Ингибитор лекарство что это
Применение ингибиторов АПФ в клинической практике
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются в кардиологии в течение почти 30 лет. За это время благодаря большому количеству крупных исследований была доказана эффективность этой группы препаратов при лечении артериальной гипертонии
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются в кардиологии в течение почти 30 лет. За это время благодаря большому количеству крупных исследований была доказана эффективность этой группы препаратов при лечении артериальной гипертонии (АГ), сердечной недостаточности (СН), дисфункции левого желудочка (ЛЖ), гипертонической и диабетической нефропатии.
В настоящее время к ингибиторам АПФ относятся большое количество лекарственных средств, различающихся по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. В зависимости от характера группы, которая непосредственно связывается с активным центром АПФ, все ингибиторы АПФ делятся на три категории: сульфгидрильную (беназеприл, каптоприл), карбоксильную (цилазаприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл) и фосфонильную (фозиноприл). Большинство ингибиторов АПФ, кроме каптоприла и лизиноприла, являются пролекарствами и превращаются в активные метаболиты в печени или желудочно-кишечном тракте. Пролекарства более липофильны и после превращения в активные метаболиты лучше проникают в органы-мишени, однако у пациентов с заболеваниями и нарушениями функции печени наблюдается торможение активации ингибиторов АПФ при первом прохождении через нее, что необходимо учитывать при выборе препарата.
В основном ингибиторы АПФ и их метаболиты выводятся почками, а такие из них, как фозиноприл, трандолаприл и спираприл, — как с мочой, так и с желчью.
Капотен обладает небольшой продолжительностью действия, в связи с чем его необходимо назначать 3–4 раза в сутки, остальные ингибиторы АПФ характеризуются пролонгированным действием и их можно назначать 2 или 1 раз в сутки.
Все ингибиторы АПФ обладают одинаковым механизмом действия — ингибированием АПФ что приводит к уменьшению образования ангиотензина II из ангиотензина I благодаря снижению его уровня в крови и тканях. При этом снижаются как секреция альдостерона и вазопрессина, так и активность симпатической нервной системы. Ингибиторы АПФ подавляют кининазу II, вследствие чего происходит торможение распада брадикини-
на — мощного стимулятора высвобождения эндотелийзависимых факторов релаксации: оксида азота, эндотелийзависимого фактора гиперполяризации и простациклина.
Основные терапевтические эффекты ингибиторов АПФ следующие:
Исследования CONSENSUS и SOLVD продемонстрировали, что назначение эналаприла приводит к достоверному уменьшению смертности у пациентов с хронической СН, независимо от функционального класса. В исследовании CONSENSUS принимали участие пациенты с IV функциональным классом. Включение в стандартную схему терапии дигоксином и диуретиками эналаприла через 6 мес привело к значительному уменьшению смертности [7]. Результаты исследования SOLVD подтвердили благоприятное влияние эналаприла на выживаемость при хронической недостаточности кровообращения у больных II–III функционального класса [8]. В рамках исследования SOLVD также было доказано снижение смертности и прогрессирования СН у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с дисфункцией ЛЖ без клинических признаков СН. Улучшение выживаемости в ранние сроки после инфаркта миокарда (на 3–15-й день заболевания) было продемонстрировано в ходе исследования AIRE (терапия рамиприлом), в которое были включены пациенты с клиническими признаками СН, а также исследований SAVE (терапия капотеном) и TRACE (терапия трандолаприлом), проводившихся у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ.
Применение ингибиторов АПФ в группе больных высокого риска
Долгое время обсуждалась проблема целесообразности назначения ингибиторов АПФ пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями без СН. Окончательный ответ на этот вопрос дали исследования HOPE (терапия рамиприлом) и EUROPA (терапия периндоприлом), которые убедительно доказали пользу применения ингибиторов АПФ у пациентов с коронарной болезнью сердца и другими формами атеросклероза.
В исследовании HOPE [9] принимали участие пациенты старше 55 лет с различными формами атеросклероза (коронарная болезнь сердца, поражение периферических артерий, инсульт) или сахарным диабетом, имевшие, по крайней мере, еще один фактор риска. При этом клинические признаки СН или снижения фракции выброса ЛЖ отсутствовали. В течение 5 лет больным назначались рамиприл или плацебо. Лечение рамиприлом достоверно уменьшило риск развития смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта. Снижение АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим, поэтому улучшение отдаленного исхода у пациентов с высоким риском развития ССО, по результатам этого исследования, нельзя объяснить только гипотензивным действием препарата.
