Золедроновая кислота или зомета что лучше

Анализ клинического опыта применения отечественного дженерика золедроновой кислоты для лечения остеопороза

Проведен анализ российского клинического опыта применения первого отечественного дженерика золедроновой кислоты для лечения остеопороза. Врачи и пациенты высоко оценивают эффективность, переносимость и удобство назначения исследуемого дженерика.

Russian clinical practice of Russian zoledronic acid generic application for osteoporosis treatment has been analyzed. Data demonstrated the satisfactory effectiveness, tolerance and usability of the studied generic.

Поддержка производства дженериков и их использования в клинической практике — одна из стратегических целей ВОЗ для обеспечения широкого доступа населения к медицинской помощи [1]. Достоинством дженерических лекарственных средств является доступная для пациентов цена и большой опыт практического применения, при этом качество воспроизведенных препаратов и их клиническая эффективность по сравнению с оригиналом могут существенно отличаться [2].

Применение дженериков актуально у больных с остеопорозом (ОП) — системным заболеванием скелета, для которого характерно снижение массы и качества костной ткани, что проявляется переломами при незначительной травме [3]. ОП в России, как и во всем мире, представляет одну из важнейших проблем здравоохранения и выявляется в среднем у 30,5–33,1% женщин и у 22,8–24,1% мужчин старше 50 лет, что составляет более 10 млн человек [4]. Несмотря на имеющиеся в мире тенденции повышения значения ОП как проблемы, в России это заболевание до сих пор не признано социально значимым, в связи с чем больные ОП в большинстве случаев не получают бесплатного лекарственного обеспечения. 76% таких пациентов приобретают препараты за счет собственных средств, и высокая стоимость терапии является основной причиной нерегулярного лечения и самым существенным фактором низкого качества медицинской помощи больным ОП [5].

В связи с доступностью и оптимальным соотношением эффективность/стоимость, для лечения ОП широко назначаются дженерики бисфосфонатов, однако их качество может варьировать и требует внимательной оценки. В частности, имеются данные о различиях в переносимости оригинальных бисфосфонатов и их производных у больных ОП, что приводит к ухудшению приверженности терапии и снижению клинической эффективности при лечении последними [6]. В Канаде у пациентов, которые ранее лечились оригинальным алендронатом и перешли на терапию дженериками, отмечается повышение частоты побочных реакций, что сопровождается учащением прерывания и прекращения лечения, а у некоторых больных наблюдается потеря минеральной плотности кости (МПК) [7]. В Швеции терапия дженериками алендроната также характеризуется меньшей приверженностью лечению [8].

Особый интерес представляет изучение эффективности и переносимости у больных ОП дженериков золедроновой кислоты в дозировке 5 мг, поскольку они совсем недавно, позже дженериков других бисфосфонатов, появились на фармацевтическом рынке, и не проходят исследований биоэквивалентности как растворы. Первым и пока единственным дженерическим препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг, зарегистрированным в РФ для лечения ОП, является Резокластин ФС. Учитывая отсутствие домаркетинговых клинических испытаний, для оценки эффективности и переносимости Резокластина ФС по решению Президиума Российской ассоциации по ОП проведен анализ российского клинического опыта применения препарата.

Материал и методы исследования

Исследование проведено в форме ретроспективного анализа результатов лечения больных ОП препаратом Резокластин ФС практикующими врачами. Для получения данных был сделан запрос в медицинские учреждения, где применяется Резокластин ФС, на предоставление в едином статистическом формате клинических результатов лечения препаратом больных ОП.

В анализ включали женщин в периоде постменопаузы длительностью не менее 1 года в возрасте 40–80 лет, страдающих постменопаузальным, глюкокортикоидным или другими вторичными формами ОП, а также мужчин в возрасте 25–80 лет с диагнозом идиопатического, сенильного или вторичного ОП, которые по клиническим показаниям получали терапию препаратом Резокластин ФС. Резокластин ФС должен был назначаться внутривенно капельно в дозе 5 мг золедроновой кислоты на 100 мл физиологического раствора (длительность инфузии 15 минут) с кратностью 1 раз в год на фоне сопутствующего приема кальция и витамина D. Критериями невключения больных в исследование были: терапия каким-либо антиостеопоротическим препаратом (кроме кальция и витамина D) в течение 6 месяцев, предшествующих первому введению Резокластина ФС, или одновременно с ним, применение Резокластина ФС в других дозировках или по другим показания, кроме ОП, тяжелые сопутствующие заболевания и состояния, которые могли повлиять на результаты лечения, и отсутствие согласия больного на предоставление данных для статистического анализа.

Для каждого больного требовалось указать возраст, диагноз (патогенетический тип ОП), наличие и характер предшествующей терапии ОП, присутствие в анамнезе низкоэнергетических переломов, в том числе компрессионных переломов тел позвонков, для женщин — длительность периода постменопаузы. Персональные данные пациентов не заполнялись и не обрабатывались. Терапию оценивали по динамике уровня маркера резорбции костной ткани CTx (С-терминального телопептида коллагена типа I), МПК, болевого синдрома в спине, роста пациентов и частоте побочных реакций. Для обработки предоставляли данные тех исследований, которые рутинно используются специалистами при наблюдении больных ОП на фоне лечения. Помимо этого, врачи и пациенты должны были дать свою субъективную оценку качества лечения.

