Ингибитор костной резорбции что это
Лечение и профилактика первичного остеопороза
Oстеопороз (ОП) представляет собой метаболическое заболевание скелета, протекающее длительно и поражающее значительную часть населения, особенно старших возрастных групп. ОП характеризуется снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархит
Oстеопороз (ОП) представляет собой метаболическое заболевание скелета, протекающее длительно и поражающее значительную часть населения, особенно старших возрастных групп. ОП характеризуется снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани, что повышает риск переломов костей. Распространенность этого заболевания, охватывающая, по данным разных авторов, от 2 до 10% населения, значительно увеличивается с возрастом. Согласно классификации ОП (1997), принятой на заседании президиума Российской Ассоциации по остеопорозу, различают первичный и вторичный ОП. К первичному относят постменопаузальный и сенильный остеопорозы, которые составляют 85% всех случаев ОП, а также ювенильный и идиопатический. Вторичные формы ОП включают в себя остеопатии, связанные с различными заболеваниями (синдромом Кушинга, тиреотоксикозом, гипогонадизмом, ревматоидным артритом и т. д.) или с приемом лекарств (глюкокортикоидов, противосудорожных средств, тиреоидных гормонов и др.). В основе патогенеза любого варианта ОП лежит дисбаланс процессов костного ремоделирования — костеобразования и костной резорбции: преобладает либо ускоренная резорбция, либо сниженное костеобразование, в некоторых случаях наблюдается замедление обеих составляющих костного обмена.
Фармакотерапия ОП предполагает решение следующих задач:
Все средства патогенетической терапии и профилактики ОП в соответствии с преобладающим механизмом действия можно условно разделить на три группы (табл.1):
Идеальный препарат для лечения ОП должен восстанавливать значительные потери массы кости, предупреждая тем самым переломы костей, положительно влиять как на трабекулярные, так и на кортикальные костные структуры, обладать минимальной токсичностью и при этом действовать только на костную ткань. Важнейшая задача терапии ОП — возможность предотвращения переломов костей, что и является на сегодняшний день основным критерием эффективности того или иного препарата. С позиции концепции качества кости и доказанности снижения частоты переломов костей под влиянием лечения антиостеопоротические препараты можно разделить на две большие группы:
Эстрогены (изолированно или в сочетании с гестагенами). Наряду с замедлением костных потерь, уменьшением частоты переломов и снижением показателей резорбции костной ткани заместительная гормональная терапия (ЗГТ) уменьшает проявления урогенитальных расстройств в менопаузе и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, в последнее время появились данные, свидетельствующие об уменьшении риска развития болезни Альцгеймера на фоне терапии ЗГТ. Женщинам в ранней и средневременной постменопаузе показаны двухфазные препараты. Для терапии и профилактики сенильного ОП женщинам старше 60 лет целесообразно применять (при отсутствии противопоказаний) монофазные (двухкомпонентные) препараты (в том числе ливиал — синтетический стероид с эстрогенными, гестагенными и андрогенными свойствами клиогест), а женщинам с удаленной маткой можно назначать монофазные эстрогенные препараты, в том числе и для наружного применения (пластыри, гели) — эстрофем, климара, дивигель.
Эффект от лечения эстрогенами сохраняется до тех пор, пока продолжается терапия. При прекращении лечения на любом сроке длительной терапии вновь повышаются маркеры костного обмена и потери костной массы возобновляются.
Широкое применение ЗГТ, особенно в пожилом возрасте, ограничено рядом противопоказаний: нарушение функции печени, склонность к тромбообразованию и тромбофлебитам, наличие гиперпластических процессов в матке и молочных железах. Основным недостатком терапии эстрогенами при постменопаузальном ОП является возможность их повреждающего действия на репродуктивные ткани — матку и молочные железы. Включение прогестинов в схему ЗГТ уменьшает риск возникновения этого осложнения, кроме того, в этих случаях рак выявляется на ранней стадии и такие формы имеют хороший прогноз. Риск рака молочных желез невысок при терапии длительностью менее 5 лет, но возрастает на 30-50% при длительном лечении эстрогенами (10-15 лет).
Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР) — препараты, являющиеся агонистами эстрогенных рецепторов в отношении таких мишеней, как костная ткань, уровень липидов (через стимуляцию печеночных рецепторов липидов низкой плотности эстрогенным рецептором), и антагонистами эстрогенных рецепторов (и/или минимальными, клинически незначимыми агонистами) по отношению к матке и молочным железам. В настоящее время изучается роль этих препаратов в профилактике и лечении ОП и, возможно, сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в менопаузе. К ним относятся: ралоксифен, лазофоксифен, кеоксифен, дролоксифен. В ходе многоцентровых исследований обнаружено, что ралоксифен (СМЭР 2-го поколения) в дозе 60 мг повышает МПКТ в позвоночнике и проксимальных отделах бедренной кости на 2,4%, уменьшает концентрацию холестерина и липопротеидов низкой плотности, не влияя при этом на уровень триглицеридов, снижает риск переломов тел позвонков на 44% в течение 3 лет по сравнению с плацебо (исследование MORE с участием более 7000 пациентов), но не влияет на риск переломов шейки бедра.
Кальцитонины. История применения кальцитонинов для лечения ОП насчитывает около 30 лет. Наибольшее распространение во всем мире (в том числе в Европе и России) получил кальцитонин лосося — миакальцик. Основной механизм действия кальцитонина при ОП — торможение костной резорбции за счет первичного угнетения остеокластической активности и уменьшения количества остеокластов. Исследования убедительно продемонстрировали его быстрый и выраженный анальгетический эффект, обусловленный повышением уровня b-эндорфинов в крови, а также воздействием препарата на метаболизм серотонина и моноаминов в ЦНС. Большинство рандомизированных исследований эффективности кальцитонина, применяющегося для лечения или профилактики постменопаузального и сенильного ОП, показали, что использование инъекционной (100 МЕ/сут) или интраназальной (200 МЕ/сут) формы в течение 1-5 лет приводит к увеличению МПКТ в поясничных позвонках на 1-3% исходного уровня. В настоящее время при длительном лечении предпочтение отдается интраназальной лекарственной форме, что связано с удобством применения (введение 1 раз в день) и хорошей переносимостью. У пациентов с сенильным ОП препараты кальцитонина прежде всего показаны при тяжелых формах ОП с выраженным болевым синдромом как в режиме непрерывного применения, так и при курсовом лечении (2 месяца ежедневно, 2 месяца перерыв) в течение 2-5 лет с обязательным приемом солей кальция, а в ряде случаев и витамина D.
Бисфосфонаты. Бисфосфонаты являются мощными ингибиторами костной резорбции. Разработано несколько поколений бисфосфонатов с разной антирезорбтивной активностью и модифицированными свойствами, зависящими от химической структуры. По степени антирезорбтивной активности бисфосфонаты можно расположить следующим образом (в порядке увеличения активности): этидронат, тилудронат, клодронат, памидронат, алендронат, ризедронат, ибандронат, золедронат. При этом активность золедроната выше, чем у этидроната, в 10 000 раз.
Необходимо отметить, что бисфосфонаты длительно (постоянно) накапливаются в костной ткани и непрерывное лечение большими дозами бисфосфонатов 1-го поколения (этидронат) может вызвать нарушения минерализации вновь образованной кости и ухудшение ее качества. Наиболее полно изучен алендронат, повышающий МПКТ в поясничном отделе позвоночника в зависимости от дозы (5-20 мг) на 6-10 %, в шейке бедра на 4-6% по сравнению с плацебо, а также снижающий риск возникновения новых переломов тел позвонков (на 48%) и переломов другой локализации. Необходимо подчеркнуть, что при лечении алендронатом часто наблюдаются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (эрозивно-язвенный эзофагит, обострение гастрита или язвенной болезни). Следует помнить и о возможности развития гипокальциемии, что требует дополнительного назначения солей кальция и витамина D.
Препараты, стимулирующие костеобразование, в настоящее время применяются ограниченно. Некоторые из них считаются перспективными, так как для интенсивного прироста утерянной массы кости необходимо формирование новой кости.
