом исследовании выявлена высокодифференцированная или умеренно дифференцированная аденокарцинома, не было инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды, не обнаружено злокачественных клеток в краях резекции, эндоскопическая полипэктомия считается радикальной. Когда отсутствует уверенность в полном удалении аденомы, при морфологическом исследовании выявлена низкодифференцированная аденокарцинома, присутствует инвазия в лимфатические или кровеносные сосуды, обнаружены злокачественные клетки в краях резекции, пациенту проводят оперативное хирургическое вмешательство в связи с высоким риском резидуальной аденокарциномы и метастазов в регионарные лимфоузлы.
При наличии признаков кишечного дискомфорта, причиной которого может быть тубулярная или тубулярно ворсинчатая аденома толстой кишки, высокодифференцированная или низкодифференцированная аденокарцинома, карциноид червеобразного отростка, обращайтесь к онкологам клиники. Вас запишут на приём к врачу Юсуповской больницы. Вы получите консультацию ведущих проктологов, онкологов в удобное для вас время. Своевременное излечение от аденомы толстой кишки предотвращает развитие аденокарциномы.
Зубчатая аденома что это
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека», Москва, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека», Москва, Россия
ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №31» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия
Зубчатые аденомы толстой кишки: клинико-морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика
Журнал: Архив патологии. 2017;79(1): 19-27
Михалева Л. М., Комлева Р. А., Бирюков А. Е., Шахпазян Н. К. Зубчатые аденомы толстой кишки: клинико-морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика. Архив патологии. 2017;79(1):19-27.
Mikhaleva L M, Komleva R A, Biryukov A E, Shakhpazyan N K. Serrated adenomas of the colon: Clinical, morphological, and molecular genetic characteristics. Arkhiv Patologii. 2017;79(1):19-27.
https://doi.org/10.17116/patol201779119-27
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека», Москва, Россия
Цель исследования — изучение клинико-морфологической и молекулярно-генетической характеристики зубчатых аденом толстой кишки. Материал и методы. В исследование вошли 82 аденомы толстой кишки от 63 пациентов в возрасте от 29 лет до 81 года, которым произвели колоноскопию с биопсией или полипэктомию. У мужчин средний возраст составил 63,3 года, у женщин — 56,8 года. Проводили комплексное клинико-морфологическое, иммуногистохимическое и молекулярно-генетическое исследование. Результаты. Гистологическое исследование показало, что чаще всего обнаруживали сидячие зубчатые аденомы (SSA) толстой кишки (46,4% наблюдений), в то время как гиперпластический полип (НР) и традиционную зубчатую аденому (TSA) — реже и с одинаковой частотой (по 26,8%). Наиболее типичным расположением для SSA оказалась правая половина толстой кишки, для TSA — левая. HP определялись равномерно в обеих половинах толстой кишки. При иммуногистохимическом исследовании подтипов значимых отличий в экспрессии маркеров получено не было. При выявлении участков дисплазии и подозрении на малигнизацию с инвазией в мышечную пластинку слизистой оболочки, а также с целью определения возможного наличия эмболов в кровеносных и лимфатических сосудах используется аналитическая панель антител к Desmin, Podoplanin (D2-40), CK20, CD34, Ki-67, Muc-2, CEA, CDX2. В половине случаев SSA выявлена мутация в гене BRAF, 41,7% HP имели генетическую мутацию BRAF, 16,6% — генетическую мутацию KRAS. В 58,4% TSA была выявлена мутация KRAS, в 8,3% — BRAF, а в 33,3% мутация генов отсутствовала. Заключение. В результате исследования выявлено, что подтипы зубчатых аденом существенно различаются по полу и возрасту пациентов, локализации, а также молекулярно-генетической характеристике.