Данные о динамике маркера костной резорбции СТх в сыворотке получены у пациентов, наблюдавшихся в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, где проводили все исследования данного показателя на электрохемилюминисцентном анализаторе «Elecsys 1010» до начала лечения и в динамике через 3 месяца после первого введения препарата.

Исследование МПК у всех пациентов было проведено методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии в позвоночном сегменте L1-L4, шейке бедра, большом вертеле и проксимальном отделе бедра в целом. Больные, включенные в исследование, проводили денситометрическое исследование на денситометрах, используемых в медицинских учреждениях, где они наблюдались. Обязательным условием было проведение контрольных денситометрических измерений только на том же приборе, на котором проводилось исследование МПК до начала лечения. Для верификации диагноза ОП результаты денситометрических измерений выражали в виде T-критерия для женщин в постменопаузе и мужчин старше 50 лет или Z-критерия для более молодых больных [3], для оценки динамики МПК на фоне лечения использовали % изменений абсолютных значений плоскостной МПК (г/см2).

Уровень болевого синдрома в спине предлагалось оценивать в баллах: 0 — боли не беспокоят, 1 — очень легкая эпизодическая боль, 2 — легкие, периодически возникающие боли, не влияющие на повседневную активность и работоспособность, 3 — умеренная часто возникающая боль, снижающая повседневную активность и деятельность, 4 — сильные боли, значительно нарушающие повседневную активность и деятельность, 5 — очень сильная постоянная боль, не позволяющая двигаться и выполнять какую-либо деятельность.

Данные о побочных реакциях собирались на этапах первой недели лечения (ранние острофазные реакции после введения препарата), 3-го, 6-го, 12-го, 18-го и 24-го месяца терапии. Требовалось фиксировать все отклонения в клиническом состоянии пациента или лабораторных анализах.

Степень удовлетворенности качеством лечения препаратом оценивали в баллах по 4 пунктам: 1) эффективность препарата, 2) удобство приема, 3) переносимость, 4) общая оценка терапии. Для каждого случая лечения предусматривалось 2 оценки — самого больного и врача, которые выставлялись по результатам 12 месяцев и 24 месяцев терапии (если уже был данный срок лечения) и соответствовали следующим баллам: 1 — низкая, 2 — средняя, 3 — хорошая, 4 — очень хорошая, 5 — отличная.

Заполненные таблицы с данными получены из 7 медицинских центров г. Москвы, Санкт-Петербурга и Краснодара. В статистический анализ были включены 123 больных (118 женщин и 5 мужчин).

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью программ Microsoft Exell и Microsoft Statistica 6.1. Значения показателей в группах с нормальным распределением приведены в виде средних и квадратичного стандартного отклонения — М ± d, при отсутствии нормального распределения — в виде медианы и 25-го и 75-го квартилей — Ме [25%; 75%]. Для оценки статистической значимости изменения исследуемых показателей использовали критерий Вилкоксона. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты исследования

Данные о динамике маркера костной резорбции СТх на фоне терапии получены у 10 больных постменопаузальным ОП в возрасте от 47 до 74 лет с длительностью периода постменопаузы от 10 до 25 лет, 8 из которых не получали ранее какой-либо патогенетической терапии ОП, а 2 больных прекратили лечение алендронатом не менее чем за 6 месяцев до первого введения Резокластина ФС (табл. 1). В этой группе уровень СТх снизился в среднем на 78% через 3 месяца после введения Резокластина ФС по сравнению с уровнем до лечения — с 0,74 нг/мл [0,68; 0,78] до 0,15 нг/мл [0,13; 0,56], p = 0,0269 (рис. 1).

Основную исследуемую группу составили 123 больных (118 женщин и 5 мужчин) в возрасте 27–78 лет (средний возраст 61,4 ± 9,1 года), страдавших первичным (91,8%, 113/123) или вторичным системным ОП (8,2%, 10/123) и получавших терапию Резокластином ФС длительностью от 6 до 24 месяцев. 55,3% (68/123) пациентов имели тяжелый ОП с компрессионными деформациями тел позвонков (табл. 1).

По данным костной денситометрии в этой группе МПК в поясничном сегменте позвоночника L1-L4 повысилась через 12 мес на 3,4% (р

* ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва
** ГБОУ ВПО КубГМУ МЗ РФ, Краснодар
*** ГБОУ ДПО РМАПО, Москва
**** ЖК №7 при ГБУЗ Родильный дом №32, Москва
# ЖК при поликлинике №19, Москва
## Городской гериатрический медико-социальный центр, Санкт-Петербург
### СПб ГБУЗ Клиническая ревматологическая больница №25, Санкт-Петербург

Источник

Золедроновая кислота: эффективней и дешевле

Р.И. ЯГУДИНА, заведующая лабораторией фармакоэкономики ММА им.И.М. Сеченова, доктор фармацевтических наук, профессор

При распространенном онкологическом процессе достаточно часто развивается метастатическое поражение костной ткани, особенно при множественной миеломе, раке молочной железы, простаты, легкого, щитовидной железы, других солидных опухолях. Метастазы в кости являются основной костной патологией у онкологических больных и сопровождаются болями, развитием патологических переломов (в том числе компрессионных переломов позвонков) и гиперкальциемии. Основные цели лечения метастазов в кости — профилактика возникновения их осложнений, уменьшение болевого синдрома и улучшение качества жизни пациентов.