Соли фтора, которые начали использоваться для терапии ОП более 35 лет назад, воздействуют на предшественников остеобластов, усиливая синтез ДНК (подтверждено гистологическими исследованиями биоптатов подвздошной кости). Проспективные исследования показали, что фториды (натрия или двунатриевая соль монофторфосфата — оссин, кореберон, тридин, флюокальцик) обеспечивают очень большой прирост МПКТ в трабекулярной костной ткани. При этом низкие или умеренные дозы (15-25 мг иона фтора) действуют эффективнее и реже вызывают побочные реакции, кроме того, терапия не сопровождается нарушениями минерализации костной ткани. Однако, несмотря на существенный прирост МПКТ, факт снижения риска переломов костей при применении фторидов до настоящего времени не доказан. Кроме того, открытым остается вопрос, почему часть пациентов с постменопаузальным ОП не реагирует на терапию фторидами.
Анаболические стероиды. Эти препараты, дольше остальных применяющиеся в лечении ОП, по химической структуре относятся к натуральным андрогенам, отличаясь от них мощным анаболическим воздействием на белковый синтез и значительно меньшим андрогенным эффектом. Важнейшим результатом воздействия анаболических стероидов на костные клетки можно назвать дозозависимое увеличение клеточной пролиферации и повышение активности щелочной фосфатазы, продуцируемой остеобластами. К настоящему времени анаболические стероиды потеряли значение для монотерапии ОП из-за значительного количества побочных эффектов, возникающих при длительном непрерывном применении, особенно у женщин. Однако их с успехом используют пожилые больные с низкой массой тела и мышечной слабостью, при стероидном ОП и ОП у мужчин в комплексной терапии ОП. Предпочтительны инъекционные препараты пролонгированного действия (нандролона деканоат или ретаболил), назначаемые прерывистыми курсами.
Паратиреоидный гормон (ПТГ) является главным регулятором кальциевого обмена, и большинство врачей признают за ним только это свойство, в то время как в последние 20 лет ученым удалось убедительно доказать факт анаболического воздействия ПТГ в режиме малых доз на костную ткань. Результаты небольших открытых исследований по применению ПТГ при ОП у женщин и мужчин показали выраженное увеличение МПКТ в позвоночнике (по данным компьютерной томографии до 30-98%, по результатам двойной фотонной абсорбциометрии — до 12-15%) и отсутствие эффекта в отношении костей с преобладанием кортикальных костных структур. В последние годы вновь возрос интерес к использованию фрагментов ПТГ как для монотерапии ОП, так и в комбинации с другими препаратами (активными метаболитами витамина D, эстрогенами, кальцитонином) в целях дополнительного воздействия на кортикальную кость. Обнадеживающие результаты получены в ходе исследования F. Cosman и соавторами, продемонстрировавшего увеличение МПКТ в позвоночнике на 13%, в проксимальных отделах бедренной кости на 2,7%, во всем теле на 7,8% за 3 года лечения ПТГ в комбинации с ЗГТ. Побочные явления в результате терапии препаратами ПТГ возникают редко. В настоящее время применяется инъекционная лекарственная форма, испытывается ПТГ в виде назального спрея и разрабатываются препараты ПТГ в виде накожного пластыря.
В лечении и профилактике сенильного ОП лидирующие позиции занимают соли кальция и препараты витамина D. Добавки витамина D (800 ЕД холекальциферола или эргокальциферола в день) достаточно эффективны в профилактике переломов шейки бедра у старых женщин, проживающих в домах престарелых. Многие авторы считают, что с лечебными целями при различных видах ОП более целесообразно применение активных метаболитов витамина D. Теоретически это обусловлено наличием мальабсорбции кальция и дефицитом рецепторов к витамину D при многих формах ОП, а также большей доступностью активных метаболитов для тканей-мишеней. Важным свойством активных метаболитов помимо улучшения абсорбции кальция в кишечнике и активации процессов костного ремоделирования является способность подавлять повышенный уровень ПТГ (особенно при сенильном ОП, остеопоромаляции и почечной остеодистрофии) и усиливать нервно-мышечную проводимость, уменьшая проявления миопатии. Необходимо отметить, что длительная терапия активными метаболитами витамина D (альфакальцидолом и кальцитриолом) за 2 года дает прирост массы кости в среднем на 2-3% в позвонках и до 2,5% в периферических костях. В некоторых работах отмечено снижение частоты новых переломов костей (почти на 70%) у больных сенильным ОП, особенно после второго года лечения. Для лечения и профилактики сенильного ОП целесообразно назначение 0,75-1,0 мкг альфакальцидола (Альфа-Д3-Тева) на длительное время, при этом необходим контроль уровня кальция и креатинина один раз в 2-3 месяца. Частота побочных реакций на фоне терапии активными метаболитами витамина D остается низкой. В последние годы опубликованы работы о взаимном усилении эффекта при сочетанной терапии альфакальцидолом (Альфа-Д3-Тева) и эстрогенами, бисфосфонатами, фторидами.