Доказательства эффективности ингибиторов АПФ у больных стабильной ишемической болезнью сердца удалось получить в ходе исследования EUROPA, в которое были включены пациенты, страдавшие стабильной коронарной болезнью сердца без СН. В течение 4 лет им проводилось лечение периндоприлом или плацебо, которые добавлялись к стандартной схеме терапии. На фоне приема периндоприла снизились показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и число внезапных смертей [10].
Полученные результаты, возможно, связаны с наличием каких-то дополнительных эффектов, например с улучшением эндотелиальной функции, так как в настоящее время дисфункция эндотелия рассматривается в качестве раннего фактора риска развития атеросклероза и атеротромбоза [10].
Таким образом, суммируя все вышесказанное, можно отметить, что ингибиторы АПФ представляют собой класс препаратов, которые хорошо переносятся пациентами, вызывают наименьшее количество побочных эффектов, метаболически нейтральны. Кроме того, их эффективность убедительно доказана благодаря огромному количеству крупных исследований, проводившихся среди больных с сердечно-сосудистой патологией.
Литература
Д. В. Небиеридзе, доктор медицинских наук, профессор
Ф. С. Папова, кандидат медицинских наук
ГНИЦПМ, Москва
Ингибиторы АПФ – препараты, понижающие артериальное давление
Группа ингибиторов АПФ представлена огромным разнообразием лекарственных средств, в составе которых содержатся разные активные вещества. Сегодня в аптеках можно купить лекарства разных поколений.
Особенности воздействия средств
Действие препаратов, которые относятся к группе ингибиторов АПФ основано на том, что замедляют выработку организмом ангиотензина II. Этот гормон вызывает сужение кровеносных сосудов, что приводит к повышению артериального давления. Под воздействием активных веществ в составе препаратов сосуды остаются расширенными, что позволяет снизить нагрузку на сердечную мышцу и понизить артериальное давление.
Большинство препаратов ингибиторов АПФ, предназначено для перорального использования. Но при необходимости проведения интенсивной терапии в тяжелых случаях, средства данной группы могут вводиться внутривенно.
Показания для назначения ингибиторов АПФ разнообразны. Помимо лечения артериальной гипертензии любого происхождения, препараты назначают при следующих патологиях:
Инфаркте миокарда в острой фазе. При их использовании удается снизить скорость разрушения тканей.
Коронарной недостаточности. С помощью средств удается уменьшить риски развития рецидива.
Ишемическом инсульте. На фоне неотложного состояния всегда повышается артериальное давление, которое требуется нормализовать.
Ингибиторы АТФ назначают при проблемах с почками, а также для уменьшения определенных симптомов сахарного диабета и мигрени. При лечении артериальной гипертензии доктор может назначить ингибитор АПФ в сочетании с другими препаратами, снижающими давление, с целью получения быстрого результата.
Для использования лекарственных средств, основным назначением которых является снижение артериального давления, существует много противопоказаний. Поэтому они должны назначаться доктором с учетом состояния пациента. Не рекомендуется использовать ингибиторы АТФ в период беременности и лактации.
Препараты 1 поколения
Ингибиторы АПФ первого поколения были разработаны в середине 70-х годов прошлого столетия. На фоне высокой эффективности, они отличаются большим количеством побочных эффектов. Поэтому очень важно не допускать отклонений от рекомендуемой доктором дозировки. Самостоятельно использовать ингибиторы АПФ, список препаратов которых не очень большой, категорически запрещено.
Представителями первой группы являются следующие препараты:
Каптоприл. Средство гарантирует быстрое снижение артериального давления и подходит для использования в экстренных ситуациях. Для исключения серьезных побочных эффектов может использоваться только в малых дозах. Это единственный препарат, который используется для купирования гипертонического криза.
Беназеприл. Лекарство отличается более мягким воздействием и может быть использовано для коррекции артериального давления при гипертензии в умеренной стадии, а также при застойной сердечной недостаточности.
Зофеноприл. Самый щадящий препарат с минимальными побочными эффектами и антиоксидантным эффектом. Но при этом он показан для применения только на начальных стадиях артериальной гипертензии.
Препараты 2 поколения
Ингибиторы АПФ второго поколения сегодня применяются при лечении артериальной гипертензии очень часто. Это объясняется сочетанием высокой эффективности и безопасности медикаментозных средств. Главное отличие от препаратов первого поколения заключается в том, что эффект после приема наступает не ранее, чем через 20 минут. Но при этом он сохраняется на более длительное время – до 5-8 часов.
Для лечения пациентов пожилого возраста часто назначают эналаприл. Лекарственный препарат отличается дополнительной способностью предотвращать образование тромбов и выводить холестерин. Другие представители группы ингибиторов АПФ второго поколения:
Периндоприл. Эффективный и безопасный препарат для использования в комплексном лечении гипертонической болезни, а также профилактики инфаркта и инсульта.