На сегодняшний день бисфосфонаты являются мощными ингибиторами костной резорбции, их эффективность в снижении частоты костных осложнений и болей у пациентов с метастатическим поражением костей доказана многочисленными исследованиями и хорошо известна. Лечение бисфосфонатами рекомендуют проводить в комбинации с основной противоопухолевой терапией пациентам с метастатической деструкцией костей. Ввиду того, что бисфосфонаты снижают риск костных осложнений и уменьшают интенсивность болей у пациентов с метастазами в костях, они могут снизить необходимость госпитализации, потребность в назначении лучевой терапии, анальгетиков, выполнении ортопедических хирургических вмешательств, и тем самым улучшить качество жизни пациентов и уменьшить затраты на лечение. Помимо того, что терапия бисфосфонатами необходима для снижения количества осложнений со стороны опорно-двигательной системы пациентам с метастазами в кости, также необходимо определять затраты государства на терапию пациентов с данной нозологией, такие как лекарственная терапия, назначение ЛС, работа персонала, лабораторные исследования, лечение осложнений.

Одним из основных азотсодержащих парентеральных бисфосфонатов третьего поколения, которые показаны для лечения метастазов в кости при солидных опухолях и множественной миеломе, а также при злокачественной гиперкальциемии (ЗГК), является золедроновая кислота.

В связи с этим среди исследований, выполненных с использованием метода затраты — полезность за рубежом, три публикации были посвящены сравнительному анализу лечения пациентов с метастазами в кости при РМЖ золедроновой кислотой, другими часто применяемыми бифосфонатами и отсутствием лечения. Исследования проведены в Великобритании и выполнены с использованием моделирования. Данные об эффективности были взяты из клинических исследований, а показатели полезности получены из исследований, посвященных оценке влияния препарата на качество жизни пациентов (табл.). Стоимость каждого препарата, взятая из Британской национальной рецептурной книги, в каждой модели была одинаковой. Препараты в исследовании назначали в рекомендуемых дозировках. В данный анализ (табл.) были включены только затраты на осложнения метастазов в костях, при этом средние затраты на госпитализацию и уход были взяты из систематического обзора Ross JR и др.

В исследовании Боттмана и др. при РМЖ использовалась 10-летняя (т.е. период, когда 99% пациентов уже умирают) модель применения золедроновой кислоты, которая позволяла анализировать затраты и полезность при применении золедроновой кислоты, ибандроновой кислоты, памидроновой кислоты, клодроновой кислоты, а также отсутствии лечения. Показатель средней выживаемости был рассчитан на основании долгосрочных клинических и эпидемиологических данных и предполагался в пределах 18,8 месяца.

Данные исследования были оценены с помощью определения количества сохраненных лет качественной жизни (QALY) и чистой денежной выгоды –ЧДВ (Net monetary benefit), которые переводят коэффициент стоимости и эффективности в денежные единицы. Так, наибольший показатель по сравнению с отсутствием лечения — это тот, при котором отмечается наибольшая ЧДВ. Результаты проведенного анализа показали, что применение бисфосфонатов эффективно по стоимости в сравнении с отсутствием лечения по профилактике осложнений метастазов в костях при РМЖ, при этом наиболее эффективной по стоимости была золедроновая кислота. В первоначальном анализе, где был исключен пероральный прием ибандроновой кислоты, бисфосфонаты повышали показатель QALY на 0,185—0,205 по сравнению с отсутствием терапии. При этом было отмечено преимущество золедроновой кислоты и перорального приема ибандроновой кислоты по сравнению с отсутствием терапии, в то время как применение памидроновой и ибандроновой кислоты сопровождалось меньшим увеличением показателя QALY. В соответствии с ФЭК анализом применение золедроновой кислоты по своей стоимости было наиболее эффективным по сравнению с отсутствием лечения, с пероральным приемом ибандроновой кислоты, памидроновой кислоты и внутривенным применением ибандроновой кислоты, при этом значения ЧДВ были 8417, 7661, 5712 и 5344 фт. ст. соответственно.

Похожие результаты получены и при вторичном анализе, в который был включен пероральный прием клодроновой кислоты. Учитывая дополнительные издержки на каждый сохраненный год жизни, терапия бисфосфонатами была более выгодна с фармакоэкономической точки зрения по сравнению с отсутствием лечения, при этом золедроновая кислота была наиболее эффективна среди всех исследуемых препаратов.

Анализ чувствительности показал, что результаты расчетов для не принимавших бисфосфонаты пациентов были устойчивы к изменениям частоты костных осложнений, затрат на лечение костных осложнений и средней выживаемости.

Сходные результаты при сопоставлении коэффициентов «затраты—эффективность» разных бисфосфонатов и отсутствия лечения стационарных и амбулаторных пациентов были показаны в исследованиях, проведенных в Германии и Канаде.