По современным представлениям, дефицит кальция и витамина D может приводить к развитию широкого спектра заболеваний, из которых наиболее опасен ОП. Установлено, что соли кальция играют важную роль в первичной и вторичной профилактике ОП и необходимы в комплексном лечении ОП с большинством антиостеопоротических препаратов. Сейчас проведено 20 проспективных рандомизированных исследований, метаанализ которых показал, что потери МПКТ у лиц, получавших адекватное количество кальция, существенно ниже 1% в год, тогда как у тех, кто не получал добавки кальция, они превышают 1% в год и достоверно выше, чем у предыдущей группы. Особенно велика роль солей кальция в терапии и профилактике сенильного ОП. Большинство исследователей согласны с разработанными Национальным Институтом Здоровья США и опубликованными в 1994 г. рекомендациями по оптимальному потреблению кальция, в соответствии с которыми для женщин в постменопаузе и лиц обоего пола старше 65 лет целесообразно суточное потребление кальция в дозе 1500 мг. При потреблении с пищей менее 1000 мг кальция необходимы его добавки в виде солей кальция.
Как видно из табл. 2, меньше всего кальция в широко распространенном в России глюконате кальция: при назначении 500 мг кальция в день требуется принять 11 таблеток по 0,5 г. Наибольшее количество кальция содержится в карбонате кальция. Анализ результатов контролируемых исследований показал, что лечение препаратами кальция в сочетании с витамином D, особенно у пожилых и старых людей, может привести к снижению частоты переломов костей на 25-70%. Этот эффект особенно выражен у лиц с низким потреблением кальция с пищей (менее 700 мг в день). Кроме того, витамин D (примерно 400-500 ЕД) и кальций (не менее 1000 мг в день) рекомендуется принимать всем больным, получающим глюкокортикоиды.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что альфакальцидол (Альфа-Д3-Тева) является универсальным средством терапии и профилактики остеопороза и остеомаляции как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими остеотропными препаратами. Анализ данных литературы, посвященной терапии альфакальцидолом у пациентов с различными формами остеопороза, выявил необходимость индивидуального подбора доз препарата в зависимости от вида остеопатий и исходных биохимических, рентгенологических и денситометрических показателей. Для лечения и профилактики ОП целесообразно назначение 0,75-1,0 мкг альфакальцидола (Альфа-Д3-Тева) на длительное время под контролем уровня кальция. Многочисленные исследования показали высокую безопасность длительной терапии альфакальцидолом с низкой частотой возникновения побочных эффектов. При индивидуальном подборе доз гиперкальциемия, легко устраняющаяся при снижении дозировки, отмечена только у 2 пациентов из 200.
Лекарственные средства для лечения остеопороза. Современное состояние проблемы
«Остеопороз и дефицит витамина D. Основные средства фармакотерапии»
— Теперь мы переходим к следующему сообщению, которое сделает профессор Геннадий Яковлевич Шварц. О лекарственных средствах для лечения остеопороза (ОП) и современном состоянии проблемы.
Геннадий Яковлевич Шварц, доктор медицинских наук, профессор:
— Добрый день, уважаемые коллеги.
Как следует из темы моего выступления, я расскажу вам очень кратко об ОП вообще. Это огромная проблема. Об интересующей меня (я думаю, и многих из вас) проблеме дефицита витамина D в контексте проблемы лечения этого заболевания с помощью лекарственных средств. Основные средства для лечения ОП.
ОП по характеристике, которая дана была этому заболеванию Всемирной Организацией Здравоохранения – это наиболее частый вариант метаболических остеопатий. Представляет собой системное заболевание скелета, характеризующееся прогрессирующим снижением массы кости в единице объема и нарушением микроархитектоники костной ткани. Они приводят к увеличению хрупкости костей и высокому риску переломов. Это стандартное определение.