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека», Москва, Россия
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека», Москва, Россия
ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №31» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия
В литературе первое упоминание о зубчатой аденоме датируется 1984 г., когда зарубежные коллеги S. Urbanski и соавт. впервые описали полип, имеющий смешанную морфологию с наличием зубчатой архитектуры и дисплазии [1, 2]. Спустя 7 лет (1990) T. Lorgacre и C. Fenoglio-Preiser впервые использовали термин «зубчатая аденома», подчеркивая ее морфологическую уникальность и опухолевую природу [3]. E. Torlacovic и соавт. (1996) также предложили термин «зубчатая аденома», который ассоциировался, по их мнению, с термином «колоректальный рак» [4]. На сегодняшний день применяют оба термина «сидячая зубчатая аденома» и «сидячий зубчатый полип» [5]. С начала XXI века отмечен повышенный интерес к исследованиям данной проблемы среди эндоскопистов и патологоанатомов.
Важность данного вопроса обусловлена тем, что зубчатые поражения толстой кишки, преимущественно сидячая зубчатая аденома, являются предшественниками около 30% всех случаев колоректального рака [6].
Общий гистологический признак всех зубчатых образований толстой кишки — зубчатый (или пилообразный) профиль поверхностного эпителия и крипт. В 2003 г. после более подробного морфологического изучения были выделены традиционные зубчатые аденомы и сидячие зубчатые аденомы/полипы [5, 7].
В классификации Всемирной организации здравоохранения (WHO Claassification of Tumor of the Digestive System, 2010) зубчатые колоректальные поражения делятся на 3 подтипа [8]:
1. Гиперпластический полип (HP):
— гиперпластический полип, микровезикулярный тип (MVHP);
— гиперпластический полип, богатый бокаловидными клетками (или клетками гоблета) (GCHP);
— гиперпластический полип, бедный муцином (MPHP).
2. Сидячая зубчатая аденома/полип (или зубчатая аденома/полип на широком основании) с или без цитологической атипии (SSA/P).
3. Традиционная зубчатая аденома (TSA).
В соответствии с упомянутой классификацией ВОЗ (2010) для диагностики сидячей зубчатой аденомы необходимо выявить две или три зубчатые крипты [8]. Однако в 2012 г. D. Rex и соавт. (совместно с гастроэнтерологами и патологами) опубликовали документ о том, что для постановки такого диагноза достаточно обнаружить хотя бы одну крипту, имеющую характерное зубчатое строение [9].
При исследовании эндоскопического материала патологоанатомы также должны быть знакомы с эндоскопической классификацией новообразований желудочно-кишечного тракта (Парижская классификация, 2002 г.) (рис. 1) [10].
Рис. 1. Эндоскопическая классификация новообразований желудочно-кишечного тракта (Парижская классификация, 2002).
В литературе встречаются немногочисленные публикации, посвященные колоректальным ракам, предшественниками которых стали зубчатые поражения толстой кишки; в отдельных публикациях содержатся данные о молекулярно-генетических особенностях зубчатых аденом толстой кишки. Нам не встретились отечественные публикации, посвященные комплексному клинико-морфологическому исследованию зубчатых поражений толстой кишки, включая молекулярно-генетическое.
Цель настоящего исследования — изучение клинико-морфологической и молекулярно-генетической характеристики зубчатых аденом толстой кишки.
Материал и методы
Материалом исследования явились 82 зубчатые аденомы толстой кишки от 63 пациентов, проходивших лечение в ГБУЗ ГКБ № 31 ДЗМ, в возрасте от 29 лет до 81 года, которым произведена колоноскопия с биопсией или полипэктомия. У мужчин средний возраст составил 63,3 года, у женщин — 56,8 года (табл. 1).
Таблица 1. Распределение пациентов с зубчатыми аденомами по возрасту
Гистологические срезы толщиной 4 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, Шифф-реактивом в сочетании с альциановым синим. Иммуногистохимическое исследование проводили с помощью иммуностейнеров Leica Bond-maX (Германия) и Ventana Beuch Mark Ultra (США). Иммуногистохимическая панель включала антитела к Desmin, Podoplanin (D2−40), CK20, CD34, Ki 67, Muc-6, CEA, CDX2. Результаты иммуногистохимической диагностики трактовались на основании качественной и полуколичественной оценки.