Два исследования, выполненные методом минимизации затрат, сравнивали прямые затраты на применение золедроновой кислоты в дозе 4 мг и памидроновой кислоты в дозе 90 мг у пациентов с РМЖ, данные при этом были получены из национальных систем здравоохранения США и Великобритании. Затраты включали в себя фармакотерапию, амбулаторный прием, анализы, а также затраты, связанные с костными осложнениями, включая лучевую терапию костных метастазов и оперативное лечение. Данные об использовании ЛС собирали проспективно, при этом результаты лечения установлены по данным первых 13 месяцев рандомизированного многоцентрового исследования при РМЖ и ММ, где частота костных осложнений была одинаковой при применении золедроновой и памидроновой кислоты. При сравнении (США) общие затраты в обеих группах были примерно одинаковыми: 15 703 долл. США при использовании золедроновой кислоты и ­­­­15680 долл. США – памидроновой кислоты, разница составила 23 долл. США.

В английском исследовании применение памидроновой кислоты было связано с меньшими затратами, чем использование золедроновой кислоты. Это было связано с более низкой стоимостью ЛС и меньшими затратами на лабораторные исследования до назначения препарата. У пациентов, получающих гормональную терапию, общие затраты за 12 месяцев при применении золедроновой кислоты составили 6043 фт.ст. по сравнению с 5401 фт. ст. при применении памидроновой кислоты. У пациентов, получавших химио­терапию, общие затраты составили 6981 фт. ст. и 6046 фт. ст. соответственно.

К моменту опубликования исследований Де Кока и др. еще не были доступны результаты японского исследования, проведенного Коно и др., в котором сравнивали золедроновую кислоту и плацебо в данной группе пациентов. В результате в исследовании Де Кока была недооценена эффективность золедроновой кислоты. В исследовании было сделано предположение о том, что золедроновая кислота и пероральный прием ибандроновой кислоты одинаково эффективны в профилактике костных осложнений по сравнению с отсутствием лечения, а также то, что применение золедроновой кислоты связано с более выраженным болевым синдромом, который требует большего применения анальгетиков, и большей частотой почечных нарушений, чем пероральный прием ибандроновой кислоты.

В исследовании Боттман и др. сделали предположение о немного большей эффективности золедроновой кислоты при внутривенном применении по сравнению с пероральным приемом ибандроновой кислоты и схожей частоте болей в костях через 3 месяца терапии. Два исследования минимизации затрат при РМЖ, проведенные Ридом и др. и Гэст и др., были основаны на результатах 25-месячного исследования. Результаты анализа эффективности данного исследования показали, что к концу первого года значительных различий в эффективности между золедроновой и памидроновой кислотой не было отмечено, но к концу исследования отмечалась большая эффективность золедроновой кислоты. Поэтому в данном анализе результаты этого исследования учтены ограниченно из-за того, что не оценивался конечный исход лечения.

В России также был проведен моделирующий ФЭК анализ применения бисфосфонатов при лечении метастазов рака молочной железы в кости, при котором основное внимание уделялось анализам «затраты—эффективность» и «влияния на бюджет», и, что особенно важно, результаты проведенного исследования могут быть использованы организаторами здравоохранения, руководителями медицинских учреждений, в которых имеется онкологическое отделение, врачами-онкологами. Наше сравнение проводилось методом анализа «затратыэффективность» с использованием модели Маркова. Фармакоэкономические расчеты в исследовании исходов были выполнены в форме анализа «влияния на бюджет». Данный вид анализа подразумевает оценку всех видов издержек, связанных с той или иной лечебной технологией с учетом ее эффективности. Расчет издержек проводится исходя из реальной частоты назначения различных ЛС и затрат на одно назначение. Итоговый результат выражается в виде денежной суммы, которую можно либо сэкономить, либо, наоборот, дополнительно потратить при изменении частоты использования оцениваемых медицинских технологий в больнице.

С учетом количества костных осложнений при РМЖ и метастазами общие затраты на 1-го пациента при назначении золедроновой кислоты составили 461603 руб., памидроновой — 561333 и ибандроновой — 462924 руб. Экономия денежных средств на лечение одного метастаза в кости при использовании золедроновой кислоты вместо памидроновой составила 142471,43 руб., а при сравнении с ибандроновой кислотой (внутривенно) — 26420 руб.

Необходимо отметить, что результаты исследования получены методом моделирования и, следовательно, не могут рассматриваться как всеобъемлюще достоверные и окончательные. Тем не менее полученные данные в определенной степени отражают затраты на терапию бисфосфонатами пациентов с метастазами в кости.

Результаты приведенного анализа продемонстрировали ФЭК преимущество использования золедроновой кислоты по сравнению с памидроновой и ибандроновой при РМЖ и метастазах в кости, так как использование золедроновой кислоты у данной категории пациентов позволяет сократить затраты на лечение костных осложнений практически на 142,5 тыс. руб. по сравнению с памидроновой кислотой и на 26,5 тыс. руб. по сравнению с ибандроновой кислотой (внутривенно).

Источник

Вопросы-ответы | страница 1

Здравствуйте, Елена. Думаю, что толк даже в таком лечении есть, хотя оптимально, конечно, проводить лечение в назначенные сроки.

Здравствуйте, Наталья. Я не вижу особых преимуществ у оригинального препарата (Зомета) по сравнению с дженериками золендроновой кислоты (Резорба, Резокласти и др.).