Здесь вы видите, как выглядит пациентка с ОП в возрасте 50-ти лет и через 25 лет. Характерные изменения фигуры. Думаю, что и в повседневной жизни в вашей клинической практике вы тоже встречаете пожилых женщин с так называемой «круглой спиной». Раньше такой облик женщины называли «горб вдовы». Достаточно характерные изменения фигуры: снижение роста, изменение формы спины и так далее.
Но ОП бывает не только у женщин. Постменопаузальный тип этого заболевания – самый главный по распространенности. Примерно 80 – 85% всех случаев ОП – это постменопаузальный ОП.
Кроме постменопаузального ОП, вторым, достаточно распространенным типом этого заболевания является сенильный ОП, который наблюдается у людей в возрасте 70 – 75-ти лет. Это примерно 10 – 15% случаев заболеваний.
Основные типы ОП: ОП у мужчин, идеопатический ОП у детей-подростков. Небольшая, но достаточно важная форма этого заболевания – это вторичный ОП, когда причина этого заболевания более или менее ясна, и она достаточно часто развивается у некоторых групп пациентов.
Прежде всего, у пациентов, достаточно долго принимающих препараты глюкокортикостероидных гормонов. Так называемый стероидный ОП. При ряде заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). ОП, который вызывается достаточно длительным применением некоторых групп лекарственных средств. Например, противоэпилептические, противосудорожные препараты вызывают это заболевание.
Это основные формы и типы ОП, с которыми встречается врач в своей практике.
Сама по себе проблема ОП не привлекала бы такого большого внимания специалистов (это достаточно спокойно протекающее заболевание с очень скудной клинической картиной), если бы не риск очень важных его исходов, а именно, переломов. Среди этих переломов есть несколько типов.
Статистика по числу переломов (наиболее травматичных, серьезных, имеющих большие медицинские и медико-социальные последствия) шейки бедренной кости. Численность этих переломов по моим расчетам в сравнении с такими данными, которые опубликованы, составляет примерно 45 000 переломов шейки бедра в России. Много это или мало. Конечно, это много.
Государство, люди и система здравоохранения несет колоссальные расходы по лечению этих больных. Эти переломы несут за собой достаточно высокий риск смертности. В нашей стране риск смертности больных с переломами шейки бедра достигает 30 – 35%. Примерно 60% выживших пациентов никогда не вернутся к прежней жизни до переломов. Будут требовать постороннего ухода, ограничения двигательной активности и резкого снижения качества жизни.
Какие переломы и когда они происходят. ОП – это заболевание, связанное в значительной степени с полом. Основная масса больных – это женщины. Но вторая его особенность – эти переломы связаны с возрастом. С возрастом резко увеличивается число таких больных. Особенно после наступления менопаузы у женщин или соматопаузы у мужчин.
В возрасте примерно 60 – 65 лет начинает резко увеличиваться распространенность этого заболевания. Наиболее типичная локализация переломов – это тела позвонков. Обращаю ваше внимание, что неверно часто в литературе встречается упоминание, что это переломы позвоночника. Конечно, это не переломы позвоночника, а именно переломы тел позвонков.
Другие две достаточно распространенные локализации – перелом костей предплечья в типичном месте (так называемые «переломы Колеса») и переломы шейки бедренной кости.
Распространенность переломов разной локализации в зависимости от возраста. Вместе с увеличением числа случаев ОП распространенность и переломов разной локализации, в частности тел позвонков (это наиболее частая локализация переломов)…
Дама, которую вы видели на одном из первых слайдов, с круглой спиной – это проявление нескольких переломов позвонков. При каждом переломе тела позвонка снижается рост человека на один-полтора сантиметра.
По расчетам, которые сделаны были в разных странах, можно сделать вывод о том, что не только увеличивается заболеваемость ОП, но и число переломов. В том числе переломов шейки бедренной кости. К 25-му году XXI столетия примерно рассчитано, что в мире будет случаться около 4,5 миллионов переломов. Основные – это переломы тел позвонков. Но от этого эта проблема не уменьшается.
Основные последствия ОП. Первое – частота болевого синдрома, связанная с переломами тел позвонков. Это достаточно большая проблема. Эти пациенты не знают, что у них ОП. В связи с болями в спине, иррадиирущими в область живота, они идут к неврологу.