Лизиноприл. Средство назначают пациентам без патологий почек, поскольку полностью выводится с мочой. Активное вещество не накапливается в жировой ткани, поэтому лекарство назначают, когда повышенное давление возникает на фоне избыточного веса.
Рамиприл. Лекарство считается эффективным только при лечении артериальной гипертензии на начальной стадии развития. Его часто назначают для длительного использования.
Препараты 3 поколения
Ингибиторы АПФ последнего поколения отличаются мягким воздействием и минимальным количеством побочных эффектов. Но при этом результат после приема наступает не ранее, чем через 30-60 минут, что не всегда приемлемо.
К препаратам 3 поколения относится фозиноприл и церонаприл. Это средства равноценные по своему воздействию и их часто назначают для длительного использования. При этом эффект после приема сохраняется на длительное время. Для экстренных ситуаций лекарства не подходят.
Побочные эффекты
Серьезные побочные эффекты на фоне приема ингибиторов АТФ возникают, чаще всего, при лечении препаратами первого поколения. В большинстве случаев наблюдается головокружение, которое может спровоцировать обморок. Иногда возникает тошнота, рвота, расстройство стула и различные другие диспепсические явления.
При превышении назначенной дозировки отмечается резкое снижение артериального давления ниже нормы, проблемы функционированием почек или гиперкалиемия. На фоне приема ингибиторов АПФ, относящихся к любому поколению, может возникать сухой кашель или аллергические реакции. Очень редко при монотерапии отмечались случаи развития отека Квинке. При появлении таких симптомов незамедлительно необходимо проконсультироваться с доктором.
Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Обзор таблеток от повышенного давления нового поколения
Частое повышение показателей артериального давления (АД) – причина развития серьезных заболеваний (инсульт, инфаркт миокарда и пр.). Гипертоническая болезнь в России диагностируется у каждого третьего человека преклонного возраста. Для борьбы с гипертонией многим пациентам приходится принимать препараты на протяжении всей жизни, чтобы исключить осложнения.
Современные фармакологические компании предлагают большой выбор лекарственных средств, эффективных при гипертонии. Если не знаете, как выбрать таблетки от повышенного давления, ознакомьтесь с рейтингом, представленным ниже. В ТОП вошли лучшие медикаменты с учетом эффективности, стоимости и отзывов.
Классификация препаратов от повышенного давления
Причины гипертонии
Когда нужно вызвать врача на дом при повышении давления?
Общепринятые показатели АД – 120/80. Параметры могут незначительно варьировать в зависимости от времени суток, физической активности и возраста человека.
Таблица – Показатели артериального давления и рекомендации
Артериальная гипертензия: обзор препаратов
Тонкости консультирования клиентов аптеки с рецептами на ингибиторы АПФ и сартаны
Артериальная гипертензия — самая распространенная сердечно-сосудистая патология, которой страдает около 40 % взрослого населения Европы [1]. Разумеется, это приводит и высокому спросу на антигипертензивные препараты независимо от сезона. И хотя в задачу первостольника прежде всего входит предложить несколько вариантов ЛС согласно выписанному в рецепте МНН, ему также предстоит разъяснять побочные эффекты, дозировку, а иногда и отвечать на вопросы об особенностях механизма действия. Поэтому мы решили предложить нашим читателям цикл статей о группе антигипертензивных препаратов и особенностях работы с запросами на них. Начнем с блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
РААС: основа основ
Прежде чем приступить к описанию препаратов, ненадолго погрузимся в тонкости фармакологии и еще раз вспомним, каков механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, или РААС.
РААС — сложная гормонально-ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма, но ключевые роли в ней принадлежат печени, почкам, надпочечникам и легким.
В печени постоянно синтезируется альфа-2‑глобулин ангиотензиноген. В то же время в почках вырабатывается фермент ренин в ответ на снижение внутрипочечного давления, снижение доставки натрия и хлора, а также на гипоксию. Он поступает, так же как и ангиотензиноген, в системный кровоток, где и связывается с ним с образованием ангиотензина I.
Ангиотензин I — вещество практически инертное. Он не действует на сосуды и является лишь предшественником активного компонента ангиотензина II. В образовании последнего наряду с ангиотензином I участвует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который вырабатывается в легких.
Ангиотензин II — главное звено схемы РААС. Он проявляет мощный сосудосуживающий эффект и воздействует на органы-мишени, в которых расположены рецепторы к нему. Прежде всего речь идёт об эндотелии, сердце и почках. Вот почему высокий уровень ангиотензина II связан не только с повышением давления, но и с поражением сосудистой стенки, миокарда, почек и с развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.