Здравствуйте, Елена. Да, желательно проводить данный анализ, особенно, если вы получаете длительное лечение. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Здравствуйте, Ольга. Я бы рассмотрел данный вопрос, хотя конечно надо разбираться. В принципе при 3 стадии рака молочной железы можно было изначально назначить профилактическое введение золендроновой кислоты. Если по данным обследования есть очаг в костях неясной этиологии, то надо выполнять компьютерную томографию или МРТ позвоночника. В любом случае вам надо ориентироваться на мнение лечащего врача.

Думаю, что вам будет интересна моя книга «Рак молочной железы. Ответы на вопросы», которую можно получить с любым заказом от 3 тысяч рублей в интернет-магазине Бинтофф.Ру (http://www.bintoff.ru) или непосредственно в магазине при заказе от 3 тысяч рублей (Санкт-Петербург, Елизаровская ул. 41, офис 218). Книгу можно всегда получить в отделении, где я работаю. Для этого необходимо просто прийти в среду после 16 часов, обратиться ко мне и без всяких условий я вам ее подарю.

Здравствуйте, Сергей. Надо понимать хотя бы по поводу чего назначили золендроновую кислоту, чтобы примерно дать ответ. Сама по себе золендроновая кислота не вызывает онемения в ногах и нарушения двигательной активности.

Источник

Зомета в лечении костных метастазов и нарушений минерального обмена у онкологических больных

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

При злокачественных новообразованиях нередко развиваются нарушения минерального обмена и структуры костей. Связанные с опухолью такие нарушения обмена, как гиперкальциемия и остеопороз, встречаются у больных раком и при наличии метастазов в кости, и без них. По данным аутопсии, частота метастатического поражения костей скелета при раке молочной железы и предстательной железы – 73 и 68% соответственно, при раке щитовидной железы – 42%, раке легкого – 36%, раке почки – 35%; раке яичников – 9%, при раке желудочно–кишечного тракта, злокачественных лимфомах – 5%. Продолжительность жизни больных с костными метастазами определяется также наличием других органных метастазов и чувствительностью опухоли к специфическому противоопухолевому лечению; при раке молочной железы, предстательной железы, щитовидной железы живы более 5 лет около 20–45% больных, при раке почки, легкого – лишь 5% больных.