Невролог не знает проблему ОП. Считает, что это радикулит или какие-то другие заболевания позвоночника. Нередко назначает мануальную терапию. Мануальная терапия категорически запрещена у пациентов с ОП. Многие неврологи не знают об этом.
Еще одно последствие – снижение способности к передвижению. Передвижение – это очень важная функция организма. Замедляется, утяжеляется и так далее при ОП.
Повышение риска переломов. Очень важное последствие ОП. В основном они свойственны женщинам, пожилым людям, тем лицам, у которых высокий риск падений, снижение прочности костей разной локализации и так далее. В целом, снижение качества жизни.
Большие серьезные исследования были проведены по изменению параметров качества жизни в Канаде. Оказалось, что ОП ведет к резкому снижению всех основных показателей качества жизни. Это очень серьезно, особенно для людей старших возрастных групп.
Очень интересно отметить то, что вместе с развитием ОП повышается и общая заболеваемость. Целый ряд коморбидных состояний наблюдается у пациента с ОП. Идет корреляция с повышением смертности.
Несколько слов о том, что происходит в кости, в костной ткани. Только на первый взгляд кость кажется прочной, неизменной, постоянной и так далее. На самом деле, как и во всех тканях организма человека, с первого дня жизни человека и до последнего дня, непрерывно происходят процессы костного ремоделирования. Они состоят из двух фаз.
Первая фаза, в которой с участием больших многоядерных клеток остеокластов, осуществляется резорбция костной ткани. В результате выделения из клеток остеокластов ферментов идет разрушение костной ткани с выделением в кровь продуктов распада кости, прежде всего, гидроксиопатита. Это комплексная соль кальция.
Когда полость резорбции достигает определенной глубины, в полость устремляется второй пул клеток кости. Очень важных небольших моноядерных клеток остеобластов. В них осуществляется синтез костного матрикса, который заполняет эту полость резорбции. Она затем подвергается пропитыванием минеральным компонентом гидроксиапатитом.
Таким образом, завершается цикл костного ремоделирования. Процессы костного ремоделирования находятся под четким и сильным контролем трех кальцемических гормонов. Это паратиреоидный гормон, кальцетонин, D-гормон. Относительно D-гормона и проблемы, связанной с витамином D.
Часто в медицинской науке и в биологии наблюдается бум интереса к этому веществу, связанный с тем, что в последние десятилетия открыта масса новых функций этого (возьмем его в кавычки) «витамина». Витамин D, конечно, никакой не витамин. Это самый настоящий, обычный стероидный гормон со всеми последствиями, следующими из этого заключения.
Три кальцемических гормона регулируют на системном уровне состояние костного ремоделирования, который находится также под контролем и ряда местных факторов, таких как простогландины, цитокины, различные факторы роста и так далее.
Это система, которая регулирует активность клеток остеокластов – клеток, которые разрушают кость. Вся система направлена на то, чтобы регулировать активность остеокластов с помощью вещества, которое называется остеопротегерин. Он является ловушкой для двух других компонентов этой системы и препятствует функции развития и действия остеокластов.
Почему я говорю об этом достаточно долго. Одно из современных лекарственных средств для лечения остеопороза (пожалуй, одно из самых эффективных лекарственных средств) создано на основе этой теории (участия этой системы в процессах костного ремоделирования). Представляет собой моноколональные антитела, идентичные остеопротегерину, для регуляции этих процессов.
Если говорить о том, что происходит в кости на протяжении жизни, то необходимо сказать несколько слов. Под влиянием генетических, гормональных, диетических и физических факторов формируется пиковая масса кости. Пик формирования достигается в возрасте примерно 25 – 27 лет. После достижения пика массы кости потихоньку начинают развиваться процессы превалирования процессов костной резорбции над процессами формирования новой кости.
После наступления менопаузы у женщин, соматопаузы у мужчин процессы снижения МПК, утраты части костной массы являются теми процессами, которые у части пациентов (примерно у 40% женщин и 10% мужчин) ведут к развитию ОП.