Кроме того, ангиотензин II вызывает усиление синтеза гормона надпочечников альдостерона. Последний участвует в контроле артериального давления (АД), регулируя гомеостаз калия, натрия и объема внутриклеточной жидкости. Под его влиянием повышается давление, увеличивается чувствительность гладких мышц сосудов к сосудосуживающим веществам, в том числе ангиотензину II.
Таким образом, РААС напрямую вовлечена в драму под названием «артериальная гипертензия», играя в ней одну из главных ролей. К счастью, существует возможность заблокировать эту систему. Сделать это позволяют препараты двух фармакологических групп — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, они же сартаны).
Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ
Препараты этой группы стали одним из первых классов ЛС, которые эффективно снижают активность РААС, — их разработка началась еще в 60‑х годах прошлого века [2]. Сегодня они входят в категорию так называемых «лекарств, спасающих жизни» (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [2].
Ингибиторы АПФ: механизм действия и эффект
Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующего ангиотензина II за счет блокады ангиотензинпревращающего фермента, что обусловливает комплексный фармакологический эффект:
При приеме препаратов группы ингибиторы АПФ также улучшается углеводный обмен: повышается чувствительность тканей к инсулину и улучшается метаболизм глюкозы.
Показания и свойства
Спектр активности иАПФ позволяет использовать их при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нефропатиях и остром инфаркте миокарда [3].
Ингибиторы АПФ относятся к группе антигипертензивных препаратов, которые определенно снижают АД и замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, что определяет их широкое применение в кардиологии. Данные обзора с участием 158 998 пациентов с АГ показали, что прием иАПФ позволяет снизить смертность от всех вышеперечисленных причин. Это — существенное преимущество препаратов иАПФ, в том числе и по сравнению с блокаторами ангиотензина II [4].
Однако иАПФ все‑таки не способны полностью предотвратить превращение ангиотензина I в ангиотензин II, поскольку существует ряд других ферментов, которые успешно «заменяют» АПФ. Именно так работают, к примеру, ферменты химаза, эластаза и катепсин G [5]. При применении иАПФ эти вещества компенсаторно активируются, и блокада РААС становится неполной. Это — существенный недостаток иАПФ.
О чем предупредить клиента?
Важно! Во время консультации уместно подчеркнуть, что препараты, блокирующие активность РААС — иАПФ и БРА, — при постоянном применении наряду с антигипертензивным эффектом защищают сердце и сосуды, достоверно снижая частоту сердечно-сосудистых катастроф. Это маленькое замечание может послужить убедительным аргументом в пользу регулярного и дисциплинированного употребления таких ЛС, согласно инструкции и рекомендациям врача.
Ингибиторы АПФ: вспомним поименно
Рассмотрим особенности некоторых препаратов — представителей группы иАПФ.
Переносимость иАПФ
Предмет особого внимания первостольников, как специалистов, отпускающих препарат, — побочные эффекты иАПФ. Несмотря на в целом благоприятный профиль безопасности, неблагоприятные реакции — слабое звено препаратов этой группы.
О чем предупредить клиента?
Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II
Исследования, которые были сконцентрированы на изучении возможностей блокады РААС, привели к открытию группы препаратов, лишенных классического недостатка иАПФ — побочного эффекта в виде кашля. БРА, или сартаны, более полно блокируют РААС, за счет чего обеспечивают лучшую переносимость, чем их предшественники. Несмотря на относительно недавнее введение в клиническую практику — сартаны начали использоваться для длительного лечения АГ только в 1999 году, — представители этой группы сегодня стали одними из наиболее популярных антигипертензивных ЛС [12].
Сартаны: механизм действия и эффект
Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия.
Механизм действия БРА заключается не в блокаде ангиотензинпревращающего фермента, как в случае с иАПФ, а в блокаде рецепторов ангиотензина АТ1, через которые и реализуется подавляющее большинство физиологических эффектов ангиотензина II (вазоконстрикция и так далее). АТ1‑рецепторы расположены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких и мозге.
За последние 10 лет появились препараты, которые некоторые специалисты предлагают выделить в отдельное, второе поколение БРА. Они не только блокируют АТ1‑рецепторы, но и способствуют нормализации обмена углеводов и липидов.
Показания и свойства
Сартаны, так же как и иАПФ, назначают при целом ряде заболеваний, в том числе при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Кроме того, БРА становятся препаратами выбора в ситуациях, когда на фоне приема иАПФ развивается кашель [13].
Доказана эффективность сартанов выраженно снижать артериальное давление и оказывать кардиопротективное действие [13, 14], а также:
Кроме того, некоторые БРА, так же как и иАПФ, снижают вероятность развития диабета и проявляют нефропротективный эффект.