Для выявления мутаций генов KRAS и BRAF собрано 36 парафиновых блоков по 12 из каждого подтипа (HP, TSA и SSA), из которых была выделена геномная ДНК (набор для выделения ДНК DNA Sample Preparation Kit, Cobas «Roche», США). Концентрация и соотношение A260/A280 выделенной ДНК определялось спектрофотометрически на приборе NanoDrop Lite («Thermo Fisher Scientific», США). Для определения мутаций генов KRAS и BRAF использовали метод ПЦР в режиме реального времени (ПЦР РВ) набором реагентов KRAS/BRAF Mutation Analysis Kit («EntroGen», США), аналитическая панель включала мутации 2, 3, 4-го экзона гена KRAS: c.34G>C; c.34G>T; c.34G>A; c.35G>C; c.35G>T; c.35G>A; c.38G>A; c.182A>T; c.182A>G; c.183A>C; c.183A>T; c.349A>G; c.350A>G; c.351A>C; c.351A>T; c.436G>A; c.436G>C; c.437C>T и мутацию гена BRAF p. V600E (c.1799T>A). Исследование проводили на термоциклере C1000 Touch с оптическим модулем CFX96 («Bio-Rad Laboratories», США). Данные прогонов обрабатывали с использованием программы CFX Manager v 2.1.
Статистическую обработку выполняли в программе Statistica 6.0, используя U-тест Манна—Уитни и корреляционный анализ по методу Спирмена. Уровень значимости (p) принимали равным 0,05.
Результаты
При эндоскопическом исследовании толстой кишки зубчатые аденомы выявлены преимущественно в восходящем и сигмовидном отделах ободочной кишки, причем обнаружено, что у мужчин в отличие от женщин они обнаруживаются практически равномерно во всех отделах (рис. 2).
Рис. 2. Локализация зубчатых аденом у мужчин и женщин.
В соответствии с классификацией зубчатых полипов (ВОЗ, 2010) исследуемый материал был распределен по подтипам (табл. 2). Чаще всего обнаружены SSA толстой кишки (46,4% наблюдений), в то время как НР и TSA встретились реже и с одинаковой частотой (по 26,8%) (см. табл. 2).
Таблица 2. Распределение исследуемого материала по подтипам
При проведении сравнительного анализа между установленными подтипами зубчатых аденом и их локализацией в толстой кишке получены следующие данные. Наиболее типичным расположением для SSA оказалась правая половина толстой кишки, для TSA — левая. HP определялись равномерно в обеих половинах толстой кишки (табл. 3).
Таблица 3. Локализация подтипов зубчатых аденом и их количество
Статистически значимой разницы по результатам клинической диагностики между подтипами зубчатых аденом получено не было (р>0,05).
При морфологическом исследовании полученного материала учитывали прежде всего архитектурные особенности зубчатого образования. Так, для HP толстой кишки зубчатый профиль крипт присутствует преимущественно в верхней трети и в поверхностном эпителии; крипты прямые, длинные, с расширением к поверхности; пролиферативная зона симметричная без признаков дисплазии. В зависимости от количества бокаловидных клеток и муцина встречались HP с микровезикулярным подтипом, богатые бокаловидными клетками и бедные муцином подтипы (рис. 3).
Рис. 3. Гиперпластический полип толстой кишки, микровезикулярный подтип. а — поперечный срез; б — продольный срез. Зубчатый профиль в верхней части крипты, имеется расширение к поверхности крипты; окраска гематоксилином и эозином. ×100.
Второй подтип зубчатых аденом — SSA — характеризуется заметным расширением основания крипт с одновременным их уплощением; крипты имеют измененную форму (разветвленную, в форме якоря, L-образную или перевернутую T-образную форму), а также асимметрию пролиферативных изменений (рис. 4). Дисплазия для SSA, как правило, не характерна, однако встречаются очаги слабо выраженной дисплазии, что важно отражать в патологоанатомическом заключении.
Рис. 4. Сидячая зубчатая аденома (SSA). Зубчатый профиль в верхней части крипты и поверхностном эпителии (а), заметно расширенные основания крипты, некоторые имеют форму «якоря» (б); окраска гематоксилином и эозином, ×100 (а). ×200 (б).