Модуляторами костного ремоделирования является ряд системных гормонов, местных факторов. Его ингибиторами являются системные гормоны (эстрогены у женщин, андрогены у мужчин, прогестероны и кальцитонины). Местные факторы – модуляторы костного ремоделирования – это остеопротегерины, механическая нагрузка, интерферон-гаммы, ряд интерлейкинов, трансформирующий фактор роста бета.
Значительную роль в развитии ОП играет генетическая предрасположенность. По современным представлениям 75 – 85% всех случаев ОП связаны с генетической предрасположенностью. Лишь 10 – 15% случаев с неблагоприятными внешними воздействиями (с низкой физической активностью, дисбалансированным питанием, воздействием химических полллютантов, применением некоторых групп лекарственных препаратов).
Среди генетических особенностей пациентов с ОП является и то, что имеются некие генетические дефекты и в компонентах системы витамина D. В частности, процессы ремоделирования, осуществляющиеся через ядерные рецепторы витамина D также имеют достоверную корреляцию с ОП и присутствием функционально неполноценного аллеля в гене витамина D.
К настоящему времени разработано большое число лекарственных средств, которые применяются для лечения ОП. Почему я так резко перехожу от ОП к его лечению. Как и все в медицине (я по специальности являюсь фармакологом), я прекрасно знаю и понимаю, что у врача имеется очень немного средств воздействия на болезнь.
Важнейшим элементом этого медицинского арсенала являются лекарственные средства. В случае с ОП, как уже было сказано в докладе профессора Ринге, в настоящее время выделяют три группы лекарственных препаратов.
Самая большая и наиболее эффективная группа из этих препаратов – это препараты – антианаболические средства, куда относятся бисфосфонаты, антагонисты RANKL, кальцитонины (препараты природного кальцитонина), селективные модуляторы рецепторов эстрогенов и средства заместительной гормонотерапии (ЗГТ).
Еще 5-7 лет назад, если бы я читал эту лекцию, то эти группы антирезорбтивных препаратов, которые я перечислил, изложил бы совсем в другом порядке. На первом месте стояли бы препараты средств ЗГТ.
Однако после проведения многочисленных исследований стало понятно, что, несмотря на высокую эффективность, препараты средств ЗГТ утратили свое значение. Их применение сопровождается высоким риском побочных эффектов и тяжелых заболеваний. В частности, опухолями миометрия и молочной железы, а также неблагоприятным влиянием на систему гемостаза.
Если взять самую активную, самую четкую группу антианаболических препаратов, действующую на ОП, то здесь первое место занимают препараты из группы бисфосфонатов. Это аналоги пирофосфатов, устойчивых к разрушению. Среди этих препаратов наибольшую активность в связи с большим опытом клинического применения, результативностью применения, занимает препарат «Алендронат» («Alendronate»).
Следующая группа препаратов для лечения ОП представлена анаболическими средствами. Здесь тоже произошли достаточно серьезные изменения. Если раньше эти препараты были представлены в основном препаратами солей фтора (фторидами), то в настоящее время здесь немного препаратов. Все они являются веществами на основе паратиреоидного гормона. Терипаратид – рекомбинантный человеческий паратиреоидный гормон (1-34, 1-38 по числу аминокислот, входящих в состав этого полилипиднорго вещества).
Третья группа антиостеопоротических средств – это антикатаболические и анаболические средства с дополнительными свойствами, то есть вещества, которые сочетают воздействие и на резорбцию, и на фазу формирования кости. Они восстанавливают баланс между фазами резорбции и формирования процесса костного ремоделирования, вызывают усиление и ускорение минерализации вновь сформированной кости и ускоряют заживление микропереломов костей.
В эту подгруппу входит активный метаболит витамина D и его аналоги, также соли стронция.
Несколько слов я хотел сказать о витамине D и лекарственных препаратах, которые созданы на его основе, продолжая тему, начатую профессором Ринге. Сам по себе витамин D – это плейотропный стероидный гормон, который не только оказывает мощнейшее влияние как системный гормон на кальциевый гомеостаз, активирует абсорбцию кости и ЖКТ, его реабсорбцию в почках. Но и оказывает множество различных плейотропных эффектов, действуя уже не как стероидный гормон, а образуясь в клетках организма.
Рецепторы к витамину D и все компоненты так называемой D-эндокринной системы (ферменты, которые метаболизируют витамин D), обнаружены во всех клетках организма. Начиная от клеток центральной нервной системы, кончая сердцем, органами ЖКТ, легкими, почками и так далее.