Отдельные представители сартанов
Большинство сартанов имеет схожие свойства и мало чем отличается друг от друга как по фармакокинетическим показателям, так и по гипотензивной и кардиопротективной активности. Но всё же некоторые БРА имеют особенности:
Переносимость сартанов
БРА отличаются хорошей переносимостью, в том числе и по сравнению с иАПФ, поскольку не вызывают кашель. Высокий профиль безопасности препаратов этой группы — залог приверженности больных лечению и успешного результата. Побочные эффекты, которые могут возникать при приеме сартанов, обычно мало выражены. Как правило, они носят преходящий характер и редко становятся основанием для отмены лечения.
О чем предупредить клиента?
В заключение еще раз подчеркнем: иАПФ и БРА доказали и гипотензивный, и кардиопротективный эффект. Подавляющее большинство препаратов этих групп (за исключением фимасартана) сегодня применяется для лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний. Единственное важное условие их эффективности — регулярный, длительный прием и соблюдение всех рекомендаций врача. Напомнив об этом посетителю с рецептом на иАПФ и БРА в конце консультации, первостольник выполнит свой профессиональный долг, приобретет лояльного клиента, а заодно внесет свой вклад в борьбу с одним из самых распространенных заболеваний в мире.
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Отряд самоубийц в медицине
Отряд самоубийц в медицине
Необратимый ингибитор (оранжевый), подобно диверсанту, подрывает работу фермента (синий). Это потенциальное лекарство против трипаносомы крузи — главной причины болезни сердца в Латинской Америке.
Авторы
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Многие лекарства конкурируют с природными молекулами за связывание со своей мишенью. Большинство таких препаратов связывается с белками за счет слабых взаимодействий, но некоторые способны образовывать прочные связи, «выключая» свою мишень до конца ее «жизни», пусть и ценой собственной. Такие лекарства относятся к классу необратимых ковалентных ингибиторов, получивших образное название суицидных ингибиторов (англ. suicide inhibitors). О них и пойдет речь в нашей статье. Как работают и насколько опасны одни из самых эффективных лекарств? Чья болезнь помогла открыть аспирин? Что общего между никотином и грейпфрутовым соком? Ответы на эти и многие другие вопросы вы найдете далее.
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
Из чего же, из чего же сделаны эти лекарства?
Сегодня сложно представить себе человека, который ни разу в жизни не принял ни одной таблетки. Каждый год прилавки аптек пополняются все новыми и новыми лекарствами. Независимо от цвета упаковки препарата и его лекарственной формы (будь то таблетка, мазь, капсула, раствор для инъекций и т.д.) внутри всегда содержится главный компонент лекарства — действующее вещество. Именно оно и обеспечивает терапевтический эффект.
Большинство действующих веществ является ингибиторами, то есть они блокируют функцию того или иного белка (чаще фермента, но иногда и рецептора) в нашем или чужеродном организме. Многие из них связываются со своей мишенью обратимо, то есть после встраивания в мишень молекула может выйти обратно, так что их возможности сильно ограничены. Но необратимые ковалентные ингибиторы «намертво» связываются со своей мишенью. В результате фермент больше не способен функционировать до тех пор, пока клетка не синтезирует его новые копии.
Низкомолекулярные «взломщики»
«В чем же секрет столь сильного связывания этих ваших необратимых ингибиторов?» — спросите вы. В ковалентной связи. Существует несколько механизмов связывания лекарств с их молекулярными мишенями. Обычно связывание происходит при помощи слабых взаимодействий [4]. Ковалентная же связь является сильнейшим из возможных взаимодействий и превосходит любые другие в десятки, а то и сотни раз (табл.1) [5]!
| Тип связи | Энергия, ккал/моль |
|---|---|
| Ковалентная | 50–150 |
| Электростатическая | 5–10 |
| Водородная | 2–5 |
| Гидрофобная | 0,5–1 |
Механизм образования ковалентной связи строится на том, что пара электронов одного из атомов молекулярной мишени (нуклеофила) распределяется между ним и одним из атомов ингибитора (электрофилом) (рис. 1). Из-за высокой прочности связи ингибитор оказывается необратимо присоединен к ферменту и приводит к разрушению последнего. Восстановление функции фермента наступает только после синтеза его новых копий [5].
Рисунок 1. Общий механизм действия необратимых ингибиторов.
Как же выглядят эти электрофильные группы, которые используются для создания ковалентных необратимых ингибиторов? Найти ответ вы сможете, посмотрев на рисунок 2. Наличие одного из этих фрагментов в структуре лекарства может говорить о том, что оно действует по уже известному вам механизму [6].
Рисунок 2. Примеры электрофильных групп, встречающихся в необратимых ингибиторах.