Остеопороз у больных со злокачественными новообразованиями характеризуется снижением плотности костной ткани и может развиваться и как результат возрастной перестройки, и как результат воздействия на кость биологически активных веществ, вырабатываемых опухолью. У онкологических больных риск развития остеопороза выше, чем в общей популяции, поскольку факторами риска развития остеопороза являются не только сопутствующие заболевания (диабет, бронхиальная астма, анемия, др.) и некоторые другие факторы (курение), но и влияющие на состояние костной ткани вещества, вырабатываемые опухолью, противоопухолевое лечение (системная химиотерапия, лучевая терапия, андрогенная или эстрогенная депривация), сопутствующая терапия (длительный прием глюкокортикоидов).
Гиперкальциемия у больных со злокачественными новообразованиями делится на локальную и гуморальную. В случае локальной гиперкальциемии повышение уровня кальция в сыворотке крови связано с местным разрушением кости под действием опухолевых клеток. В случае гуморальной гиперкальциемии уровень кальция повышается под действием вырабатываемых опухолью биологически активных веществ: паратгор­мон–по­добного пептида (90%), других продуктов (факторы роста, факторы некроза опухоли, интерлейкины, цитокины). Гуморальная гиперкальциемия при отсутствии метастазов в костях встречается у 10% больных и более характерна для секретирующих биологически активные вещества опухолей, таких как рак легкого, щитовидной железы и опухоли нейроэндокринной природы. При костных метастазах рака молочной железы, легкого, предстательной железы, множественной миеломе гиперкальциемия, по данным ряда авторов, выявляется у 4–13% больных [1]. В клинической практике под гиперкациемией понимают повышение уровня кальция выше верхней границы нормы – 2,6 ммоль/л; выделяют легкую степень – уровень кальция 2,6–3,0 ммоль/л, среднюю – уровень кальция 3,0–3,38 ммоль/л, высокую – уровень кальция выше 3,38 ммоль/л. Гиперкальциемия приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудоч­но–ки­шеч­ного тракта, прогрессирующей дегидратации и снижению скорости клубочковой фильтрации. В результате увеличивается обратное всасывание кальция в почках, системная гиперкальциемия усугубляется и создает патологический «замкнутый круг». Симптомы гиперкальциемии варьируют в зависимости от уровня кальция сыворотке и состояния пациента от сухости во рту, жажды, полиурии, запора, тошноты, рвоты до почечной недостаточности, помрачения сознания. Гиперкаль­цие­мия с уровнем кальция в сыворотке выше 3,0–3,2 ммоль/л является состоянием, представляющим реальную угрозу жизни пациентов, и требует проведения интенсивной инфузионной терапии. По мнению нефрологов, лечение больных со средней и высокой степенями гиперкальциемии должно начинаться с проведения инфузионной терапии под контролем общего состояния, уровня электролитов в сыворотке и диуреза.
Метастазы в кости
На протяжении всей жизни человека происходит постоянное костеобразование, важную роль в этом процессе играют активность остеокластов, резорбирующих костную ткань, и остеобластов, способствующих ее формированию. В процессе метастазирования по кровеносным сосудам опухолевые клетки проникают в костную ткань. В формировании костного метастаза определяющими событиями являются колонизация опухолевых клеток в кости, влияние опухолевых клеток на клетки костного мозга с последующим «вытеснением» нормальных клеток, нарушение взаимоотношений между остеокластами и остеобластами, с последующим «разобщением» их работы – под действием веществ, секретируемых опухолевыми клетками (факторов роста, факторов некроза опухоли, интерлейкинов, цитокинов, паратгормон–подобного пептида, др.). В зависимости от патогенеза метастазы в кости делят на литические, бластические и смешанные. Активация остеокластов приводит к разрушению структуры кости (остеолизу) и развитию литических метастазов; такой тип поражения характерен, например, для рака молочной железы, множественной миеломы. Напротив, активация остеобластов приводит к патологическому костному образованию и развитию бластических метастазов; такой тип поражения характерен, например, для рака предстательной железы [2,3]. При смешанных метастазах наблюдается активация обоих типов клеток (как остеокластов, так и остеобластов). На рисунке 1 представлена схема взаимодействия опухолевой клетки и кости.
Основные жалобы больных с метастазами в кости – боли, ограничение активности. Метастазы в кости могут не сопровождаться клиническими проявлениями (на­пример, бластические метастазы чаще протекают бессимптомно).
Установлено, что боли в костях не зависят от типа опухоли, локализации, числа и размеров метастатических очагов. Патогенез боли при метастазах связан с нарушением структуры и нормальной анатомии кости (микротрещины в костной трабекуле, растяжение периоста, вовлечение нервных окончаний) и воздействием на рецепторы боли биологически активных веществ, вырабатываемых опухолевыми клетками.
Диагноз метастатического поражения костей устанавливают на основании данных радиоизотопного исследования костей скелета и рентгенологических методов (рентгенографии, компьютерной томографии, магнитно–резонансной томографии). Следует помнить, что около 10% метастазов, выявленных радиоизотопным методом, не имеют рентгенологических признаков, то есть являются рентгенонегативными. В настоящее время большинство исследователей считают, что в таких случаях для установления диагноза достаточно данных только радиоизотопного исследования. На основании данных рентгенологических методов обследования устанавливают тип поражения кости (литический, смешанный, бластический). Дополнительную информацию дает определение костных маркеров в сыворотке крови и моче. Костные маркеры повышены примерно у 50% больных с костными метастазами. Маркеры активности остеокластов – продукты деградации коллагена (NTX, CTX) и тартрат–резистентная щелочная фосфатаза (TRACPS), остеобластов – костная фракция щелочной фосфатазы (CPALP, в норме примерно 50% от общего уровня щелочной фосфатазы в сыворотке), белки костного матрикса: коллагеновый – проколлаген 1 типа, неколлагеновый – oстеокальцин [4]. Костные маркеры в клинической практике используют, как дополнительные факторы оценки эффективности терапии.