TSA имеет более сложную архитектуру с формированием коротких крипт, отходящих от главной крипты под прямым углом, с зубчатым строением в поверхностном отделе. Кроме того, в концевом отделе ворсинки TSA, имеющих ворсинчатое строение, определяется расширение бульбовидной формы (рис. 5). Для TSA характерно наличие дисплазии преимущественно низкой степени (low grade) на всем протяжении эпителия и крипты.
Рис. 5. Традиционная сидячая зубчатая аденома (TSA). Отличительная особенность — отходящие от основной крипты под прямым углом короткие крипты (а) и бульбовидное утолщение в концевом отделе (б); окраска гематоксилином и эозином. ×200.
Редко встречаются смешанные зубчатые аденомы (mixed polyps), состоящие чаще всего из SSA в сочетании с TSA или НР в сочетании с TSA, причем TSA с признаками дисплазии.
Проведенное иммуногистохимическое исследование показало, что в HP при использовании антител к CK20 выявлена экспрессия в поверхностном эпителии и в верхней трети крипт (рис. 6, а); в SSA экспрессия распределялась неравномерно, преимущественно в верхних отделах крипт (см. рис. 6, б); TSA — экспрессия неравномерная и распределена по ходу крипты (см. рис. 6, в). Выраженная экспрессия маркера пролиферативной активности Ki-67 определялась симметрично в нижней трети крипт (пролиферативной зоне) HP (см. рис. 6, г), для SSA — очагово и несимметрично в пролиферативной зоне вдоль длины крипт (см. рис. 6, д); а для TSA характерно диффузное окрашивание эктопированных крипт особенно поверхностного эпителия (см. рис. 6, е). Использование антитела к Muc-6 показало отсутствие экспрессии в HP и TSA (см. рис. 6, ж, и), и очаговую слабую экспрессию преимущественно в основаниях крипт SSA (см. рис. 6, з).
Рис. 6. Иммуногистохимическое исследование подтипов зубчатых аденом с антителами к CK 20 (а—в), Ki-67 (г—е) и Muc-6 (ж—и). ×100 (а, б, г—з). ×200 (в, и).
При выявлении участков дисплазии и подозрении на малигнизацию с инвазией в мышечную пластинку слизистой оболочки, а также с целью определения возможного наличия эмболов в кровеносных и лимфатических сосудах используется расширенная аналитическая панель антител к Desmin, Podoplanin (D2−40), CK20, CD34, (рис. 7, а—г), Ki 67, Muc-6, CEA, CDX2.
Рис. 7. Иммуногистохимическое исследование SSA с малигнизацией по типу раннего рака толстой кишки. ×280. а — СК20 — выраженная экспрессия в опухолевых клетках; б — CD34 — экспрессия в стенке кровеносных сосудов, отсутствие эмболов в их просвете; в — Desmin — экспрессия в мышечной пластике слизистой оболочки, инвазия рака отсутствует; г — Poloplanin (d2) — экспрессия в стенке лимфатических сосудов, отсутствие эмболов в их просвете.
Следующим этапом исследования стало проведение генетического анализа. В половине случаев SSA выявлена мутация в гене BRAF, в другой половине — мутация не определялась. 41,7% HP имели генетическую мутацию BRAF, 16,6% — генетическую мутацию KRAS, и в 41,7% — отсутствовала мутация генов BRAF и KRAS. У 58,4% TSA выявлена мутация KRAS, в 8,3% — BRAF, а в 33,3% мутация генов отсутствовала (табл. 4). Однако статистические значимые различия между подтипами по генетическому профилю получены не были.
Таблица 4. Мутация генов KRAS и BRAF в подтипах зубчатых аденом
Обсуждение
Проведенное исследование подтверждает важность детального изучения зубчатых аденом толстой кишки. Зубчатое строение всех трех подтипов (HP, SSA, TSA) имеет уникальную структуру, отличную друг от друга. Это касается как морфологии, так и иммуногистохимического фенотипа, а также молекулярно-генетического профиля.