Несмотря на то, что связывание необратимых ингибиторов приводит к гибели фермента, не следует думать, что одна доза такого лекарства может полностью уничтожить фермент в организме. Наличие и работа генов позволит создать его новые копии, пусть на это и понадобится от нескольких часов до пары дней [2].
Как и все в мире, ковалентные необратимые ингибиторы имеют свои преимущества и недостатки, которые мы представили в формате таблицы 2 [6].
| Преимущества | Недостатки |
|---|---|
| Высокие эффективность и избирательность позволяют использовать меньшие дозы и уменьшить риск побочных эффектов | Высокая активность некоторых представителей может приводить к некрозу печени, мутациям и даже раку! |
| Связывание с важными остатками фермента предотвращает развитие устойчивости микробов, что важно при лечении инфекций | Потенциальная иммуногенность, так как полученный продукт реакции может вызывать аллергический ответ |
| Длительное действие, так как активность фермента вновь появляется только при синтезе его новых копий |
Тернистые пути разработки эффективных лекарств
Если вы думаете, что разработка необратимых ковалентных ингибиторов — легкое дело, то вы глубоко заблуждаетесь. Даже если закрыть глаза на то, что разработка любого лекарства является крайне трудоемким и времязатратным процессом [7], задача не сильно упростится — ведь необратимые ингибиторы требуют особого подхода к своей персоне. Сегодня не так много одобренных препаратов действуют именно таким образом. А механизм действия многих из них открыли только спустя годы после разработки! Ученые на этом пути сталкиваются с большим количеством порой неразрешимых проблем.
Одна из них — участие одного фермента сразу в нескольких метаболических каскадах. Обсуждаемые лекарства необратимо связываются с ферментом-мишенью, уничтожая его на то время, которое требуется на синтез новых копий фермента. Этот процесс может занимать до нескольких суток! В том случае, если фермент-мишень выполнял несколько функций, это чревато серьезными побочными эффектами. Чтобы обойти проблему, необратимо связывающиеся ингибиторы чаще всего применяют для блокирования одного из ферментов потенциально опасных для человека вирусов, бактерий и т. д. [3].
Вторая проблема заключается в том, что при низкой избирательности необратимые ингибиторы могут связываться с нежелательными мишенями, похожими на выбранную нами для ингибирования. Это тоже может приводить к серьезным побочным эффектам. Поэтому важная задача при оптимизации структуры ингибиторов — повышение избирательности к своей мишени [3].
Опасения в отношении побочных эффектов необратимых ингибиторов не лишены оснований. Бум гонений на эту группу препаратов вызвали исследования 1970-х годов. Тогда выяснили, что два из наиболее широко известных представителей этой группы — парацетамол и фуросемид — обладают высокой токсичностью в связи с тем, что, метаболизируясь в печени, они образовывают активные производные, формирующие ковалентные связи с ее белками [2], [8]. Как выяснилось позже, эти единичные случаи не имеют отношения ко многим препаратам из группы необратимых ингибиторов, а парацетамол и фуросемид до сих пор активно используются в клинической практике.
Другим распространенным примером нежелательного необратимого ингибирования является цитохром P450. Цитохромы — группа ферментов в нашем организме, главной задачей которых является обезвреживание потенциально опасных веществ. Первыми необратимыми ингибиторами цитохрома стали алкены и алкины. В результате ингибирования этого фермента процессы детоксикации становятся невозможными. Неполный список препаратов, способных вступать в подобную реакцию, включает 17α-алкенил-стероиды, левомицетин, циклофосфамид, спиронолактон, фурокумарины, никотин, изониазид и барбитураты. Звучит опасно, не правда ли? Не многим опаснее, чем пить грейпфрутовый сок! Его компоненты способны необратимо связываться с цитохромом кишечника и лишать этот фермент активности на 24 часа! К чему это может привести? К тому, что принимаемые в это время лекарства будут более эффективно поступать в наш организм, а рост их концентрации повышает риск развития нежелательных эффектов [5]. Именно поэтому врачи рекомендуют запивать таблетки только водой.
Но всегда ли можно считать необратимые ингибиторы безопасными лекарствами? Конечно же, нет. Поиск необратимых ингибиторов, и правда, не всегда оборачивается успехом для исследователей. В частности, полным провалом завершились исследования мышьяк-содержащих органических соединений для лечения трипаносомоза [9]. Эти соединения необратимо ингибировали жизненно необходимые ферменты трипаносомы за счет образования связей между атомом мышьяка в составе исследуемых веществ и серосодержащими остатками фермента. Но они оказались токсичными не только для трипаносомы, но и для организма человека [5].