Для лечения костных метастазов используют весь арсенал методов: системную специфическую противоопухолевую терапию (цитостатики, препараты эндокринной терапии), методы локального воздействия (хирургия, лучевая терапия), так называемую поддерживающую терапию, в том числе назначение бисфосфонатов (с целью подавления костной резорбции) и анальгетиков. У больных с костными метастазами могут возникать ассоциированные с изменениями в костях осложне­ния – так называемые события, связанные со скелетом, или костные осложнения (SRE, skeletal related event). Помимо стандартных критериев оценки эффективности проводимого лечения, принятых у практических онкологов, в случае лечения костных метастазов используются также следующие критерии: частота и риск развития SRE, время до развития SRE, время между первым и вторым SRE [5].
К костным осложнениям (SRE) относятся следующие события:
1) патологические переломы костей, в том числе компрессионные переломы тел позвонков (со снижением высоты тела позвонка на 25% и более между двумя рентгенологическими исследованиями);
2) компрессия спинного мозга;
3) появление или усиление болей, связанных с метастазами в кости;
4) необходимость выполнения хирургического вмешательства;
5) необходимость проведения лучевой терапии.
У больных с метастатическим поражением костей скелета отмечается в среднем 4 костных осложнения в год. Патологические переломы костей возникают в среднем через 11 месяцев после установления диагноза метастатического поражения костей. В таблице 1 представлены данные о частоте (в %) костных осложнений у больных с различными злокачественными новообразованиями.
Развитие SRE не только снижает качество жизни больных с костными метастазами, зачастую приводя к их инвалидизации, но и препятствует продолжению специфического противоопухолевого лечения, таким образом негативно влияя на продолжительность жизни больных диссеминированными злокачественными новообразованиями с метастазами в кости. С экономической точки зрения предотвращение развития костных осложнений, снижение их частоты и увеличение времени до их развития представляется очевидно более выгодным, чем лечение костных осложнений и социальная адаптация больных с осложнениями костных метастазов. Многочисленные клинические и экспериментальные исследования в области биологии развития костных метастазов позволили ученым разработать новый класс препаратов, названных бисфосфонатами.
Бисфосфонаты по своей химической структуре являются аналогами пирофосфатов костного матрикса, которые устойчивы к расщепляющему действию ферментов (щелочной фосфатазы). Бисфосфонаты снижают активность остеокластов, что в результате приводит к подавлению резорбции костной ткани. Кроме того, в ряде исследований показана способность бисфосфонатов потенцировать противоопухолевый эффект цитостатиков, гормонов и лучевой терапии [6,7]. Внедрение в клиническую практику бисфосфонатов – группы препаратов, направленных на специфическую коррекцию нарушений минерального обмена и избирательное воздействие на метастатически измененную кость, открыли новые возможности для паллиативной помощи онкологическим больным.
Cуществуют бисфосфонаты для внутривенного введения и приема внутрь: наиболее часто для внутривенного введения назначают Зомету (золедроновую кислоту) и Бондронат (ибандроновую кислоту), пероральные препараты представлены Бонефосом (клодроновая кислота) и таблетированным Бондронатом. В таблице 2 представлены данные о бисфосфонатах, наиболее часто используемых в клинической практике.
Зомета® – Золедроновая кислота (Zolendronic acid) [1–Гидрокси–2(1Н–имидазол–1ил) этилиден]бис[фос­фоновая кислота] – бисфосфонат третьего поколения. Уникальная формула Зометы – в молекуле содержится два атома азота (у других бисфосфонатов – один) – делает препарат активным не только в отношении зон дефектов в костях, вызванных метастазами, но и действующим против самих опухолевых клеток. Зомета избирательно действует на костные метастазы: проникая в костную ткань, концентрируется вокруг остеокластов и в лакунах резорбции, задерживает созревание и миграцию остеокластов, вызывает их апоптоз, снижает секрецию лизосомальных ферментов (кроме Р450), что приводит к нарушению адгезии опухолевых клеток в кости и прекращению опухолевой резорбции костной ткани. В отличие от других бисфосфонатов Зомета обладает способностью угнетать новообразование сосудов в опухоли (антиангиогенный эффект) и вызывать апоптоз опухолевых клеток. Противоопухолевое действие Зометы ранее было доказано в исследованиях в отношении клеток рака молочной железы и миеломы. В 2007 г. появились аналогичные данные в отношении клеток рака предстательной железы и легкого. В ряде клинических исследований показано потенцирующее действие Зометы на противоопухолевый эффект цитостатиков, применяемых в химиотерапии опухолей.
Зомета выпускается в форме концентрата для инфузий, 1 флакон содержит 4 мг золедроновой кислоты – дозу, необходимую для однократного введения. Концентрат золедроновой кислоты перед введением разводят в 100 мл физиологического раствора и вводят в виде внутривенной инфузии не менее 15 минут. Приготовленный, но не использованный раствор хранят при температуре +4 – +8°С не более суток, раствор должен быть использован в течение 24 часов от момента приготовления.
Нежелательные явления при лечении Зометой обычно незначительные и преходящие. Побочные действия Зометы принципиально не отличаются по частоте и выраженности от других внутривенных бисфосфонатов, то есть являются характерными для всей лекарственной группы [7]. Данные о нежелательных явлениях и их частоте представлены в таблице 3.
Повышение температуры, боли в мышцах и спине, гриппоподобный синдром чаще отмечаются в первые двое суток после инфузии Зометы, легко купируются приемом неспецифических противовоспалительных средств. При последующем введении Зометы противовоспалительные средства могут быть назначены с целью профилактики.
Золедроновая кислота выводится в неизмененном виде через почки; на фоне терапии Зометой может отмечаться повышение уровня сывороточного креатинина, у больных с почечной недостаточностью – ухудшение состояния функции почек. Уменьшение времени инфузии Зометы (менее 15 минут) может с большей вероятностью приводить к повреждающему действию золедроната на почки. Больным с исходным нарушением функции почек Зомету следует назначать с осторожностью, при повышении уровня креатинина введение Зометы следует временно прекратить. Возобновить инфузии Зометы следует при нормализации уровня креатинина или снижения его уровня до исходного (±10%). Всем пациентам, получающим Зомету, следует определять уровень креатинина сыворотки перед каждой инфузией, также не следует уменьшать время инфузии. В таблице 4 представлены рекомендации относительно коррекции дозы Зометы у больных с почечной недостаточностью в зависимости от уровня креатинина; не следует назначать Зомету больным с уровнем креатинина менее 30 мл/мин. (опыта клинических исследований бисфосфонатов, в том числе и Зометы, у больных этой группы в настоящее время нет).