Витамин D оказался очень важным компонентом иммунной системы, которая регулирует целый ряд иммунных реакций. В частности, процессы врожденного и приобретенного иммунитета. Заболеваемость туберкулезом в значительной степени связана с недостатком витамина D, который защищает организм через иммунный механизм за счет выработки в макрофагах (клетках, с которыми сталкивается микобактерия), защищающих от инфекции специальных пептидов (кальценидов и дифензинов).
Витамин D необходим для обеспечения абсорбции кальция и обменных процессов в костной ткани. Но в этой проблеме существует и другая сторона. Это дефицит витамина D. По различным современным представлениям в разных странах и разными группами ученых было показано, что примерно полтора миллиарда жителей Земли страдают дефицитом витамина D. Это огромная проблема, потому что именно с дефицитом витамина D связывают различные заболевания (сердечно-сосудистые и другие).
Дефицит витамина D – одна из причин ОП. О бывает двух типов. Первый тип дефицита связан в основном с различными нарушениями в жизнедеятельности человека (недостаточное поступление с пищей, всасывание в желудке и так далее).
Формулы природных витаминов D. Как они действуют. Связываясь специальными рецепторами в клеточном ядре (это рецепторы витамина D), витамин D выступает в качестве важнейшего фактора транскрипции. Именно геномный механизм – тот самый механизм, которым действуют эти препараты.
Источник витамина D – никакая не пища. В пище исчезающее малое количество даже самых богатых витамином D типа жирной пищи, его количество абсолютно недостаточно. Образуется он под влиянием солнечного света, в результате фотохимической реакции.
На этой карте вы видите линии, соединенные одинаковым уровнем инсоляции. Инсоляции резко снижаются от экватора к северному и южному полюсам. Там, где она низка, в коже людей образуется мало витамина D. Мы живем на территории, где инсоляция относительно ниже, чем необходимо из-за длительной зимы, облачности и так далее.
Образуется витамин D в дермальном слое кожи. Поступает в печень и почки для двухстепенного гидроксилирования. Две формы, о которых я уже сказал.
Здесь показана формула «Альфакальцидола» и активного метаболита витамина D. Они очень близки между собой и очень напоминают строение стандартных стероидных гормонов. «Альфакальцидол» в отличие от природного витамина D в одну фазу в печени гидроксилируется ферментом 25-гидроксилазой с образованием активного метаболита. Это делает возможным его применение у пожилых людей.
У стариков, которые слушают телевизионную рекламу и принимают природный витамин D, он не образуется. Активность фермента в почках у пожилых людей ничтожна. Снижается число рецепторов в ткани к витамину D.
Это очень серьезная проблема. Достаточная медицинская, убедительная, научная информация для врачей о том, что препараты природного витамина D у пожилых людей не эффективны. У них эффективны только препараты активного метаболизма витамина D. Об этом врач должен помнить всегда, когда имеет дело с пожилым пациентом.
Почему «Альфакальцидол» имеет преимущества. В отличие от D-гормона он является пролекарством. Имеет достаточно четкую фармакокинетическую характеристику, когда его концентрация в плазме крови плавно меняется. Из-за этого его можно принимать один раз в день. Он оказывает эффект при различных типах и формах ОП. Уменьшает боль.
Наши собственные данные сравнения нативного витамина D и «Альфакальцидола» на болевой синдром.
Важно отметить, что активные метаболиты витамина D могут применяться как при лечении первичного ОП в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с бисфосфонатом. Это очень важный момент.
Еще одна тема, крайне важная. Очень коротко о ней говорю. Травматологи достаточно часто упоминают, что нет падения – нет перелома. Падения – это очень важный фактор переломов. 5% падений сопровождаются переломами. 1% падений сопровождается переломами шейки бедренной кости.
Витамин D улучшает баланс тела и снижает риск переломов. Этот препарат применяют в капсулах, в дозах от 0,25 до 1 микрограмма. Обычно его принимают один раз в день.
При лечении пищевого дефицита витамина D, гипопаратиреоза, остеомаляции, при заболеваниях ЖКТ и на фоне противосудорожной терапии дозировка этого препарата может повышаться до 1-3 микрограмм в день.