К счастью, несмотря на все перипетии судьбы, ученые вновь сфокусировали свои пристальные взгляды на необратимых ковалентных ингибиторах. Лучшее понимание реально существующих рисков и знание механизма химических преобразований открыли множество возможностей для разработки более эффективных лекарств и привели к резкому росту встречаемости необратимых ингибиторов в различных исследованиях [10].
«Ветераны» борьбы за здоровье человечества
Многие из широко применяемых успешных препаратов — необратимые ковалентные ингибиторы [6]. Например, в 2009 году три необратимо связывающихся ингибитора попали в топ-10 наиболее продаваемых лекарств [2]. В 2011 году из 39 ковалентных лекарств, одобренных в США, 33% являлись противоинфекционными, 20% нашли применение в лечении рака, 15% применялись при болезнях пищеварительного тракта, 10% — при нарушении работы центральной нервной системы, 5% использовались при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и один препарат обладал противовоспалительными свойствами (рис. 3) [6], [11].
Рисунок 3. Области применения одобренных в США необратимо связывающихся ингибиторов (данные за 2011 год).
Рисунок 4. Структура салицилата натрия (а) и аспирина (б).
Давайте же поговорим о нескольких наиболее успешных примерах необратимых ковалентных ингибиторов.
Натрия салицилат впервые применили в качестве противовоспалительного лекарства в 1875 году (рис. 4а). Препарат обладал ужасным вкусом и вызывал язвы ротовой полости и желудка. В конце XIX века отец одного из химиков компании Bayer Company, страдающий от тяжелого ревматоидного артрита, упросил своего сына, Феликса Хоффмана, заняться поиском менее опасного аналога салицилата натрия. Феликс синтезировал различные производные и обнаружил, что ацетилсалициловая кислота обладает лучшими свойствами. Так был обнаружен аспирин (рис. 4б). В 1899 году Bayer выпустила аспирин как противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее средство [2]. Как и в случае многих других препаратов, механизм его действия открыли только спустя 70 лет после коммерциализации препарата [6], за что в 1982 году была вручена Нобелевская премия [2], [12]. Аспирин оказался необратимым ингибитором ферментов, участвующих в реакции воспаления — циклооксигеназ [6].
Рисунок 5. Структура пенициллина.
Другие примеры необратимых ковалентных ингибиторов — пенициллины [6]. Их родоначальника, пенициллин (рис. 5), открыл в 1928 году Александр Флеминг [13]. Ученым понадобилось еще 15 лет, чтобы достаточно изучить и начать использовать этот препарат в качестве антибактериального лекарственного средства, что спасло миллионы жизней во время Второй мировой войны [12]. Пенициллин нарушает синтез клеточной стенки бактерий. Он связывается с транспептидазой — ферментом, обеспечивающим первый этап сшивки пептидогликана, который является основным компонентом бактериальной клеточной стенки. Когда пенициллин связывается с транспептидазой, синтез бактериальной клеточной стенки блокируется, и многие бактерии погибают от разрыва клеточной мембраны под воздействием осмотического давления [1].
Однако все оказалось не так радужно — у бактерий обнаружились механизмы устойчивости [14]. В частности, резистентность к пенициллинам обеспечивается за счет наличия β-лактамаз — ферментов, расщепляющих пенициллины. Ученые не остановились на достигнутом и разработали ингибиторы этого фермента — сульбактам, тазобактам и клавулановую кислоту. Подобно пенициллинам, в результате нуклеофильной атаки эти соединения претерпевают открытие β-лактамного кольца. Отличие в том, что ингибиторы β-лактамаз подвергаются раскрытию и второго цикла, содержащегося в их структуре. При этом появляется возможность образования дополнительных связей, в том числе и ковалентных (рис. 6) [6], [15].
Рисунок 6. Механизм действия ингибиторов β-лактамаз
Рисунок 7. Структура ацикловира.
Ацикловир — один из самых эффективных препаратов с противовирусной активностью (рис. 7). Он был открыт в 1974 году крупной ныне фармацевтической компанией — GlaxoSmithKline (тогда она называлась Burroughs Wellcome) — в ходе широкомасштабного поиска противовирусного средства, начавшегося еще в 1960-е годы. А в 1988 году за изучение механизмов действия ацикловира и других препаратов вручили Нобелевскую премию [16].
В клинической практике ацикловир применяют для лечения вируса герпеса. Важно, что здоровые клетки человека не подвергаются действию препарата. Ведь ацикловир попадает в клетку благодаря одному из ферментов вируса — тимидинкиназе! Способность ацикловира связываться с этим ферментом в 200 раз выше, чем с любым ферментом нашего организма. Оказавшись в зараженных клетках, ацикловир преобразуется в ацикловир трифосфат, который связывается с вирусной ДНК и в таком виде необратимо ингибирует вирусные ДНК-полимеразы, необходимые для размножения вируса [17].