При лечении Зометой возможны реакции со стороны ЖКТ (тошнота, рвота). Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение и симптомы стихают в течение 24–48 часов.
К серьезным, но редким осложнениям длительной терапии бисфосфонатами относится остеонекроз челюсти (чаще – нижней). При непрерывной терапии Зометой в течение 12 месяцев остеонекроз челюсти развивается с частотой до 1%, риск развития осложнения несколько увеличивается при длительном непрерывном лечении. Природа осложнения до конца не ясна, к факторам риска развития остеонекроза челюсти относятся: удаление зуба (или другая травма в области полости рта), неудовлетворительная гигиена полости рта, воздействие системных факторов (иммуносупрес­сия, химиотерапия, бисфосфонаты), а также злокачественное новообразование кости (как первичное, так и метастатическое). Американское Общество стоматологов (ADA) совместно со специалистами Американского Общества клинических онкологов (ASCO) разработали клинические рекомендации по профилактике остеонекроза челюсти. Врачу, который назначает бисфосфонаты, в том числе и Зомету, следует осмотреть полость рта пациента до назначения ему любого бисфосфоната (или направить пациента к стоматологу), предупредить больного о вероятности развития такого осложнения и необходимости тщательного соблюдения правил гигиены полости рта, также следует избегать во время терапии бисфосфонатами выполнения инвазивных стоматологических вмешательств.
В клинической практике Зомета широко применяется как для лечения метастатического поражение костей, так и для коррекции нарушений минерального обмена – гиперкальциемии, остеопороза, у онкологических больных.
При гиперкальциемии, связанной с опухолью, Зомета снижает уровень кальция в сыворотке и усиливает его выведение с мочой. После введения Зометы уровень кальция у 88% больных нормализуется к 10–му дню, среднее время до нормализации кальция – 4 дня. Среднее время до рецидива (повторного подъема уровня кальция в сыворотке) составляет 30–40 дней. У больных с гиперкальциемией 2–3 степени тяжести и клинико–лабораторными признаками дегидратации лечение следует начинать с интенсивной инфузионной терапии: внутривенное введение растворов кристаллоидов под контролем общего состояния пациента, диуреза, уровня электролитов в сыворотке крови, лечение Зометой можно начинать, когда состояние пациента улучшится (рекомендации Международного Общества нефрологов). После введения Зометы в течение первых 1–4 су­ток может наблюдаться транзиторное снижение уровня кальция в сыворотке крови, для профилактики гипокальциемии могут быть назначены препараты кальция (500–1000 мг в сутки) и витамин Д (400 IU в сутки). Зомета – наиболее эффективный препарат группы бисфосфонатов для лечения гиперкальциемии (табл. 5), нормализация уровня кальция при назначении Зометы наблюдалась у наибольшего количества больных в течение максимального (32 дня) периода времени. Следует также отметить, что таблетированные формы бисфосфонатов при гиперкальциемии значительно менее эффективны [7]. Сведения об активности Зометы и других бисфосфонатов представлены в таблице 5.
Лечение остеопороза
В последние годы ингибиторы ароматазы (ИА) широко применяются в адьювантном лечении гормонозависимого раннего рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Хорошо известна способность ИА снижать минеральную плотность костной ткани (BMD – bone mineral density), что ведет к развитию остеопороза и угрозе переломов. В двух параллельных рандомизированных исследованиях III фазы Z–FAST и ZO–FAST (Zometа–Femara Adjuvant Synergy Trial) оценивали способность Зометы предотвращать развитие остеопороза [8]. Зомету назначали женщинам в постменопаузе, получающим терапию ингибиторами ароматазы по поводу раннего рака молочной железы; при назначении Зометы по 4 мг 2 раза в год в течение 2–х лет на фоне продолжающейся терапии ингибиторами ароматазы увеличивалась минеральная плотность костной ткани, на 3,6% – в поясничных позвонках, на 1,47% – в бедренных костях. Регистрация данного показания в настоящее время проходит в России. Зомета также показала свою высокую эффективность в профилактике и лечении остеопороза у больных раком предстательной железы после андрогенной блокады и онкологических больных, длительно получающих кортикостероиды [9,10].
Метастатическое поражение костей – показание, по которому Зомету назначают наиболее часто. В отличие от других представителей группы бисфосфонатов Зомета активна не только в случаях литических и смешанных метастазов, но и в отношении бластических очагов (табл. 2). Зомету с целью лечения костных метастазов назначают в виде внутривенных инфузий по 4 мг каждые 3–4 недели. Рекомендованная экспертами ASCO (Американское общество клинических онкологов) продолжительность лечения Зометой составляет: 2 года для больных раком предстательной железы с метастазами в кости, 1 год – для больных раком молочной железы с метастазами в кости и больных множественной миеломой, 9 месяцев – для больных с метастазами в кости других солидных опухолей. При лечении метастазов в кости Зомета оказывает обезболивающее действие, удлиняет время до первого костного осложнения, снижает частоту костных осложнений и риск их возникновения, удлиняет интервал между первым и вторым костными осложнениями; благодаря антирезорбтивным свойствам и способности усиливать действие противоопухолевых препаратов Зомета увеличивает продолжительность и улучшает качество жизни больных с костными метастазами [11,12].
В целом ряде крупных международных исследований проводилось сравнение эффективности Зометы с другими бисфосфонатами, а также оценивались преимущества назначения Зометы по сравнению с больными, не получавшими лечение бисфосфонатами. Остановимся кратко на результатах некоторых исследований.
В исследовании III фазы (протокол 010) сравнивали Зомету и памидронат по показателю риска возникновения скелетных осложнений (SRE) и времени до первого скелетного события у больных раком молочной железы с метастазами в кости и множественной миеломой. Зомету получали 377 больных, памидронат – 389 больных. В исследовании было показано, что эффект 4 мг Зометы такой же, как 90 мг памидроната, при этом очевидно преимущество Зометы по способу введения (инфузия 15 минут против 3–часовой инфузии памидроната) [4]. При дополнительном многофакторном анализе результатов протокола 010 по методу Anderson–Gill установлено, что Зомета на 20% больше снижает риск скелетных осложнений по сравнению с памидронатом, а у группе больных раком молочной железы, получавших гормонотерапию – на 30% (р
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Источник