В соответствии с нашим исследованием выявлено, что типичным положением SSA оказалась правая половина толстой кишки, а TSA — левая половина, что согласуется с большинством публикаций зарубежных коллег [1, 5]. В то время как HP диагностировался равномерно в обеих половинах толстой кишки. Многие зарубежные исследователи акцентируют внимание в большей степени на локализацию зубчатых аденом, а не на их гистологический тип [11]. В этом отношении аденомы, обнаруженные в правой половине толстой кишки, должны вызывать большую настороженность в плане возможного развития колоректального рака, чем в левой.
Иммунофенотип HP, TSA и SSA имеет свои особенности, которые необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики между подтипами зубчатых аденом, но большую практическую значимость представляют иммуногистохимические маркеры при исследовании аденом с дисплазией и малигнизацией.
Полученные данные генетического анализа зубчатых аденом согласуются с зарубежными исследованиями HP и SSA, проведенными в Корее, США, Швейцарии и Австралии (табл. 5) [12]. Генетический профиль TSA, представленный в отдельных научных публикациях зарубежных ученых, имеет некоторые отличия по сравнению с нашим (см. табл. 5) [12, 13]. Так, по имеющимся данным, в 36—77% TSA выявлена мутация BRAF и лишь в 8—9% — мутация KRAS [13]. Однако также существуют публикации, отражающие генетические исследования TSA, в которых результаты сопоставимы с нашими [1, 14].
Таблица 5. Молекулярно-генетические особенности MVHP, SSA и TSA по исследованиям разных стран
Среди них исследование японских коллег Shigeki Sekine и соавт. (2016), которые показали, что мутация KRAS встречается чаще в TSA, но и при дальнейшем подробном исследовании выявили генетические изменения, такие как PTPRK—RSPO3 и RNF43 в данном подтипе, которые приводят к активации WNT-путей, в дополнение к мутациям KRAS или BRAF [14].
В 2011 г. K. Kim и соавт. в своей научной публикации раскрывают различия в генетическом профиле зубчатых аденом в популяции жителей Кореи и Америки, сделав вывод, что на изменения в геноме влияют многие факторы, включая питание и образ жизни [11].
Исследование молекулярно-генетических особенностей зубчатых аденом толстой кишки — чрезвычайно важный аспект в комплексном их изучении. Так, H. Yang и соавт. (2015) в публикации описали два пути развития SSA толстой кишки: как из нормальной слизистой оболочки за счет мутации BRAF p. V600E+, так и из микровезикулярного подтипа при наличии вышеупомянутой мутации, но при условии дополнительного метилирования других генов [15]. Для трансформации из SSA в SSA с клеточной дисплазией важным условием является MLH-мутация, которая в дальнейшем приводит к развитию карциномы толстой кишки (CpG+MSI-H) (рис. 8).
Рис. 8. Варианты развития карциномы толстой кишки по зубчатому пути.
Особое место в изучении зубчатых аденом занимают смешанные полипы (mixed polyp), преимущественно состоящие из HP или SSA без дисплазии и TSA с дисплазией. Важным аспектом является определение их локализации и генетической мутации. Смешанные полипы проксимального отдела чаще имеют мутацию гена BRAF, а практически все полипы из дистального отдела толстой кишки — мутацию KRAS. По имеющимся данным, наличие мутации в гене BRAF ассоциируется с низким показателем выживаемости, а в гене KRAS предполагает неэффективность терапии с анти-EGFR-антителами при диссеминированном раке толстой кишки, однако данные о показателе выживаемости неоднозначны [16]. Таким образом, определение молекулярно-генетического профиля является необходимым в комплексном обследовании пациента с зубчатыми аденомами толстой кишки.
Заключение
Зубчатые аденомы толстой кишки являются предметом повышенного внимания эндоскопистов и патологоанатомов. Это обстоятельство обусловлено тем, что каждая третья зубчатая аденома может стать предшественником колоректального рака. Крайне важным является комплексный клинико-морфологический подход к изучению зубчатых аденом толстой кишки с обязательной оценкой молекулярно-генетического профиля.
Концепция и дизайн исследования: Л.М.М.
Сбор и обработка материала: Р.А.К., А.Е.Б.
Статистическая обработка: Р.А.К., Н.К.Ш.
Генетическое исследование и обработка данных: Н.К.Ш.