Другим широко известным примером необратимых ингибиторов является омепразол, одобренный к применению в 1980-х. Его применяют при заболеваниях пищеварительной системы, сопровождающихся усиленным выделением желудочной кислоты, таких как изжога или язва желудка. В нейтральной среде омепразол не оказывает действия на наш организм, но при ее закислении желудочным соком необратимо связывается с протонной помпой, ответственной за образование кислоты в желудке. Это происходит потому, что благодаря кислой среде омепразол претерпевает ряд внутримолекулярных перестроек и становится способным принять на себя нуклеофильную атаку каталитического цистеина протонной помпы, тем самым образуя прочную ковалентную связь и выключая этот белок (рис. 8) [6], [18], [19].
Рисунок 8. Механизм действия омепразола.
Африканская сонная болезнь, или африканский трипаносомоз, вызывается простейшими рода трипаносома. До конца XX века эта болезнь была практически неизлечима. Вакцины оказались неэффективны против трипаносом из-за того, что последние имеют механизмы обхода иммунной системы человека. Поэтому, основываясь на знаниях о жизненно необходимых ферментах этих простейших, ученые прибегли к разработке механизм-опосредованно связывающихся ингибиторов. Ахиллесовой пятой в метаболизме трипаносом оказался путь биосинтеза полиаминов, вовлеченных в процессы упаковки ДНК и в больших количествах необходимых при делении клеток. Первый этап их синтеза обеспечивает фермент орнитиндекарбоксилаза при участии вспомогательной молекулы — витамина В6. В клетках млекопитающих фермент синтезируется быстро, а у трипаносом этот процесс занимает гораздо больше времени. Именно поэтому необратимые ингибиторы орнитиндекарбоксилазы мало влияют на человеческие клетки, но крайне губительно действуют на паразита [1]. На базе этого механизма был разработан дифторметилорнитин (ДФМО). ДФМО достаточно инертен в растворе, но в результате реакции с витамином В6 приобретает способность связываться с орнитиндекарбоксилазой, которая быстро инактивируется (рис. 9). Эта реакция необратима. Таким образом ДФМО использует собственные реакции фермента для его уничтожения. Препарат показал высокую эффективность против африканской сонной болезни в клинических исследованиях и используется в настоящее время для ее лечения [1].
Рисунок 9. Комплекс производного ДФМО (голубой) с витамином В6 (зеленый) и ферментом орнитиндекарбоксилазой (серый).
А недавно ученые обнаружили, что ДФМО также может использоваться в качестве препарата против рака! Механизм действия ДФМО по отношению к раковым клеткам хорошо изучен. Так же, как и в случае лечения трипаносомоза, этот агент ингибирует действие орнитиндекарбоксилазы. Ведь, что интересно, в опухолевых клетках количество этого белка значительно выше, так как они интенсивно делятся! При инактивации орнитиндекарбоксилазы в раковых клетках падает уровень полиаминов, что нарушает правильную упаковку ДНК, в результате чего клетки перестают делиться. Этот эффект препарата называется цитостатическим. Однако если препарат применять долго, то происходит не замедление деления, а гибель раковых клеток! ДФМО сам по себе не обеспечивает достаточный противораковый эффект, но в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами этот компонент показал увеличение выживаемости пациентов и ускорение темпов выздоровления. Поэтому ДФМО имеет потенциал применения в качестве лекарства, предотвращающего возникновение онкологии, либо снижающего вероятность рецидива рака после удаления опухолевых клеток [20].
Есть ли будущее у необратимых ковалентных ингибиторов?
Долгие годы необратимые ингибиторы были окружены аурой скептицизма, возникшей из-за токсичности некоторых представителей этой группы, обнаруженной в 1970-е годы. Но эффективность и избирательность многих препаратов этой серии доказали, что страхи в их отношении не были оправданными. Конечно, они обладают потенциальной опасностью из-за возможности неспецифических взаимодействий и аллергических реакций, но клиническая практика показывает их незаменимость в лечении целого ряда заболеваний. Сейчас число препаратов этой группы неуклонно растет [6].
Сложность в том, что исследователь должен преследовать сразу несколько целей: повысить избирательность лекарства к ферменту-мишени и тщательно продумать механизм его действия. Но такие свойства необратимых ковалентных ингибиторов, как высокие избирательность и эффективность, высокая продолжительность действия, сниженный риск развития устойчивости к препарату, делают эту группу лекарств незаменимым инструментом в арсенале врачей и разработчиков лекарств [6].